惠琦，李校堃，王曉杰*

（1. 溫州醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院，浙江 溫州 325035；2. 浙江省生物制藥工程重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，浙江 溫州 325035；3. 浙江格魯斯特生物科技有限公司，浙江 溫州 325035）

成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子的臨床轉(zhuǎn)化及相關(guān)新藥研究進(jìn)展

惠琦1，2，3，李校堃1，2，王曉杰1，2，3*

（1. 溫州醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院，浙江 溫州 325035；2. 浙江省生物制藥工程重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，浙江 溫州 325035；3. 浙江格魯斯特生物科技有限公司，浙江 溫州 325035）

成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（FGF）調(diào)節(jié)人體發(fā)育的過(guò)程，以旁分泌或內(nèi)分泌的方式調(diào)控血管形成、損傷修復(fù)、胚胎發(fā)育和代謝調(diào)控等一系列重要生理病理過(guò)程。FGF用于燒傷創(chuàng)面及慢性潰瘍創(chuàng)面治療已經(jīng)有新藥上市應(yīng)用。最近發(fā)現(xiàn)的以?xún)?nèi)分泌方式調(diào)控膽汁酸、葡萄糖和磷酸鹽平衡的FGF19亞家族將拓展FGF家族的新功能。綜述FGF在創(chuàng)傷修復(fù)、糖尿病、低磷血癥等疾病治療中的應(yīng)用，以及FGF受體抑制劑作為抗腫瘤藥物的研究進(jìn)展，探討FGF在中國(guó)的基礎(chǔ)與應(yīng)用研究進(jìn)展。

成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子；創(chuàng)傷修復(fù)；代謝調(diào)控；成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體抑制劑

成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（fibroblast growth factor，F(xiàn)GF）是一個(gè)生長(zhǎng)因子大家族，現(xiàn)在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)23個(gè)家族成員。FGF各成員之間具有一定的序列同源性和結(jié)構(gòu)相似性。FGF以旁分泌或內(nèi)分泌的方式參與血管形成、損傷修復(fù)、胚胎發(fā)育和內(nèi)分泌調(diào)控等一系列重要生理病理過(guò)程。FGF通過(guò)結(jié)合配體硫酸乙酰肝素（heparan sulfate，HS）或klotho蛋白進(jìn)而與其受體（FGFR）形成二聚體而發(fā)揮各種生物學(xué)功能。

FGF家族成員及其受體一直以來(lái)都是新藥開(kāi)發(fā)的熱門(mén)靶點(diǎn)。大量文獻(xiàn)報(bào)道了FGF信號(hào)參與調(diào)控胚胎發(fā)育中的多個(gè)過(guò)程，包括受精卵著床、原胚腸形成、形態(tài)發(fā)育到器官形成。最近的臨床和生物學(xué)研究發(fā)現(xiàn)FGF信號(hào)具有維持磷酸鹽/維生素D平衡、膽固醇/膽汁酸平衡及葡萄糖/脂質(zhì)代謝等代謝調(diào)控作用。多樣的生物學(xué)功能，使FGF信號(hào)有助于多種人類(lèi)疾病的治療，例如，先天性顱縫早閉癥、侏儒綜合征、卡爾曼綜合征、聽(tīng)力損失、低磷血癥以及多種癌癥。FGF內(nèi)分泌家族為慢性腎病、肥胖和胰島素抵抗的治療帶來(lái)新的希望［1］。

1 成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子家族成員分類(lèi)

基于序列同源性和發(fā)育特點(diǎn)，可將18個(gè)哺乳動(dòng)物來(lái)源的FGF分為6個(gè)亞家族。其中，5個(gè)旁分泌亞家族分別是：FGF1亞家族（FGF1和FGF2）、FGF4亞家族（FGF4、FGF5和FGF6）、FGF7亞家族（FGF3、FGF10、FGF7和FGF22）、FGF8亞家族（FGF8、FgF17和FGF18）和FGF9亞家族（FGF9、FGF16和FGF20）；FGF19亞家族（FGF19、FGF21和FGF23）則是以?xún)?nèi)分泌方式發(fā)揮作用。FGF通過(guò)結(jié)合并激活FGF受體發(fā)揮其多種生物學(xué)效應(yīng)。

哺乳動(dòng)物中有FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4等4種FGF受體。FGFR是一類(lèi)穿膜的酪氨酸激酶受體，為單鏈的糖蛋白分子，由細(xì)胞外區(qū)、跨膜區(qū)和細(xì)胞內(nèi)激酶區(qū)組成。FGFR細(xì)胞外區(qū)為3個(gè)免疫球蛋白樣結(jié)構(gòu)域（D1-D3），在D1與D2之間有1個(gè)富含絲氨酸的酸盒；跨膜區(qū)是1個(gè)穿膜螺旋；細(xì)胞內(nèi)區(qū)是酪氨酸激酶區(qū)。到目前為止，尚未在FGF配體缺失情況下獲得FGF受體胞內(nèi)激酶區(qū)和胞外D2-D3區(qū)完整的晶體結(jié)構(gòu)。磁共振研究FGF受體D2-D3結(jié)構(gòu)顯示D3本質(zhì)上是一個(gè)柔韌的區(qū)域，然而X射線結(jié)構(gòu)分析FGF配體結(jié)合區(qū)，發(fā)現(xiàn)D3是以一個(gè)穩(wěn)定的免疫球蛋白樣的折疊形式存在（見(jiàn)圖1）。截至目前已經(jīng)解析出FGF1-FGFR1c、FGF1-FGFR2c、FGF1-FGFR3c、FGF1-FGFR2b、FGF2-FGFR1c、FGF2-FGFR2c、FGF8b-FGFR2c和FGF10-FGFR2b等8種FGF-FGFR復(fù)合物的晶體結(jié)構(gòu)［1］。FGF/ FGFR在不同組織中，通過(guò)復(fù)雜的信號(hào)傳遞路徑對(duì)細(xì)胞的增殖、分化和移行進(jìn)行調(diào)節(jié)［2］。

圖 1 FGF受體與FGF復(fù)合物的結(jié)構(gòu)特征Figure 1 Structural features of FGFR-FGF complex

2 成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子在創(chuàng)傷修復(fù)領(lǐng)域的應(yīng)用與臨床研究

從上世紀(jì)80年代開(kāi)始，世界著名醫(yī)藥公司安進(jìn)（Amgen）、默克（Merck）、禮來(lái)（Lilly）等都投入大量資金和人力針對(duì)FGF進(jìn)行新藥研究。2004年，安進(jìn)公司開(kāi)發(fā)的FGF7（palifermin）靜脈注射制劑獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)，商品名為Kepivance，適應(yīng)證為骨髓移植的白血病患者放化療導(dǎo)致的黏膜炎［3-4］。Palifermin的臨床研究納入了212例接受高劑量放化療的白血病或淋巴瘤患者。在癌癥治療開(kāi)始前3 d和結(jié)束后3 d內(nèi)靜脈輸注。臨床研究結(jié)果顯示，安慰劑組有98%的患者并發(fā)嚴(yán)重黏膜炎，palifermin組該比例則為63%；安慰劑組患者并發(fā)嚴(yán)重黏膜炎的持續(xù)時(shí)間平均為9 d，palifermin組持續(xù)時(shí)間平均僅3 d。1988年日本KAKEN株式會(huì)社從美國(guó)強(qiáng)生（Johnson & Johnson）公司購(gòu)買(mǎi)重組人bFGF（trafermin）菌種和專(zhuān)利，經(jīng)過(guò)13年的相關(guān)研究，trafermin于2001年在日本獲得批準(zhǔn)，適應(yīng)證為壓瘡及皮膚潰瘍（燒傷潰瘍和足部潰瘍）［5］。

FGF已被美國(guó)創(chuàng)面愈合協(xié)會(huì)（Wound Healing Society）和歐洲傷口管理協(xié)會(huì)（European Wound Management Association）推薦用于難愈性潰瘍的治療；日本整形專(zhuān)家Sadanori Akita在專(zhuān)著《燒傷整形外科圖譜》中以單獨(dú)章節(jié)介紹了bFGF抑制瘢痕的臨床應(yīng)用。美國(guó)科學(xué)家Paul A. Khavari在Science撰文高度評(píng)價(jià)中國(guó)科學(xué)家在FGF新藥開(kāi)發(fā)中作出的貢獻(xiàn)，并闡明由中國(guó)批準(zhǔn)的FGF-2新藥在創(chuàng)面愈合過(guò)程中對(duì)血管新生、肉芽組織形成、毛囊再生具有重要意義［6］。

3 成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子在內(nèi)分泌代謝調(diào)控中的應(yīng)用與展望

與旁分泌FGF亞家族成員不同，F(xiàn)GF19亞家族的3個(gè)成員，即FGF19、FGF21和FGF23，因與硫酸乙酰肝素親和性差，故不能以硫酸乙酰肝素依賴(lài)方式激活其同源受體。

FGF19亞家族因子需結(jié)合α/β klotho 配體來(lái)綁定、激活并二聚化其受體蛋白。FGFR雖然分布廣泛，但因klotho特異性表達(dá)于白色脂肪、胰腺、肝臟、睪丸、腎臟等部位，因此，這種依賴(lài)klotho的調(diào)節(jié)方式?jīng)Q定了內(nèi)分泌FGF的組織特異性。FGF19亞家族特殊的配體調(diào)節(jié)方式，不僅賦予其多樣的生物學(xué)特性，更重要的是為多種人類(lèi)疾病的治療帶來(lái)了希望［7-9］。

最近研究顯示，F(xiàn)GF21激動(dòng)劑有望為2型糖尿病和肥胖治療提供新的治療藥物。FGF21是在鼠胚胎細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)的多肽，主要由肝臟分泌，其通過(guò)細(xì)胞表面FGF受體發(fā)揮內(nèi)分泌調(diào)節(jié)作用。研究表明，F(xiàn)GF21對(duì)肥胖嚙齒類(lèi)和靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物有明顯的調(diào)控糖脂代謝的作用，包括降低血糖和三酰甘油酯含量、增強(qiáng)胰島素敏感性及減輕體質(zhì)量。值得一提的是，注射FGF21不會(huì)引起嚙齒類(lèi)和靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物低血糖。FGF21可以直接作用于胰腺發(fā)揮調(diào)節(jié)作用，免疫染色顯示，注射FGF21的db/db小鼠胰腺中胰島數(shù)量和胰島中胰島素含量增多［10］。李校堃科研團(tuán)隊(duì)在動(dòng)物試驗(yàn)中，首次報(bào)道了FGF21通過(guò)PLCg-PPARg-脂聯(lián)素（APN）信號(hào)通路調(diào)節(jié)糖脂代謝的分子作用機(jī)制［11］。大量的臨床和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，F(xiàn)GF21非常有希望成為胰島素替代或者聯(lián)合用藥的2型糖尿病的一線治療藥物。目前，禮來(lái)公司的FGF21改構(gòu)體已進(jìn)入Ⅲ期臨床研究［12-13］；安進(jìn)公司的FGF21同類(lèi)產(chǎn)品也處于臨床前研究階段［14］。

FGF23與許多先天性疾病的發(fā)病有關(guān)，如遺傳性低磷血癥性佝僂病、腫瘤相關(guān)低磷骨性軟化癥、家族性腫瘤樣鈣質(zhì)沉著癥、X連鎖低磷酸血癥（X-linked hypophos，XLH）等。另外，血清FGF23濃度與慢性腎病（chronic kidney disease， CKD）進(jìn)展相關(guān)［7］。因此，F(xiàn)GF23拮抗劑可用于減輕遺傳性和腫瘤誘導(dǎo)的低磷血癥以及器官移植和靜脈鐵治療導(dǎo)致的低磷血癥等。安進(jìn)公司研究了FGF23單克隆抗體對(duì)慢性腎臟病-礦物質(zhì)和骨異常（chronic kidney disease-mineral and bone disorder，CKD-MBD）大鼠模型的影響，評(píng)價(jià)了FGF23抗體中和FGF23后對(duì)CKD-MBD、繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)（hyperparathyroidism， HPT）及相關(guān)并發(fā)疾病的作用。CKD-MBD大鼠模型以高磷飲食喂養(yǎng)，分別以高劑量或低劑量FGF23單抗處理。研究表明，該抗體可以持續(xù)抑制繼發(fā)性HPT的發(fā)生（甲狀旁腺激素降低、維生素D升高、血鈣升高），還可以將松質(zhì)骨骨量等骨標(biāo)記物恢復(fù)到正常水平［15］。日本協(xié)和麒麟株式會(huì)社（KHK）與Ultragenyx制藥合作開(kāi)發(fā)了人源化重組人FGF23單克隆抗體KRN23，用于治療罕見(jiàn)的骨代謝紊亂疾病——XLH。目前，KHK即將完成在美國(guó)和加拿大開(kāi)展的一項(xiàng)成人XLHⅠ/Ⅱ期臨床研究。KRN23可拮抗血液中FGF23并使之失活，從而增加腎小管對(duì)尿液磷酸鹽的吸收，提高血磷水平。KRN23有望成為首個(gè)XLH特異性療法，解決XLH患者中FGF23的過(guò)度表達(dá)［16］。

4 成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體抑制劑作為抗腫瘤藥物的研究進(jìn)展

研究報(bào)道，F(xiàn)GF受體異常表達(dá)或基因突變會(huì)導(dǎo)致不同類(lèi)型腫瘤的發(fā)生。FGF受體抑制劑成為癌癥治療領(lǐng)域的新熱點(diǎn)。研究發(fā)現(xiàn)，肺癌和雌激素受體陽(yáng)性乳腺癌中FGFR1基因存在過(guò)度擴(kuò)增；彌漫性胃癌和三陰性乳腺癌與FGFR2過(guò)表達(dá)相關(guān)；骨髓增生綜合征和腺泡狀橫紋肌肉瘤中發(fā)現(xiàn)FGFR1中 8p11位點(diǎn)發(fā)生染色體易位；多發(fā)性骨髓瘤和外周T細(xì)胞淋巴瘤中存在FGFR3染色體易位；子宮內(nèi)膜癌和黑色素瘤中FGFR2發(fā)生錯(cuò)義突變；FGFR3突變導(dǎo)致浸潤(rùn)性膀胱腫瘤；橫紋肌肉瘤與FGFR4突變相關(guān)［17］。

針對(duì)FGFR基因突變或過(guò)度表達(dá)的多個(gè)FGFR小分子抑制劑，如多韋替尼、ki23057和azd4547等在臨床前動(dòng)物模型或臨床中表現(xiàn)出卓越的實(shí)驗(yàn)效果［18］。

除了小分子抑制劑，靶向FGFR的單克隆抗體在腫瘤細(xì)胞系和動(dòng)物模型中都展示出特別的抗腫瘤活性。例如，一種靶向FGF8b亞型的中和抗體——km1334，可明顯阻斷乳腺癌中FGF配體介導(dǎo)的信號(hào)途徑，其對(duì)FGF8b高表達(dá)的前列腺癌以及具有炎癥反應(yīng)和骨損傷的風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎大鼠模型都有顯著效果［19］；一種FGFR2 IIIb亞型特異性阻斷抗體——gp369，可明顯抑制多種人類(lèi)癌細(xì)胞和FGFR2基因擴(kuò)增及點(diǎn)突變（S252W、n550k）異種移植腫瘤增殖［20］；一種特異性地作用于FGFR3（IIIB和IIIc亞型）的單克隆抗體——r3mab，對(duì)FGFR1、FGFR2和FGFR4基因沒(méi)有影響，已被證明可以顯著地抑制FGF1誘導(dǎo)的癌細(xì)胞增殖［21］。

另一種新的治療方法是FGF“配體陷阱”。FGF“配體陷阱”是免疫球蛋白Fc與可溶性FGFR胞外段的融合蛋白，其可競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合FGF1、2、3、7、10并對(duì)配體依賴(lài)的FGFR信號(hào)起到抑制作用［22］。利用這一方法開(kāi)發(fā)的癌癥治療藥物fp-1039，包括FGFR1c的配體結(jié)合結(jié)構(gòu)域和人免疫球蛋白Fc片段［23-24］。fp-1039對(duì)FGF2高表達(dá)的頭頸部鱗狀細(xì)胞癌具有顯著的抑制作用，而對(duì)FGF2低表達(dá)的鱗狀細(xì)胞癌無(wú)影響［24］。目前正在進(jìn)行將fp-1039用于子宮內(nèi)膜癌治療的Ⅱ期臨床研究。

盡管FGFR抑制劑在腫瘤治療中展示了誘人的應(yīng)用前景，但是由于其在很多組織中有廣泛的表達(dá)，并在人體發(fā)育和生理中具有重要作用，因此FGFR抑制劑毒性器官以及臨床治療劑量的確認(rèn)成為FGFR抑制劑開(kāi)發(fā)的關(guān)鍵。FGFR抑制劑需要在持續(xù)的臨床研究中確認(rèn)療效最好和副作用最小的FGFR亞型。 總之，由于FGFR抑制劑存在多個(gè)作用機(jī)制，可很好地克服腫瘤耐藥性問(wèn)題，其開(kāi)發(fā)將為難治性腫瘤的治療提供新的策略。

5 成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子在中國(guó)的基礎(chǔ)與應(yīng)用研究進(jìn)展

中國(guó)科學(xué)家在FGF新藥開(kāi)發(fā)領(lǐng)域做了大量工作，研究成果一直處于世界領(lǐng)先水平。

1996年世界上首個(gè)重組牛堿性FGF（recombinant bovine basic fibroblast growth factor，rb-bFGF）新藥在中國(guó)注冊(cè)上市；1998年，Lancet雜志最先報(bào)道了中國(guó)科學(xué)家研發(fā)的bFGF用于600例大面積燒傷患者的臨床研究。研究結(jié)果顯示，bFGF 顯著縮短創(chuàng)面愈合時(shí)間，提高創(chuàng)面愈合質(zhì)量。2002年重組人堿性FGF獲得中國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)，用于慢性創(chuàng)面（包括慢性肉芽創(chuàng)面、潰瘍和褥瘡等）、新鮮創(chuàng)面（包括外傷、手術(shù)傷等）和燒傷創(chuàng)面（包括淺Ⅱ度、深Ⅱ度、肉芽創(chuàng)面）的治療。隨后bFGF被開(kāi)發(fā)為凝膠劑、噴霧劑、滴眼劑等多種劑型。Lin等［25］報(bào)告了應(yīng)用bFGF滴眼液治療機(jī)械損傷導(dǎo)致角膜淺表擦傷的治療效果：應(yīng)用bFGF治療角膜擦傷3 d后，bFGF治療組總有效率達(dá)93.33%，優(yōu)于透明質(zhì)酸鈉對(duì)照組（86.67%）；治療7 d后，bFGF治療組角膜損傷面積由（10.58±9.94）降至（0.02±0.07） mm2。王盈盈［26］報(bào)道rb-bFGF對(duì)早期糖尿病足的治療作用，實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示：rb-bFGF組從治療2周開(kāi)始，愈合率、炎性滲出等指標(biāo)均優(yōu)于凡士林紗布對(duì)照組，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。中國(guó)科學(xué)家開(kāi)發(fā)的含有堿性FGF的膠原海綿高分子材料是目前全球唯一獲得批準(zhǔn)的含有FGF的醫(yī)療器械產(chǎn)品。

2006年，重組人酸性FGF（rh-aFGF）1類(lèi)新藥在中國(guó)上市，商品名為“艾夫吉夫”，主要用于深Ⅱ度燒傷創(chuàng)面和慢性潰瘍創(chuàng)面（包括外傷扁殘余創(chuàng)面、糖尿病潰瘍、血管性潰瘍和褥瘡）的治療。閆軍飛等［27］評(píng)價(jià)了rh-aFGF聯(lián)合激光治療不同類(lèi)型瘢痕的療效及安全性。實(shí)驗(yàn)涉及增生性瘢痕、萎縮性瘢痕、凹陷性瘢痕、瘢痕疙瘩患者144 例，給予rh-aFGF，噴霧治療7～14 d。采用VISIA 皮膚圖像分析儀和SOFT5.5 皮膚性質(zhì)測(cè)試儀檢測(cè)色素沉著、皮膚瘢痕、創(chuàng)面紅斑狀況，以及分析創(chuàng)面愈合時(shí)間等。結(jié)果顯示：rh-aFGF 治療對(duì)激光引起的紅斑、水腫、色素沉著、皮膚發(fā)黑具有一定的改善作用，明顯縮短創(chuàng)面愈合時(shí)間［（6.8±1.6）vs（9.2±2.1）d，P＜0.05］、結(jié)痂時(shí)間［（1.8±1.2）vs（3.2±1.4）d ，P＜0.05］和脫痂時(shí)間［（4.2±1.4）vs（6.7±2.8）d，P＜0.05］；未觀察到明顯不良反應(yīng)。吳劍蕭等［28］評(píng)價(jià)了rh-aFGF對(duì)肛裂術(shù)后創(chuàng)面愈合的影響。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示：aFGF在減輕創(chuàng)面水腫、減少滲出方面效果優(yōu)于太寧栓［（1.29±0.32） vs （2.14±0.41） d，P＜0.05；（2.02±0.44 ） vs（3.01±0.44） d，P＜0.05］；出血、疼痛評(píng)分未見(jiàn)明顯差異（P＞0.05）。試驗(yàn)組患者的住院時(shí)間、完全愈合時(shí)間均較太寧栓組明顯縮短［（4.78±2.44） vs （6.16±0.45） d，P＜0.05）；（8.78±2.26） vs （11.45±2.46） d，P＜0.05］。瘢痕組織研究顯示，艾夫吉夫可減少術(shù)后瘢痕發(fā)生（9.1% vs 34.6%，P＜0.01）。

創(chuàng)傷修復(fù)領(lǐng)域近15年的臨床驗(yàn)證表明，F(xiàn)GF在促進(jìn)創(chuàng)面修復(fù)、加速愈合、減少疤痕和色素沉著方面顯示了良好的治療效果和卓越的安全性。FGF新藥已經(jīng)被納入中國(guó)醫(yī)保目錄。最近中國(guó)科學(xué)家首次闡明了FGF家族新成員FGF21治療糖尿病及動(dòng)脈粥樣硬化的分子機(jī)制，相關(guān)結(jié)果發(fā)表在Cell Metabolism和Circulation［11，29］，為FGF糖脂代謝藥物的開(kāi)發(fā)奠定了理論基礎(chǔ)。

6 結(jié)語(yǔ)

FGF有著廣泛的生物學(xué)活性，其作為創(chuàng)傷愈合的組織修復(fù)因子已廣泛應(yīng)用于皮膚損傷、燒燙傷、慢性潰瘍（例如糖尿病潰瘍、角膜潰瘍、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、潰瘍性結(jié)腸炎等）等創(chuàng)傷創(chuàng)面的治療。FGFs及其受體抑制劑應(yīng)用于代謝性疾病、心血管疾病和FGF受體異常表達(dá)的腫瘤正在進(jìn)行大量的臨床研究。由于以FGF及其受體為靶點(diǎn)的治療方式仍然是較新的治療手段，因此應(yīng)用FGF進(jìn)行疾病治療尚需進(jìn)行大量的基礎(chǔ)及臨床研究。

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Progress in Clinical Transformation of Fibroblast Growth Factors and Related New Drug Development

HUI Qi1，2，3， LI Xiaokun1，2， WANG Xiaojie1，2，3

（1.Pharmacy School of Wenzhou Medical University，Wenzhou 325035，Cnina； 2.Key Laboratory of Biotechnology Pharmaceutical Engineering of Zhejiang Province，Wenzhou 325035，Cnina； 3.Zhejiang Groster Biological Technology Co.， Ltd.， Wenzhou 325035，Cnina）

The family of fibroblast growth factors （FGFs） regulates a plethora of developmental processes. FGFs signal in a paracrine or endocrine fashion to mediate a myriad of biological and pathophysiological processes， ranging from angiogenesis， wound healing， embryonic development to metabolism regulation. FGF drugs for burn and ulcer wounds have already reached the market.The recent discovery of the crucial roles of the endocrine-acting FGF19 subfamily in maintaining homeostasis of bile acid， glucose and phosphate further extended the activity profile of this family. In this article， the applications of recombinant FGFs in the treatment of wounds， diabetes， hypophosphatemia， the development of FGF receptor inhibitor as anti-neoplastic drugs and the progress in basic researches and applications of FGFs in China were reviewed.

fibroblast growth factor； wound healing； metabolic regulation； FGF receptor inhibitor

Q71

A

1001-5094（2015）10-0781-06

接受日期：2015-09-17

項(xiàng)目資助：國(guó)家科技重大專(zhuān)項(xiàng)（No.2011ZX09102-004-03）

*通訊作者：王曉杰，教授；

研究方向：成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子創(chuàng)新藥物及其作用機(jī)制研究；

Tel：0577-86699523； E-mail：wangxiaojie1972@hotmail.com