王紅英，姜國(guó)平

（浙江迪耳化工有限公司，浙江金華321016)

幾種由雙丙酮葡萄糖合成的具有抗癌活性的化合物

王紅英，姜國(guó)平

（浙江迪耳化工有限公司，浙江金華321016)

綜述了幾種具有抗癌活性的化合物D-阿洛糖、氨烷基支鏈糖衍生物、多糖衍生物、脲氟嘧啶、鉑-葡萄糖復(fù)合物、糖基烷化劑和光動(dòng)力治療劑等，以及利用雙丙酮葡萄糖合成這些抗癌活性物的研究。

雙丙酮葡萄糖；D-阿洛糖；氟尿嘧啶；順鉑；氮芥；光動(dòng)力療法

雙丙酮葡萄糖，化學(xué)名1,2:5,6-二-O-亞異丙基-D-呋喃葡萄糖，是D-葡萄糖與丙酮一步縮合得到的二亞異丙基衍生物，是重要的醫(yī)藥中間體，已用于氯芐苷[1]、氯法拉濱[2]等藥物的合成。此外，以其為起始物合成抗凝血?jiǎng)3-4]、抗生素[5-13]、抗癌藥物[2]、綠色殺蟲劑[14]、手性合成子[15]、可降解生物相容性聚合物[16]的研究也十分活躍。本文闡述了幾種具有抗癌活性的化合物，以及利用雙丙酮葡萄糖合成D-阿洛糖、氨烷基支鏈糖衍生物、多糖衍生物、脲氟嘧啶、鉑-葡萄糖復(fù)合物、糖基烷化劑和光動(dòng)力療法藥劑的研究。

1 抗癌活性物及其合成

1.1 D-阿洛糖

日本香川大學(xué)的德田雅明教授用人體癌細(xì)胞進(jìn)行試驗(yàn)，給在玻璃皿中的約1萬個(gè)肝癌細(xì)胞施以各種各樣的稀有糖類，并觀察癌細(xì)胞的變化。結(jié)果發(fā)現(xiàn)：給癌細(xì)胞施以“D-阿洛糖”之后，肝癌細(xì)胞增殖速度放緩。研究認(rèn)為，由于D-阿洛糖的結(jié)構(gòu)與葡萄糖相似，因此可能具有阻礙癌細(xì)胞的葡萄糖代謝的作用。

D-阿洛在自然界中僅微量存在。雙丙酮葡萄糖3位氧化、還原，轉(zhuǎn)變成雙丙酮阿洛糖，脫除縮丙酮保護(hù)得到D-阿洛糖[17]。

1.2 氨烷基支鏈糖衍生物

研究表明，5-位含氧取代或脫氧取代的氨烷基支鏈呋喃木糖衍生物對(duì)人體NCI-H460肺癌細(xì)胞、MCF7乳腺癌細(xì)胞和SF-268中樞神經(jīng)癌細(xì)胞具有一定的抑制活性[18]。

3-氯-1-丙醇烷基化雙丙酮葡萄糖的3-位，溴代癸烷繼續(xù)烷基化烷氧基的C-3位，選擇性脫除5,6-位保護(hù)、并氧化裂解為醛。還原醛基并與1-（ω-鹵烷基）-胺類化合物縮合，或還原后羥基苯甲磺?；⒂貌泛椭侔啡〈妆交酋；謩e得到5-位含氧取代或脫氧取代的3-O-{3'-（癸氧烷）丙基}-α-D-呋喃木糖衍生物。

1.3 多糖衍生物

香菇、靈芝和白參多糖或通過非特異性地激發(fā)和增強(qiáng)機(jī)體的免疫功能，激活宿主產(chǎn)生抗腫瘤免疫應(yīng)答，或直接損傷腫瘤細(xì)胞DNA、阻滯細(xì)胞分裂周期、影響腫瘤基因表達(dá)、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞分化以及提高體內(nèi)激素水平等誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡和癌細(xì)胞分化逆轉(zhuǎn)。香菇、靈芝和白參多糖均是β-D-（1→3）葡聚糖主鏈以及β-D-（1→3）和β-D-（1→6鏈連接的D-葡萄糖兩個(gè)支鏈所組成的多聚糖。研究發(fā)現(xiàn)，若以上多糖結(jié)構(gòu)中插入α-（1→3）連接的苷鍵可抑制U14腫瘤。例如，以雙丙酮葡萄糖為糖基供體合成的含有α-（1→3）連接的六聚葡萄糖衍生物[19]對(duì)腫瘤的生物測(cè)定結(jié)果顯示，該寡糖衍生物不僅抑制U14腫瘤的生長(zhǎng)，而且與環(huán)磷酰胺聯(lián)用，可增加環(huán)磷酰胺對(duì)S180的抑制活性，并降低環(huán)磷酰胺的毒性[20]。

1.4 氟尿嘧啶

氟尿嘧啶是抗代謝類腫瘤抑制劑。單磷酸胸腺嘧啶核甙（TMP）是細(xì)胞增殖所必需的，細(xì)胞質(zhì)胸苷激酶（C-TK）在TMP的生物合成中充當(dāng)著重要角色，被認(rèn)為是人體腫瘤細(xì)胞的重要的前體，因此阻斷TMP的生物合成或選擇性抑制C-TK的活性可有效減少腫瘤細(xì)胞，研究發(fā)現(xiàn)5-烷硫基-5-脫氧胸腺嘧啶核苷衍生物是C-TK的非競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑[21-23]。

雙丙酮葡萄糖3位苯甲磺?；⒂梅尤〈x擇性脫除5,6位保護(hù)，高碘酸鹽氧化、硼氫化鈉還原成醛，醛的5位苯甲磺?；笈c硫代乙酸鉀反應(yīng)，脫除1,2位保護(hù)，乙酰化產(chǎn)物與適當(dāng)?shù)募淄楣杌暮怂峥s合得到5-氟尿嘧啶、尿嘧啶和胸腺嘧啶的1-（5-硫乙酰-3-脫氧-3-氟-β-D-木糖基）-核苷[24]。

1.5 糖基烷化劑

氮芥是雙氯乙胺類烷化劑。左旋苯丙氨酸氮芥、苯丁酸氮芥、環(huán)磷酰胺等是最早用于臨床并取得突出療效的抗腫瘤藥物。多羥基化合物通常被認(rèn)為是細(xì)胞毒素的載體，研究表明糖與氮芥形成的化合物可以提高氮芥對(duì)腫瘤細(xì)胞的特異性，并降低氮芥的毒副作用。

雙丙酮葡萄糖脫除5,6位保護(hù)，3,5位苯亞甲基保護(hù)、6位苯甲磺?；笠来闻c氨基醇、亞硫酰氯反應(yīng)，脫除1,2位和3,5位保護(hù)得到“單臂”或“雙臂”類氨基糖氮芥[25]。雙丙酮葡萄糖脫除5,6位保護(hù)后與氮芥磷酰二氯反應(yīng)，可得到糖基環(huán)磷酰胺類化合物[26]。

1.6 鉑-葡萄糖復(fù)合物

自B．Rosenberg等發(fā)現(xiàn)順鉑（順式-[PtCl2（NH3）2]）的抗癌效應(yīng)后，它就成為癌癥的化療藥物，但由于使用順鉑會(huì)導(dǎo)致嘔吐并毒害腎臟和神經(jīng)系統(tǒng)，加上其水溶性差，限制了鉑（Ⅳ）腫瘤細(xì)胞毒素劑的使用。雙丙酮葡萄糖與鉑（Ⅳ）化合物[PtMe3（Me2CO）3]BF4反應(yīng)生成的三甲基鉑-葡萄糖復(fù)合物不僅可以降低鉑（Ⅳ）化合物的毒副作用，而且可增加其水溶性[27]。

1.7 光動(dòng)力治療劑

光動(dòng)力療法是治療局部和淺表性癌癥的一種方便、安全和有效的方法，酞菁硅（Ⅳ）是光動(dòng)力療法所使用的典型的光敏劑之一，糖基綴合的酞菁硅（Ⅳ）具有更好的水溶性和更高的光激發(fā)細(xì)胞毒性[28]。

2 結(jié)語與展望

化療藥物在殺滅癌細(xì)胞的同時(shí)也殺死正常細(xì)胞，而且部分腫瘤對(duì)藥物不敏感，同時(shí)化療不可能徹底殺死體內(nèi)所有癌細(xì)胞，在一定的時(shí)間內(nèi)癌細(xì)胞還會(huì)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移，因此探索和研究具有毒副作用小、靶向性好、活性高及生物利用度高的抗癌藥物顯得尤為重要。本文所述的烷化劑、氟尿嘧啶和順鉑等均具有一定的毒副作用，但經(jīng)糖基修飾后其毒性降低，水溶性增加有利于藥物的吸收，此外，糖類本身作為參與生命細(xì)胞活動(dòng)的物質(zhì)，不僅是組成細(xì)胞的基本單元之一，而且在細(xì)胞識(shí)別和生物反應(yīng)中起著重要作用，因此用糖修飾的藥物的活性和靶向性也會(huì)提高[29]。而本文所述的D-阿洛糖、氨烷基支鏈糖衍生物、多糖衍生物均是糖類物質(zhì)，糖類物質(zhì)本身能作用于細(xì)胞的受體且與細(xì)胞表面結(jié)合的受體多，毒副作用小，水溶性好。因此糖基修飾的抗癌活性物質(zhì)和具有抗癌活性的糖類衍生物均具有很好的藥用開發(fā)價(jià)值。

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Several Compound with Anti-tumor Activity Synthesized from Diacetone-D-glucose

WANG Hong-ying
(Zhejiang Deyer Chemicals Co.,Ltd.,Jinhua,Zhejiang 321016,China)

This paper summarised the several compound with anti-tumor activity,such as D-allose, branched-chain sugar derivatives with aminoalkyl appendages,polysaccharide derivatives,fluorouracil,complexes of platinum-glucose,alkylating agents derived from carbohydrates and medicament of photodynamics therapy,as well as research for their synthesis from diacetone-D-glucose．

diacetone-D-glucose;D-allose;fluorouracil;cis-platinum;nitrogen mustard;photodynamics therapy

1006-4184（2015）4-0026-05

2015-01-26

王紅英（1969-）,女，陜西西安市人，工程師，碩士，研究方向：藥物中間體、塑料助劑等。E-mail:why@deyerchem．com。