孫友松

·世界上市新藥·

2015年10月美國和歐盟新批準藥物概述

孫友松

編者按：《藥學(xué)進展》自2015年第9期開始，每期推出當(dāng)月美國、歐盟和日本新批準藥物及研發(fā)進展系列報道，向讀者及時、全面地介紹全球新藥研發(fā)動態(tài)，為從事藥物研發(fā)的人員提供參考，啟迪思路。

2015年10月，美國、歐盟共批準25個新藥，包括新分子實體、新有效成分、新生物制品、新增適應(yīng)證及新劑型藥物。對全球首次獲得批準的新分子實體、新有效成分、新生物制品進行分析，重點介紹這些藥物的臨床研究結(jié)果和研發(fā)歷史進程。

新藥批準；臨床試驗；新分子實體；新生物制品

1 2015年10月美國FDA新批準藥物

2015年10月，美國FDA共批準22個藥物，包括2個全球首次批準的新分子實體（月桂酰阿立哌唑、patiromer）、1個美國首次批準的新分子實體（曲貝替定）和3個全球首次批準的生物制品（Praxbind?、Coagadex?、Imlygic?），此外還有5個新增適應(yīng)證藥物、5個新劑型和1個新復(fù)方制劑（見表1）。

表1 2015年10月美國FDA新批準藥物Table 1 New drugs approved by FDA in October 2015

續(xù)表1

1.1 Pembrolizumab

Pembrolizumab是一種全人源化抗PD-1單克隆抗體，由默沙東公司開發(fā)，商品名Keytruda?。該藥最早于2014年9月在美國獲批，單用二線治療晚期惡性黑色素瘤。2015年10月2日美國FDA加速批準其第2類適應(yīng)證，單用二線治療PD-L1表達的鱗狀和非鱗狀非小細胞肺癌，同時美國FDA還批準了Dako公司PD-L1體外診斷試劑IHC 22C3 pharmDx。

此次加速批準基于一項多中心隊列開放式大型Ⅰb期KEYNOTE-001研究（NCT01295827）部分結(jié)果，在61例PD-L1表達的非小細胞肺癌患者中，25例患者部分應(yīng)答，pembrolizumab總緩解率達41%。在25例應(yīng)答患者中，21例患者持續(xù)應(yīng)答，11例患者使用pembrolizumab半年以上仍有應(yīng)答［1］。除腫瘤客觀有效率和持久應(yīng)答率數(shù)據(jù)外，默沙東于2014年開展了一項多中心隨機對照開放式Ⅲ期KEYNOTE-042研究（NCT02220894），與卡鉑+紫杉醇化療方案或卡鉑+培美曲塞化療方案對比，主要終點指標為總生存期（overall survival， OS），次要終點指標為無進展生存期（progression-free survival， PFS），預(yù)計2018年默沙東將公布研究結(jié)果。

1.2 Nivolumab

Nivolumab是一種全人源化抗PD-1單克隆抗體，由百時美施貴寶公司開發(fā)，商品名Opdivo?。該藥是歷史上首個獲得批準的抗PD-1單克隆抗體，最早于2014年7月在日本獲批，用于治療不可切除或轉(zhuǎn)移性晚期惡性黑色素瘤。2014年12月和2015年3月，F(xiàn)DA先后批準其用于二線治療晚期惡性黑色素瘤和鱗狀非小細胞肺癌，并于2015年10月9日批準其用于二線治療非鱗狀非小細胞肺癌。

批準鱗狀非小細胞肺癌適應(yīng)證基于CheckMate-017研究和CheckMate-063研究結(jié)果，批準非鱗狀非小細胞肺癌適應(yīng)證基于CheckMate-057研究結(jié)果。CheckMate-017是一項多中心隨機對照開放性Ⅲ期臨床研究（NCT01642004），共招募272例鱗狀非小細胞肺癌患者，與多西他賽頭對頭，結(jié)果顯示，與多西他賽治療組相比，nivolumab治療組患者總生存期顯著延長（9.2個月 vs 6個月）。CheckMate-063是一項多中心單臂開放性Ⅱ期臨床研究，共招募117例鱗狀非小細胞肺癌患者，17例患者部分應(yīng)答，客觀應(yīng)答率（objective response rate， ORR）15%，達臨床研究主要終點。CheckMate-057是一項多中心隨機對照開放性Ⅲ期臨床研究（NCT01673867），共招募582例非鱗狀非小細胞肺癌患者，與多西他賽頭對頭，結(jié)果顯示，與多西他賽治療組相比，nivolumab治療組患者總生存期顯著延長（12.2個月 vs 9.4個月），達臨床研究主要終點；nivolumab治療組和多西他賽治療組客觀應(yīng)答率分別為19%和12%，達臨床研究次要終點［2］。

自2011年百時美施貴寶公司抗CTLA-4單克隆抗體ipilimumab獲批治療惡性黑色素瘤以來，腫瘤免疫療法關(guān)注度逐日提升，百時美施貴寶公司抗PD-1單克隆抗體nivolumab、默沙東公司抗PD-1單克隆抗體pembrolizumab和安進公司雙特異性抗體blinatumomab相繼獲批。截至2015年10月僅nivolumab和pembrolizumab獲批了非小細胞肺癌適應(yīng)證，其中nivolumab適應(yīng)證為鱗狀和非鱗狀非小細胞肺癌，pembrolizumab適應(yīng)證為PD-L1表達的鱗狀和非鱗狀非小細胞肺癌，pembrolizumab比nivolumab少了PD-L1陰性非小細胞肺癌適應(yīng)證人群，但這類適應(yīng)證人群數(shù)目遠低于PD-L1陽性人群。肺癌領(lǐng)域是抗PD-1單克隆抗體最大的市場，由于pembrolizumab僅有Ⅰb期單臂試驗客觀應(yīng)答率數(shù)據(jù)，而無總生存期數(shù)據(jù)，在與nivolumab競爭中將會處于劣勢。

腫瘤免疫療法競爭已進入白熱化階段，未來腫瘤免疫療法復(fù)方將是競爭的主戰(zhàn)場?？筆D-1單克隆抗體方面，nivolumab已與包括TGF-β抑制劑galunisertib、抗CCR4單克隆抗體mogamulizumab、IDO1抑制劑epacadostat等藥開展聯(lián)用研究，pembrolizumab也已與包括PARP抑制劑niraparib、ALK抑制劑克唑替尼、CSF-1R抑制劑pexidartinib等開展聯(lián)用研究?？筆D-L1單克隆抗體方面，durvalumab已與包括EGFR抑制劑rociletinib、HDAC抑制劑mocetinostat等開展聯(lián)用研究，atezolizumab也已與HDAC抑制劑恩替諾特開展聯(lián)用研究。但腫瘤免疫療法聯(lián)用也有一定的風(fēng)險，在有效性提高的同時，安全性問題也會更加突出。

1.3 月桂酰阿立哌唑

月桂酰阿立哌唑（aripiprazole lauroxil， 1）是一種長效非典型抗精神病藥物，通過部分激活多巴胺D2受體和5-羥色胺受體而發(fā)揮作用，由阿爾凱默斯（Alkermes）公司開發(fā)。2015年10月5日FDA全球首次批準月桂酰阿立哌唑緩釋注射混懸液用于治療精神分裂癥，商品名Aristada?，每月或每6周注射1次，但FDA在批準月桂酰阿立哌唑時附加了一個黑框警告，警示老年癡呆相關(guān)精神病患者使用此藥會增加死亡風(fēng)險，月桂酰阿立哌唑不可用于癡呆相關(guān)精神病患者［3］。月桂酰阿立哌唑是日本大冢公司已上市精神分裂癥藥物阿立哌唑（安綠凡）的前藥，在體內(nèi)可轉(zhuǎn)換為阿立哌唑從而發(fā)揮藥效，安律凡最早于2002年在美國上市。

阿爾凱默斯公司針對精神分裂癥開展了一項多中心隨機雙盲對照Ⅲ期臨床研究（NCT01469039），共招募623例精神分裂癥患者，以用藥85天陽性與陰性癥狀量表（Positive and Negative Syndrome Scale，PANSS）評分降低值為主要終點評價指標。結(jié)果顯示，與安慰劑組相比，月桂酰阿立哌唑每月441 mg劑量組PANSS評分平均降低10.9分，月桂酰阿立哌唑每月882 mg劑量組平均降低11.9分（P ＜0.001），達到研究主要終點。該研究亦達到用藥12周臨床總體印象改善量表（Clinical Global Impression- Improvement，CGI-I）評分次要終點，主要不良反應(yīng)為失眠、頭痛和靜坐不能［4］。

1.4 Idarucizumab

Idarucizumab（Praxbind?）是抗凝血藥達比加群酯（泰畢全?）的特異性逆轉(zhuǎn)劑，由勃林格殷格翰公司開發(fā)，2015年10月16日在使用達比加群酯后導(dǎo)致大出血時使用［5］。達比加群酯先后于2008年、2010年和2011年在歐盟、美國和日本獲批，idarucizumab是首個獲批的達比加群酯特異性逆轉(zhuǎn)劑。

此次批準基于一項安全性Ⅰ期臨床研究和RE-VERSE ADⅢ期臨床研究（NCT02104947）中期分析結(jié)果。Ⅰ期臨床研究共招募283例健康志愿者，先使用達比加群酯再使用idarucizumab，結(jié)果顯示idarucizumab作用迅速，效果好且使用后不會出現(xiàn)反轉(zhuǎn)。RE-VERSE ADⅢ期臨床研究共招募123例使用達比加群酯后發(fā)生無法控制的出血或需要緊急手術(shù)的患者，中期分析結(jié)果顯示idarucizumab作用迅速，且約有一半的患者達到了最大程度的逆轉(zhuǎn)。

2014年6月FDA授予idarucizumab突破性療法認定資格，2015年9月歐盟人用藥品委員會（Medicinal Products for Human Use， CHMP）也已推薦歐盟委員會批準idarucizumab。

1.5 人凝血因子Ⅹ

Bio Products Laboratory公司開發(fā)的高純度凝血因子Ⅹ于2007年8月獲美國FDA批準授予其孤兒藥資格。2015年10月20日，F(xiàn)DA在全球率先批準該生物制品，用于控制12歲及以上遺傳性凝血因子Ⅹ缺乏癥患者的出血癥狀，或減輕患者圍手術(shù)期輕度出血癥狀，商品名Coagadex?［6］。

此次批準基于兩項Ⅲ期臨床研究（NCT00930176和NCT01086852）結(jié)果。2010年，Bio Products Laboratory公司啟動了一項多中心、前瞻性、開放性Ⅲ期臨床研究（NCT00930176），主要終點指標為治愈率和血漿半衰期，次要終點指標為整體效能評估和最低有效劑量，共招募16例遺傳性凝血因子Ⅹ缺乏癥患者，研究結(jié)果顯示達到治療指標。2011年，Bio Products Laboratory公司啟動另一項多中心、開放性Ⅲ期臨床研究（NCT01086852），共招募4例圍手術(shù)期輕度出血癥狀凝血因子Ⅹ缺乏癥患者，結(jié)果顯示Coagadex?可有效控制患者輕度出血癥狀。兩項研究均未出現(xiàn)安全性問題。

1.6 Patiromer

Patiromer（Veltassa?）是一種口服混懸劑，可與胃腸道中的鉀結(jié)合，降低鉀的吸收水平。該藥由Relypsa公司開發(fā)，2015年10月21日FDA批準其用于治療充血性心力衰竭患者急性和慢性高鉀血癥，但FDA在批準時附加了一個黑框警告，稱patiromer會與其他口服藥物結(jié)合并影響其吸收和藥效，服用該藥必須與其他口服藥物間隔6 h以上［7］。

該項批準基于一項Ⅲ期臨床研究和一項Ⅱ期臨床研究。Relypsa公司針對高鉀血癥開展了一項單盲OPALHKⅢ期臨床研究（NCT01810939），共招募243例患者，研究結(jié)果顯示patiromer給藥治療4周后患者血鉀水平趨于正常。此外，Relypsa公司還開展了一項多中心隨機開放性AMETHYST-DNⅡ期臨床研究，共招募306例患者，研究結(jié)果顯示patiromer給藥治療52周后患者血鉀水平趨于正常。

1.7 伊立替康脂質(zhì)體

注射用伊立替康（2）脂質(zhì)體（實驗室代號為MM-398）由梅里馬克（Merrimack）制藥公司和臺灣智擎生技（PharmaEngine）制藥公司共同開發(fā)，美國FDA和中國臺灣FDA于2015年10月24日同一天批準其與氟尿嘧啶和亞葉酸鈣聯(lián)用，二線治療晚期或轉(zhuǎn)移性胰腺癌，商品名為Onivyde?。根據(jù)美國國家癌癥研究所（National Cancer Institute，NCI）數(shù)據(jù)，胰腺癌早期診斷困難，2015年，美國年新增胰腺癌確診病例數(shù)約48 960人，年死亡病例數(shù)約40 560人［8］。

此次批準基于一項多中心隨機對照開放性NAPOLI-1Ⅲ期臨床研究，共招募417例已接受吉西他濱化療的胰腺癌患者，患者分為3組，分別服用Onivyde+ 5-氟尿嘧啶+亞葉酸、Onivyde和胰腺癌二線療法5-氟尿嘧啶+亞葉酸。結(jié)果顯示，Onivyde+ 5-氟尿嘧啶+亞葉酸組總生存期和無進展生存期分別為6.1個月和3.1個月，5-氟尿嘧啶+亞葉酸組總生存期和無進展生存期分別為4.2個月和1.5個月。

1.8 曲貝替定

曲貝替定（trabectedin， 3）是從海鞘中提取的四氫異喹啉類生物堿衍生物，也是為數(shù)不多的海洋來源抗腫瘤藥。由楊森公司（Janssen）開發(fā)，于2007年在歐盟等地區(qū)獲批。2015年10月23日，美國FDA批準曲貝替定用于治療2種軟組織肉瘤：脂肪肉瘤和平滑肌肉瘤。軟組織肉瘤是一種起源于肌肉、肌腱、脂肪、血管、淋巴管、神經(jīng)等軟組織的癌癥，根據(jù)NCI數(shù)據(jù)，2014年軟組織肉瘤年新增確診病例數(shù)約12 000人，年死亡病例數(shù)約4 870人［9］。

此次批準基于一項多中心、隨機、對照ET743-SAR-3007Ⅲ期臨床研究（NCT01343277），共招募579名已經(jīng)化療治療的軟組織肉瘤患者，患者分為曲貝替定治療組和氮烯唑胺治療組，結(jié)果顯示，與氮烯唑胺治療組相比，曲貝替定治療組患者無進展生存期明顯延長（4.2個月vs 1.5個月），研究達到主要臨床研究終點。

1.9 Asfotase alfa

Asfotase alfa是一種重組融合蛋白，由Enobia 公司開發(fā)，2012年日本瑞頌（Alexion）公司收購Enobia，獲得asfotase alfa的商業(yè)化權(quán)利。2015年7月6日，asfotase alfa最早在日本獲得批準，作為低磷酸酯酶癥（hypophosphatasia）的酶替代療法，隨后該藥又在加拿大和歐洲獲得批準。2015年10月23日，美國FDA批準asfotase alfa用于治療新生兒型/嬰兒型/兒童型低磷酸酯酶癥，商品名為Strensiq?。Asfotase alfa也是美國批準的首個低磷酸酯酶癥治療藥物，F(xiàn)DA批準的同時授予瑞頌公司一張可交易的罕見兒科疾病優(yōu)先審評券（rare paediatric priority review voucher）［10］。

此次批準基于4項前瞻性臨床研究及其延伸性研究的臨床數(shù)據(jù)。研究結(jié)果顯示，新生兒型/嬰兒型低磷酸酯酶癥患者使用asfotase alfa 48周后，通過Ⅹ射線檢測軟骨病的嚴重程度，發(fā)現(xiàn)asfotase alfa對患者骨礦物質(zhì)化具有快速和持久的療效，利用Kaplan-Meier法分析，asfotase alfa治療組的總生存率高達97%，而現(xiàn)有療法對照組的總生存率僅為42%；兒童型低磷酸酯酶癥患者使用asfotase alfa 54周后，asfotase alfa治療組的總生存率高達100%，而現(xiàn)有療法對照組的總生存率僅為6%。

低磷酸酯酶癥是一種常見的酶缺乏性疾病，多為常染色體隱性遺傳，少數(shù)為常染色體顯性遺傳。多發(fā)于小兒，患者血液、肝臟、骨骼和腎臟組織中堿性磷酸酶活性低，骨化不全易骨折，尿液中磷酰乙醇氨增高。此前該疾病沒有特效療法，通常僅對癥治療以減輕癥狀，如用高磷酸鹽治療，繼發(fā)高鈣血癥患者予以低鈣飲食和用可的松治療［11］。

2 2015年10月歐盟新批準藥物

2015年10月，歐盟委員會（European Commission，EC）共批準3個藥物，包括1個歐盟首次批準藥物（艾沙康唑）和2個新增適應(yīng)證藥物（見表2）。

表2 2015年10月歐盟新批準藥物Table 2 New drugs approved by European commission in October 2015

艾沙康唑（isavuconazole， 4）是一種新型抗真菌藥物，由巴塞利亞（Basilea）制藥公司開發(fā)，商品名Cresemba?，美國FDA于2014年7月授予該藥合格傳染病藥品（Qualified Infectious Disease Product， QIDP）資格，并于2015年3月批準用于治療曲霉病和接合菌病。2015年10月15日歐盟委員會批準艾沙康唑用于治療成年患者兩性霉素B不適用的曲霉病和接合菌病。這也是巴塞利亞公司繼頭孢托羅酯后第2個獲得歐盟委員會批準的藥物［12］。

此次批準基于兩項Ⅲ期臨床研究結(jié)果。2006年巴塞利亞公司啟動了一項多中心、隨機、雙盲SECUREⅢ期臨床研究（NCT00412893），共招募516例侵襲性曲霉病患者，與輝瑞公司伏立康唑（voriconazole）對照，艾沙康唑42天全因死亡率（all-cause mortality）呈非劣性（18.6% vs 20.2%）；2008年巴塞利亞公司啟動了一項多中心開放性VITALⅢ期臨床研究（NCT00634049），共招募109例侵襲性曲霉病患者和37例侵襲性毛霉菌病患者，在其中的21例侵襲性毛霉菌病患者中，艾沙康唑治療組總響應(yīng)率（overall response rate）為32%，研究達到主要終點考察指標。

［1］Merck. FDA Approves KEYTRUDA?（pembrolizumab） for the treatment of patients with metastatic non-small cell lung cancer whose tumors express PD-L1 with disease progression on or after platinumcontaining chemotherapy［EB/OL］. （2015-10-02） ［2015-10-05］. http:// www.mercknewsroom.com/news-release/prescription-medicine-news/ fda-approves-keytruda-pembrolizumab-treatment-patients-metas.

［2］Bristol-Myers Squibb. Bristol-Myers Squibb’s Opdivo （nivolumab）receives expanded FDA approval in previously-treated metastatic non-small cell lung cancer （NSCLC）， offering improved survival to more patients［EB/OL］. （2015-10-09） ［2015-10-12］. http://news.bms. com/press-release/bristol-myers-squibbs-opdivo-nivolumab-receivesexpanded-fda-approval-previously-treat.

［3］Alkermes. FDA Approves ARISTADA? for treatment of schizophrenia［EB/OL］. （2015-10-05）［2015-10-06］. http://phx.corporate-ir.net/ phoenix.zhtml？c=92211&p=irol-corporateNewsArticle&ID=2094281.

［4］Meltzer H Y， Risinger R， Nasrallah H A， et al. A randomized， doubleblind， placebo-controlled trial of aripiprazole lauroxil in acute exacerbation of schizophrenia［J］. J Clin Psychiatry， 2015， 16（8）: 1085-1090.

［5］FDA. FDA approves Praxbind， the first reversal agent for the anticoagulant Pradaxa［EB/OL］. （2015-10-16）［2015-10-18］.http://www.fda.gov/ NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm467300.htm.

［6］FDA. FDA approves first factor X concentrate to treat patients with rare hereditary bleeding disorder［EB/OL］. （2015-10-20）［2015-10-22］. http://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ ucm468038.htm.

［7］FDA. FDA approves new drug to treat hyperkalemia［EB/OL］. （2015-10-21）［2015-10-25］. http://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/ PressAnnouncements/ucm468546.htm.

［8］FDA. FDA approves new treatment for advanced pancreatic cancer［EB/ OL］. （2015-10-22）［2015-10-25］. http://www.fda.gov/NewsEvents/ Newsroom/PressAnnouncements/ucm468654.htm.

［9］FDA. FDA approves new therapy for certain types of advanced soft tissue sarcoma［EB/OL］. （2015-10-23）［2015-10-25］. http://www.fda.gov/ NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm468832.htm.

［10］Alexion. FDA Approves StrensiqTM（asfotase alfa） for treatment of patients with perinatal-， infantile- and juvenile-onset hypophosphatasia（HPP）［EB/OL］. （2015-10-23）［2015-10-24］. http://ir.alexionpharm.com/ releasedetail.cfm？ReleaseID=938210.

［11］Millán J L， Narisawa S， Lemire I， et al. Enzyme replacement therapy for murine hypophosphatasia［J］. J Bone Miner Res， 2008， 23（6）: 777-787.

［12］Basilea. Basilea announces that European Commission approves isavuconazole （CRESEMBA?） as a treatment for invasive aspergillosis and mucormycosis in the European Union［EB/OL］. （2015-10-16）［2015-10-20］. http://www.basilea.com/News-and-Media/Basilea-announcesthat-European-Commission-approves-isavuconazole-CRESEMBA-as-a-treatment-for-invasive-aspergillosis-and-mucormycosis-in-the-European-Union/1c973f43-6bf6-e9c0-acc7-a28994a4cbc3.

A n Overview of New Drugs Approved in the US and EU in October 2015

SUN Yousong

In October 2015， US Food and Drug Administration（FDA） and European Commission had totally approved 25 new drugs， including new molecular entities， new active ingredient， new biologics and new line extensions（new indications and new formulations）. In this article， new molecular entities， new active ingredients and new biologics receiving their first global approval were analyzed with emphasis on the outcomes of clinical trials and development histories.

drug approval； clinical trial； new molecular entity； new biologics

R97

A

1001-5094（2015）10-0794-07