支旺旺，孫超，王淑珍

（中國藥科大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院，江蘇 南京 210009）

靶向T細(xì)胞共信號的腫瘤免疫治療研究進(jìn)展

支旺旺，孫超，王淑珍*

（中國藥科大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院，江蘇 南京 210009）

T細(xì)胞介導(dǎo)的腫瘤免疫至少需要T細(xì)胞受體和共刺激分子“雙信號”參與的學(xué)說目前得到了廣泛支持。共抑制或共刺激分子提供的共信號決定了T細(xì)胞受體信號介導(dǎo)的免疫應(yīng)答的最終效應(yīng)。近年來，靶向共抑制分子如CTLA-4和PD-1開發(fā)的抗體藥物在臨床應(yīng)用中獲得了巨大成功，使得腫瘤免疫治療成為最令人矚目的研究領(lǐng)域，并被美國《科學(xué)》雜志評為2013年度十大科學(xué)突破之首。腫瘤免疫治療有望成為與手術(shù)、放化療和靶向治療并駕齊驅(qū)的抗腫瘤主流治療方案。針對共抑制分子CTLA-4、PD-1、PD-L1和共刺激分子CD137，綜述其發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用的分子機(jī)制及其相關(guān)靶向藥物在腫瘤治療方面的最新進(jìn)展和應(yīng)用。

腫瘤免疫治療；T細(xì)胞共信號；共抑制；共刺激；拮抗劑；激動劑

隨著分子免疫學(xué)的發(fā)展和研究的深入，人們對于免疫系統(tǒng)的復(fù)雜調(diào)控機(jī)制的認(rèn)識取得了長足進(jìn)步，為有效腫瘤免疫治療策略的開發(fā)提供了理論基礎(chǔ)。能否充分調(diào)動機(jī)體免疫系統(tǒng)的功能（尤其是T細(xì)胞的功能）是決定腫瘤免疫治療效果的關(guān)鍵。目前，T細(xì)胞激活至少需要T細(xì)胞受體（T cell receptor，TCR）和共刺激分子參與的“雙信號”學(xué)說得到了廣泛支持［1］。第一信號由TCR識別抗原呈遞細(xì)胞（antigen-presenting cell，APC）表面的抗原肽-MHC復(fù)合物（p-MHC）提供，第二信號則由T細(xì)胞和APC表面的共刺激分子間的相互作用提供。只有在兩個信號都存在時，T細(xì)胞才能有效激活。此外，T細(xì)胞激活還受到共抑制分子（即免疫檢查點）的負(fù)向調(diào)控。正常生理狀態(tài)下，共抑制分子在維持免疫穩(wěn)態(tài)和耐受過程中發(fā)揮重要作用，但在腫瘤發(fā)生時，則會抑制適應(yīng)性免疫應(yīng)答，參與腫瘤的免疫逃逸［1-2］。因此，存在于T細(xì)胞表面的眾多共抑制或共刺激分子提供的共信號決定了TCR信號介導(dǎo)的免疫應(yīng)答的最終效應(yīng)（見圖1）。

鑒于共抑制分子拮抗劑和共刺激分子激動劑均是有效增強(qiáng)抗原特異性T細(xì)胞反應(yīng)的有效策略，圍繞共信號分子已相繼開展多項臨床試驗，結(jié)果顯示相關(guān)藥物也確實發(fā)揮了抗腫瘤免疫反應(yīng)的巨大潛力［1-3］。例如，針對細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞抗原4（cytotoxic T lymphocyte antigen-4，CTLA-4）和程序性死亡蛋白1（programmed cell death protein-1，PD-1）及其配體（programmed cell death-1 ligand-1，PD-L1）開發(fā)的抗體藥物在臨床應(yīng)用上均獲得了巨大成功，這重新激起了人們對腫瘤免疫治療的信心，并迅速成為世界各國的熱門研究領(lǐng)域［2-6］。鑒于腫瘤免疫治療取得的突破性進(jìn)展，美國《科學(xué)》雜志將其評為“2013年度十大科學(xué)突破”之首，預(yù)測其有望成為與手術(shù)、放化療和靶向治療并駕齊驅(qū)的抗腫瘤主流治療方案［7］。本文將針對共抑制分子CTLA-4、PD-1、PD-L1和共刺激分子CD137，綜述其發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用的分子機(jī)制及其相關(guān)靶向性藥物（見表1）在腫瘤治療方面的最新進(jìn)展和應(yīng)用。

圖1 T細(xì)胞激活或抑制的共受體信號示意圖Figure 1 Schematic representation of the co-receptor signalling for T cell activation or inhibition

表1 部分已上市或在研共抑制分子拮抗劑和共刺激分子激動劑Table 1 Selected co-inhibitory antagonists and co-stimulatory agonists launched or in clinical trials

續(xù)表1

1 共抑制分子CTLA-4及其拮抗劑

1.1 CTLA-4參與免疫調(diào)節(jié)的分子機(jī)制

CTLA-4（又名CD152）是主要表達(dá)于激活的T細(xì)胞表面的一種共抑制分子，與T細(xì)胞表面組成型表達(dá)的T細(xì)胞激活活性最強(qiáng)的共刺激分子CD28具有30%的同源性，二者與相同的配體（CD80或CD86）結(jié)合［8］。CTLA-4在靜息T細(xì)胞表面不表達(dá)，T細(xì)胞一旦激活后，ctla-4基因開始表達(dá)并被轉(zhuǎn)運(yùn)和聚集在免疫突觸上，通過競爭性結(jié)合CD80或CD86阻斷CD28介導(dǎo)的共刺激信號，并激活磷酸酶SHP2和PP2A，使TCR下游信號去磷酸化，抑制T細(xì)胞活化［9］。此外，CTLA-4也可組成型表達(dá)于調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Regulatory T cells，Treg）的表面，與配體結(jié)合后誘導(dǎo)APC表達(dá)吲哚酸2，3-雙加氧酶（indoleamine 2，3-dioxygenase，IDO），增強(qiáng)Treg的功能，直接抑制效應(yīng)T細(xì)胞反應(yīng)［1］。

1.2 CTLA-4拮抗劑在腫瘤治療中的應(yīng)用

CTLA-4是臨床上開發(fā)的首個共抑制分子靶點，目前已有2個拮抗型全人源單克隆抗體進(jìn)入臨床階段，即ipilimumab和tremelimumab。針對黑色素瘤患者開展的兩項大規(guī)模Ⅲ期臨床試驗結(jié)果顯示，ipilimumab均可有效延長患者的總生存期［10-11］。第一項臨床試驗評價了ipilimumab和肽疫苗gp100對以往治療過的不可切除Ⅲ期和Ⅳ期黑色素瘤患者總生存期的影響，結(jié)果表明，ipilimumab治療組患者的中位總生存期為10.1個月，而gp100治療組為6.4個月［10］。第二項臨床試驗對象為既往未接受過治療的黑色素瘤患者，結(jié)果表明，ipilimumab和黑色素瘤常用化療藥物氮烯唑胺聯(lián)合治療組患者的中位總生存期為11.2個月，而氮烯唑胺和安慰劑聯(lián)合治療組為9.1個月［11］。最重要的是，ipilimumab誘發(fā)的抗腫瘤免疫反應(yīng)可持續(xù)時間很長，有20%的患者生存滿4年，有些患者甚至已生存達(dá)10年或以上［12］。這些研究促使ipilimumab于2011年獲美國FDA批準(zhǔn)上市，用于治療不可切除或轉(zhuǎn)移性惡性黑色素瘤。

與ipilimumab相似，tremelimumab的Ⅰ期和Ⅱ期臨床試驗均證明了其抗黑色素瘤效果的有效性［13-14］。但是，針對既往未接受過治療的黑色素瘤患者開展的Ⅲ期臨床試驗數(shù)據(jù)顯示，tremelimumab治療組患者的總生存期和氮烯唑胺治療組并沒有顯著差異［15］。分析造成該試驗失敗的原因可能與給藥周期過長以及最初的化療組患者接受過ipilimumab交叉治療有關(guān)［4］。除了黑色素瘤，tremelimumab在作為單藥治療惡性間皮瘤的Ⅱ期臨床試驗中也表現(xiàn)出了較好的臨床有效性和安全性，在2015年4月被FDA授予治療惡性間皮瘤的孤兒藥資格［16-17］。目前，有多項臨床試驗正在進(jìn)行，旨在考察tremelimumab聯(lián)合其他抗腫瘤藥物治療多種實體瘤的臨床潛力［18-19］。

2 共抑制分子PD-1與配體PD-L1及其拮抗劑

2.1 PD-1及其配體參與免疫調(diào)節(jié)的分子機(jī)制

PD-1（又名CD279）是一種屬于免疫球蛋白家族的Ⅰ型跨膜受體，主要表達(dá)于激活的T細(xì)胞表面，可與兩個配體結(jié)合，即PD-L1（又名B7-H1）和PD-L2（又名B7-DC）。PD-L1在多種正常組織和腫瘤細(xì)胞中均有表達(dá)，而PD-L2則主要表達(dá)于APC上［4，8］。雖然PD-1和CTLA-4都是共抑制分子，但二者發(fā)揮的功能并不冗余。PD-1與其配體結(jié)合不會影響共刺激信號，而是通過招募磷酸酶SHP2，減弱TCR信號，降低T細(xì)胞功能［8］。因此，PD-1不會影響T細(xì)胞或記憶T細(xì)胞的早期激活，而是調(diào)控活化T細(xì)胞的免疫應(yīng)答，最終抑制T細(xì)胞免疫。

2.2 PD-1及其配體拮抗劑在腫瘤治療中的應(yīng)用

據(jù)悉，針對PD-1/PD-L1通路正在或已開展的相關(guān)臨床試驗已達(dá)數(shù)百項，已使多種腫瘤（包括黑色素瘤、腎細(xì)胞癌、非小細(xì)胞肺癌和膀胱癌等）患者獲顯著臨床受益［5］。抗PD-1的代表性抗體主要有pembrolizumab（又名MK3475和Lambrolizumab）、nivolumab（又名MDX1106、BMS-936558和ONO-4538）和pidilizumab（又名CT-011）。一項大規(guī)模Ⅰ期臨床試驗結(jié)果顯示，晚期黑色素瘤患者對pembrolizumab的應(yīng)答率為37～38%［20］，隨后又有文獻(xiàn)報道ipilimumab難治性晚期黑色素瘤患者對其總體應(yīng)答率為26%［21］，這使其在2014年9月獲美國FDA批準(zhǔn)上市。針對轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者開展的另一項Ⅲ期臨床試驗顯示，nivolumab治療組的主觀應(yīng)答率和總體生存率分別為40%和72.9%，而氮烯唑胺化療組僅為13.9%和42.1%，nivolumab治療組患者臨床受益明顯［22］。Nivolumab在2014年12月獲美國FDA批準(zhǔn)上市用于治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤，鑒于其在肺癌臨床試驗中的突出表現(xiàn)［23］，2015年3月又獲擴(kuò)展批準(zhǔn)用于先前有過治療的晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者。

PD-L1作為PD-1結(jié)合的主要配體可在有些腫瘤組織中高度表達(dá)，二者結(jié)合后能抑制細(xì)胞因子釋放和PD-1陽性腫瘤浸潤T細(xì)胞的細(xì)胞裂解活性［2］。此外，PD-L1還可以和CD80結(jié)合，進(jìn)一步抑制T細(xì)胞功能［2］。這些特征使得PD-L1也成為一種非常具有潛力的抗腫瘤靶點。目前，抗PD-L1的代表性抗體藥物主要有BMS-936559（又名MDX1105）［24］、MPDL3280A［25-26］和MEDI4736［27］等，已針對多種腫瘤開展臨床試驗，并取得了可喜的成果。毋庸置疑，阻斷PD-1/PD-L1共抑制信號已成為最令人興奮的研究領(lǐng)域，并引領(lǐng)了腫瘤治療邁進(jìn)新時代［28］。

3 共刺激分子CD137及其激動劑

3.1 CD137參與免疫調(diào)節(jié)的分子機(jī)制

共刺激分子CD137（又名4-1BB和TNFRSF9）屬腫瘤壞死因子受體家族成員，可誘導(dǎo)表達(dá)于激活的T細(xì)胞和自然殺傷（Natural killer，NK）細(xì)胞的表面，也可表達(dá)于激活的樹突狀細(xì)胞、腫瘤內(nèi)皮細(xì)胞表面。其配體CD137L（又名4-1BBL和TNFSF9）可誘導(dǎo)表達(dá)于多種激活的APC表面，例如，樹突狀細(xì)胞、B細(xì)胞和巨噬細(xì)胞［29-31］。二者結(jié)合后不僅為T細(xì)胞（或NK細(xì)胞）激活提供共刺激信號，還可通過NF-κB信號通路促進(jìn)抗凋亡基因Bcl-XL和Bf-1的表達(dá)，抑制激活誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡，誘導(dǎo)T細(xì)胞增殖并增強(qiáng)其效應(yīng)功能。此外，內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)的CD137還可在胞內(nèi)黏附分子ICAM-1和VCAM-1的幫助下，促進(jìn)激活的T細(xì)胞浸潤到腫瘤位點［29-31］。CD137分子功能的多效性使其成為一個非常具有吸引力的腫瘤免疫治療靶點。

3.2 CD137激動劑在腫瘤治療中的應(yīng)用

目前，有2個CD137激動型抗體處于Ⅰ期臨床研究階段，即百時美施貴寶公司開發(fā)的IgG4型全人源單克隆抗體BMS-663513（又名Urelumab）和輝瑞公司開發(fā)的IgG4型全人源單克隆抗體PF-05082566。初步試驗結(jié)果證明，CD137激動劑可顯著增強(qiáng)T細(xì)胞和NK細(xì)胞的增殖和活性［32-33］。雖然BMS-663513在之前針對黑色素瘤患者開展的Ⅰ期臨床試驗中抗腫瘤效果表現(xiàn)較好，但其Ⅱ期臨床試驗卻因產(chǎn)生嚴(yán)重的肝毒性而不得不提前終止［30，33］。為了獲得BMS-663513的安全有效劑量，新一輪臨床試驗已經(jīng)展開，包括單獨治療晚期或轉(zhuǎn)移性實體瘤和復(fù)發(fā)性或難治性B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤，以及與其他藥物聯(lián)合治療多種血液腫瘤或?qū)嶓w瘤。PF-05082566單獨或聯(lián)合其他藥物（如利妥昔單抗）治療不同腫瘤的多項Ⅰ期臨床試驗也已開始招募受試者［30，32-33］。

除了抗CD137抗體具有抗腫瘤作用外，靶向CD137或CD137L的其他策略也非常具有開發(fā)前景，例如，CD137嵌合抗原受體（chimeric antigen receptor，CAR）［34-35］和可溶性CD137L［32，36］等。CAR修飾T細(xì)胞（CAR-T）療法是近年來迅速發(fā)展的一種過繼細(xì)胞免疫治療新手段，它利用基因工程技術(shù)將能夠與腫瘤抗原結(jié)合的胞外受體區(qū)、中間跨膜區(qū)和胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)區(qū)結(jié)合起來，體外轉(zhuǎn)染至腫瘤患者T細(xì)胞中使其表面表達(dá)腫瘤抗原受體，將該T細(xì)胞進(jìn)行體外擴(kuò)增和純化后再回輸給腫瘤患者，從而達(dá)到靶向性殺傷腫瘤的目的［37］。在CAR胞內(nèi)信號區(qū)加入共刺激分子CD137的第二代CAR大大提高了CAR-T細(xì)胞的細(xì)胞毒性、增殖活性和T細(xì)胞應(yīng)答的持久性［32，35］。在治療急性淋巴細(xì)胞白血病的Ⅰ期臨床試驗中，靶向CD19的CAR-T細(xì)胞藥物CTL019（一種由慢病毒載體表達(dá)的嵌合抗原受體，其T細(xì)胞激活信號由CD3ζ鏈和CD137結(jié)構(gòu)域提供）取得令人鼓舞的治療效果，90%患者的病情得到完全緩解，總生存率達(dá)78%，2014年7月被美國FDA認(rèn)證為“突破性療法”［35，38-39］。

4 聯(lián)合免疫療法

由于免疫系統(tǒng)在腫瘤發(fā)展過程中的相互作用是動態(tài)的，而且各種共受體信號分子的表達(dá)調(diào)控也比較復(fù)雜，因此，僅僅依靠針對單一靶點的治療不可能徹底治愈癌癥，聯(lián)合免疫療法勢在必行。根據(jù)共受體信號發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)分子機(jī)制的區(qū)別，合理選擇不同靶點相關(guān)藥物進(jìn)行聯(lián)合治療在理論上都能使患者受益，初步臨床試驗也證明了該設(shè)想的可行性［5，33］。近期報道的一項針對既往未接受過治療的黑色素瘤患者的Ⅲ期臨床研究數(shù)據(jù)顯示，抗PD-1抗體nivolumab和抗CTLA-4抗體ipilimumab聯(lián)合治療組的中位無進(jìn)展生存期為11.5個月，而nivolumab和ipilimumab單藥治療組分別為6.9和2.9個月［40］。由于傳統(tǒng)療法（例如放療、化療、手術(shù)、基因組靶向藥物或血管生成抑制劑）能通過誘發(fā)腫瘤死亡、釋放新抗原等機(jī)制來增加腫瘤細(xì)胞的抗原性、免疫原性和被免疫系統(tǒng)攻擊的敏感性，因此免疫療法與傳統(tǒng)療法聯(lián)合將能創(chuàng)造具有免疫原性的腫瘤微環(huán)境，恢復(fù)免疫監(jiān)視，增強(qiáng)機(jī)體對腫瘤的免疫反應(yīng)［5，33］。Ipilimumab聯(lián)合放療治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤和肺癌等實體瘤的多項臨床試驗正在招募受試者［41］。Nivolumab聯(lián)合酪氨酸激酶抑制劑ibrutinib或sunitib治療轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌的臨床試驗獲得了有希望的結(jié)果，不管患者有無表達(dá)PD-L1均表現(xiàn)出了相似的應(yīng)答率［5］。已有越來越多的證據(jù)提示，聯(lián)合免疫療法能顯著增強(qiáng)抗腫瘤免疫應(yīng)答，具有廣闊開發(fā)空間。

5 結(jié)語

經(jīng)過多年的曲折發(fā)展，腫瘤免疫治療，尤其是針對T細(xì)胞共信號分子的抗體治療，已成為新一代對抗腫瘤的主流手段。抗PD-1和PD-L1抗體在多種腫瘤患者中均產(chǎn)生了出乎意料的持續(xù)應(yīng)答反應(yīng)，改革了腫瘤患者的治療策略，大大提高了晚期惡性腫瘤患者的生存質(zhì)量。除了本文涉及的靶點外，新的T細(xì)胞共信號治療靶點（例如共抑制分子BTLA、TIM3和LIGHT，共刺激分子CD40、OX40和ICOS等）不斷涌現(xiàn)，人們已開展一系列試驗評價其相關(guān)藥物在腫瘤治療中的臨床價值。但是，為了能使更多腫瘤患者獲益，仍有大量工作要做。其中，如何與其他藥物或治療方式合理聯(lián)用將是腫瘤免疫治療今后發(fā)展的重要方向。

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［專家介紹］ 王淑珍 ： 博士，副教授，碩士生導(dǎo)師。2005年獲南京師范大學(xué)細(xì)胞生物學(xué)專業(yè)碩士學(xué)位；2008年獲中國藥科大學(xué)微生物與生化藥學(xué)專業(yè)博士學(xué)位。現(xiàn)為中國藥科大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院化學(xué)生物學(xué)研究室副教授，主要從事硫肽類抗生素生物合成途徑和抗腫瘤分子靶向創(chuàng)新藥物方面的研究。迄今共發(fā)表學(xué)術(shù)論文10余篇，申請PCT和中國發(fā)明專利8項，授權(quán)3項?，F(xiàn)主持國家自然科學(xué)基金面上項目1項，先后參與“重大新藥創(chuàng)制”國家科技重大專項項目、國家自然科學(xué)基金項目和江蘇省科技支撐計劃項目等多項國家和省級課題。

Advances in Research on Cancer Immunotherapy Targeting T Cell Co-signalling

ZHI Wangwang， SUN Chao， WANG Shuzhen
（School of Life Science and Technology， China Pharmaceutical University， Nanjing 210009， China）

It has been widely accepted that T cell-mediated antitumor immunity requires at least two signals from T cell receptor and costimulatory molecules. The co-signal provided by co-inhibitory or co-stimulatory molecules determines the fnal outcome of the immune response mediated by T cell receptor signalling. Recently， great clinical successes have been achieved in drugs targeting co-inhibitory signaling such as CTLA-4 and PD-1， which makes immunotherapy become the most notable research area and receive the 2013's Breakthrough of Year award made by the journal Science. Cancer immunotherapy is expected to become a mainstay treatment for cancer in addition to surgery， radiation， chemotherapy， and targeted therapy. In this review， the most important co-inhibitory （CTLA4， PD-1/PD-L1） and co-stimulatory drug targets （CD137）， their mechanisms of regulating cellular immune responses， as well as the recent development and applications of the targeted agents in cancer therapy were discussed.［Key words］ cancer immunotherapy； T cell co-signalling； co-inhibition； co-stimulation； antagonist； agonist

R979.1

A

1001-5094（2015）09-0659-07

接受日期：2015-06-05

項目資助：國家自然科學(xué)基金（No. 81473126）；

*通訊作者：王淑珍，副教授；

研究方向：抗腫瘤分子靶向創(chuàng)新藥物研究；

Tel：025-83271031；E-mail：shuzhenwang@cpu.edu.cn