杜鐵奇,鄭億,朱靈龍,鐘為慧

(浙江工業(yè)大學(xué)藥學(xué)院長(zhǎng)三角綠色制藥協(xié)同創(chuàng)新中心,浙江杭州310014)

C-芳基糖昔類SGLT2抑制劑的合成研究進(jìn)展

杜鐵奇,鄭億,朱靈龍,鐘為慧

(浙江工業(yè)大學(xué)藥學(xué)院長(zhǎng)三角綠色制藥協(xié)同創(chuàng)新中心,浙江杭州310014)

鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2(SGLT2)抑制劑是目前Ⅱ型糖尿病藥物研究的熱點(diǎn)之一。通過抑制這種在腎臟特異性表達(dá)的鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2(SGLT2),可以減少腎臟對(duì)葡萄糖的重吸收,增加葡萄糖在尿中的排泄,從而降低血糖。本文將針對(duì)已上市的C-芳基糖苷類SGLT2抑制劑伊格列凈和恩格列凈的合成路線進(jìn)行簡(jiǎn)要評(píng)述。

SGLT2抑制劑;鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白;Ⅱ型糖尿病;合成方法

糖尿病主要分為Ⅰ型糖尿病和Ⅱ型糖尿病,前者是由于胰島β細(xì)胞不能產(chǎn)生足夠的胰島素(胰島素絕對(duì)缺乏)所致,后者是由于胰島素分泌不足或胰島素抵抗(胰島素相對(duì)缺乏)所致[1]。糖尿病患者中約有90%～95%屬于Ⅱ型糖尿病。目前在全球大部分國(guó)家,糖尿病發(fā)病率都在上升。據(jù)最新數(shù)據(jù)顯示,2014年世界糖尿病患者達(dá)到3.87億,而中國(guó)糖尿病患者已達(dá)1.14億,約占全球糖尿病人總數(shù)的三分之一,已成為全球患糖尿病人數(shù)最多的國(guó)家。糖尿病已成為全球性嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問題。

雖然目前有多種可用的抗糖尿病藥物,但大多數(shù)情況下,高血糖的癥狀仍不能得到有效控制,而且還伴有不少副作用[2]。因此,開發(fā)一類新作用機(jī)制的抗糖尿病藥物非常迫切。近年來,研究者們發(fā)現(xiàn)通過抑制鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(SGLT2)的活性,可抑制腎小球?qū)ζ咸烟堑闹匚?增加葡萄糖在尿液中的排泄來達(dá)到降低血糖的目的,這是一種控制血糖的新的作用機(jī)制[3～6]。SGLT2抑制劑成為抗糖尿病藥物研究的新靶點(diǎn)[7]。目前,SGLT2抑制劑主要分為O-芳基糖昔類抑制劑、C-芳基糖昔類抑制劑、C,O-螺環(huán)芳基糖昔類抑制劑、N-芳基糖昔類抑制劑和非糖類抑制劑五大類[8]。其中,C-芳基糖昔類抑制劑因具有非常好的降血糖活性且不易被體內(nèi)β-葡萄糖昔酶降解等優(yōu)點(diǎn)[9]而被廣泛研究?，F(xiàn)已上市的藥物有卡納格列凈、達(dá)格列凈、恩格列凈、伊格列凈、托格列凈、魯格列凈。本文將針對(duì)已上市的C-芳基糖昔類SGLT2抑制劑伊格列凈和恩格列凈的合成研究進(jìn)展作一綜述。

1 伊格列凈的合成研究

圖1 伊格列凈1的結(jié)構(gòu)Figure 1 The structure of Ipragliflozin 1

2004年,安斯泰來制藥有限公司Imamura等人[13-14]以苯并[b]嚷吩2為起始原料,在n-BuLi作用下與2-氟-5-溴苯甲醛發(fā)生親核加成,得中間體3，3上的醇經(jīng)基用TBDMSCl保護(hù),再經(jīng)n-Bu-Li拔溴后與芐基保護(hù)的D-葡萄糖內(nèi)醋5親核加成,然后在TBAF作用下脫去TBDMS保護(hù)基,制得中間體6。6用Et3SiH/BF3·Et2O體系還原脫去兩個(gè)經(jīng)基,得到中間體8,8再經(jīng)脫芐基得到伊格列凈1(Scheme 1)。該方法總收率不到7%,同時(shí)在后處理過程中多次用到柱層析分離提純,不利于大規(guī)模制備。

Scheme 1

2007年,安斯泰來制藥有限公司Komenoi[15-16]等人對(duì)路線Scheme 1進(jìn)行了改進(jìn),即以苯并[b]嚷吩2為起始原料,在n-BuLi作用下與2-氟-5-溴苯甲醛發(fā)生親核加成反應(yīng),得到中間體3,經(jīng)醇經(jīng)基氯代、NaBH4/NaOH體系還原得到中間體10,再經(jīng)n-BuLi拔溴后與糖11發(fā)生親核加成,得到中間體12,12未經(jīng)分離提純,隨即用醋配選擇性地保護(hù)糖昔上的4個(gè)經(jīng)基,緊接著用TBDMSiH/ CF3SO3H體系還原脫去異頭碳上的經(jīng)基,最后水解脫保護(hù)得到伊格列凈1(Scheme 2)。該路線總收率較高,達(dá)49.7%,且在后處理過程中避免了使用柱層析,有工業(yè)化應(yīng)用前景。與Scheme 1相比,改進(jìn)之處在于:(1)中間體3先經(jīng)氯代后還原,得到關(guān)鍵中間體10,從而調(diào)整了反應(yīng)順序;(2)采用乙酞基替代芐基保護(hù)經(jīng)基,提高了后續(xù)反應(yīng)的收率。

Scheme 2

2012年,Imamura[17]等人對(duì)伊格列凈的合成路線做了一些改進(jìn),他們以苯并[b]嚷吩2為原料,在n-BuLi作用下與2-氟-5-溴苯甲醛發(fā)生親核加成,接著用Et3SiH/BF3·Et2O體系進(jìn)行還原,得到中間體10,10接著經(jīng)n-BuLi拔溴,與芐基保護(hù)的D-葡萄糖內(nèi)醋5親核加成,再次用Et3SiH/ BF3·Et2O體系進(jìn)行還原,得到中間體8,最后通過脫保護(hù)基得到伊格列凈1(Scheme 3)。與Scheme 2相比,改進(jìn)之處在于:(1)中間體3上經(jīng)基未經(jīng)氯代,直接還原得到中間體10;(2)直接用芐基保護(hù)的糖5與中間體10發(fā)生親核加成,省去了糖昔上經(jīng)基上保護(hù)的步驟,從而使該工藝路線縮短了兩步,但各步收率有所下降,使總收率下降了一半,僅為25%。

Scheme 3

2 恩格列凈的合成研究

恩格列凈(14,Empagliflozin,EBI-10773), CASNo:[864070-43-9],是由勃林格殷格翰公司(Boehringer Ingelheim)和禮來公司(Eli Lilly and Company)聯(lián)合研發(fā),于2014年8月獲得美國(guó)FDA認(rèn)證,成為目前最新一個(gè)進(jìn)入市場(chǎng)的SGLT2抑制劑(商品名:Jardiance)[18]。恩格列凈對(duì)SGLT2的IC50為3.1 nmol/L(注:達(dá)格列凈(Dapagliflozin)為1.2 nmol/L,卡納格列凈(Canagliflozin)為2.7 nmol/L,伊格列凈(Ipragliflozin)為5.3 nmol/L)。恩格列凈的SGLT2/SGLT1選擇性最高(＞2500倍),其次是達(dá)格列凈(＞1200倍),伊格列凈(＞550倍),卡納格列凈(＞250倍)。根據(jù)以上數(shù)據(jù)可知,恩格列凈是目前選擇性最好的SGLT2抑制劑[19]。其結(jié)構(gòu)式如圖2。

圖2 恩格列凈14的結(jié)構(gòu)Figure 2 The structure of Empagliflozin 14

2005年,勃林格殷格翰公司Eckhardt[20-21]等人首次報(bào)道了恩格列凈的合成方法,即以2-氯-5-溴苯甲酸15為起始原料,經(jīng)酞氯化、傅克酞基化、淡基還原三步反應(yīng)得到中間體17,苯甲醚經(jīng)過酸性水解得到苯酚衍生物18,18中酚經(jīng)基用TBDMSCl保護(hù)后,在n-BuLi作用下,與糖11發(fā)生親核加成,接著甲醚化,用Et3SiH/BF3·Et2O體系還原消除異頭碳上的經(jīng)基,得到中間體20,再用醋配保護(hù)糖昔上的經(jīng)基,乙醇重結(jié)晶提純,堿性條件下脫去乙酞基保護(hù),得到中間體21;最后21上的酚經(jīng)基與化合物22發(fā)生親核取代,得到最終產(chǎn)品恩格列凈14(Scheme)。該工藝路線較長(zhǎng),總收率為11.9%。

Scheme 4

2014年,Latli[22]等人報(bào)道了一種制備恩格列凈的新方法,與Scheme 4最大的區(qū)別是首先在苯環(huán)上引入(R)-四氫吠喃-3-氧基,得到中間體24,再與15經(jīng)酞氯化后的產(chǎn)物發(fā)生傅克反應(yīng),得到中間體25,然后用Et3SiH/BF3·Et2O體系還原得到中間體26,再經(jīng)n-BuLi拔溴后與糖11親核加成,未經(jīng)分離提純,隨即進(jìn)行甲醚化,得到中間體27,最后用Et3SiH/BF3·Et2O體系還原得到恩格列凈14,總收率為13.6%(Scheme 5)。與Scheme 1路線相比,該路線收率略有提高,最關(guān)鍵的是縮短了路線,反應(yīng)步驟由原來的十一步縮減至七步。

Scheme 5

同年,Wang等人[23]報(bào)道了另一種合成恩格列凈的新方法,即以2-氯-5-碘苯甲酸28為原料,經(jīng)酞氯化后,與氟苯發(fā)生傅克反應(yīng),再與化合物23發(fā)生親核取代,得到中間體30,接著30用1,1,3,3-四甲基二硅氧烷/三氯化鋁體系還原得到中間體31,后與格氏試劑Mg/I交換后與糖11發(fā)生親核取代,接著甲醚化,未經(jīng)分離提純,用Et3SiH/AlCl3體系還原得到恩格列凈14(Scheme 6)。與Scheme 5相比,該工藝總收率提高了將近3倍,達(dá)54.6%,且均已做到百克級(jí)別,具有較好的工業(yè)化參考價(jià)值。

Scheme 6

與前面報(bào)道的路線相比,該路線最大的亮點(diǎn)在于:(1)在甲醚化過程中,葡萄糖昔32在5mol/L HCl/MeOH體系40℃作用下,可以先完全轉(zhuǎn)化成α/β構(gòu)型為1:1的吠喃糖昔33,在3～5 h后33可進(jìn)一步立體選擇性轉(zhuǎn)化為光學(xué)活性純度高的甲基-β-毗喃糖昔27(Scheme 7)。

(2)用Et3SiH/AlCl3體系替代Et3SiH/BF3·Et2O還原中間體27時(shí),收率更高,更適合工業(yè)化生產(chǎn),主要原因是Lewis酸BF3·Et2O對(duì)水敏感,遇水易產(chǎn)生雜質(zhì)34(Scheme 8)。

Scheme 7

Scheme 8

3 總結(jié)與展望

本文主要綜述了已上市的SGLT2抑制劑伊格列凈和恩格列凈的合成研究進(jìn)展。SGLT2抑制劑以其獨(dú)特有效的作用機(jī)制贏得了科學(xué)家們的廣泛關(guān)注,成為近年來抗糖尿病藥物中一大研究熱點(diǎn)。至今,用于合成列凈類藥物的的方法已有很多,但不少方法都存在一定的不足。故開發(fā)經(jīng)濟(jì)、方便、無污染的合成方法,對(duì)于合成列凈類藥物具有重大意義,也將促進(jìn)糖尿病藥物市場(chǎng)的迅速發(fā)展。目前研究者們正在努力探索合成各種新的SGLT2抑制劑,相信在不久的將來我們將能見到新的SGLT2抑制劑爭(zhēng)相上市。

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Progress in Synthesis of C-Aryl G lucosides Sodium Glucose Co-Transporter 2 Inhibitors

DU Tie-qi，ZHENG Yi，ZHU Ling-long，ZHONGWei-hui
（Collaborative Innovation Center of Yangtze River Delta Region Green Pharmaceuticals,College of Pharmaceutical Sciences,Zhejiang University of Technology,Hangzhou,Zhejiang 310014,China)

Sodium glucose Co-transporter 2(SGLT2)has been a hot spot of research on the treatment for type II diabetes.Inhibiting SGLT2,which works in the kidney specially,can reduce renal glucose reabsorption,excrete excess glucose through the urine and lower the plasma glucose.This paper briefly reviews the synthetic routes to the C-aryl glucosides sodium glucose Co-transporter 2 inhibitors on themarket,such as Ipragliflozin,Empagliflozin.

SGLT2 inhibitors;sodium glucose Co-transporter;type IIdiabetes;synthesismethod

1006-4184(2015)9-0019-05

2014-03-11

國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(No.21276238)。

杜鐵奇(1989-),男,碩士研究生,主要從事藥物及中間體的合成。E-mail:perfectdtq@163.com。