葉冬梅，陳 琛，林紫薇，徐義明，白躍宏

（1.上海交通大學附屬第六人民醫(yī)院康復醫(yī)學科，上海 200233；2.大連大學醫(yī)學院解剖學教研室，遼寧 大連 116021；3.上海市第十人民醫(yī)院內分泌與代謝科，上海 200072）

膝骨關節(jié)炎 （knee osteoarthritis，KOA）是一種常見的慢性退行性疾病。據統計，55歲以上的中老年人每4人中就有1人出現膝關節(jié)疼痛或更嚴重癥狀的患者［1］。雖然KOA引起膝關節(jié)疼痛的病因學尚無定論，但一般認為疼痛源于包括關節(jié)囊、滑膜、骨、半月板及關節(jié)囊周圍支持韌帶和肌腱等膝關節(jié)及周圍結構［2］。KOA發(fā)病率高，可不同程度地影響患者的膝關節(jié)活動及行走能力，給患者帶來極大的痛苦，至今尚缺乏有效的治療方法和藥物。對于KOA的標準治療一般包括物理療法、抗炎治療、口服或關節(jié)內注射高分子多糖體 （玻璃酸鈉）補充治療及手術治療等。增生療法是用注射法治療慢性肌肉骨骼疼痛的補充替代療法，其原理是在疼痛局部注射趨化藥物，引起局部炎癥反應，促進纖維母細胞增生。該方法常用的注射藥物分為3類，即滲透劑、刺激劑及趨化藥物。在3類藥物中，最常使用的是滲透劑，如高滲右旋葡萄糖 （高滲糖）、硫酸鋅及甘油。這類藥物可使局部細胞脫水達到 “滲透休克”的效果［3］。其中高滲糖是應用最多的注射藥物。研究［4］表明：高滲糖注射聯合物理治療可有效緩解由揮鞭樣損傷引起的中等程度的頸部疼痛。Miller等［5］研究發(fā)現：高滲糖可以緩解腰椎間盤突出癥引發(fā)的疼痛。從長期隨訪結果來看，高滲糖注射治療對骶髂關節(jié)疼痛的緩解率是曲安奈德治療組的5.7倍［6］。應用高滲糖注射治療手指骨性關節(jié)炎4個月，疼痛緩解率達42%，手指運動功能顯著提高［7］。高滲糖用于治療KOA的多個臨床研究報道［8－10］顯示：高滲糖關節(jié)內注射后患者膝關節(jié)疼痛顯著改善，膝關節(jié)腫脹及前交叉韌帶松弛引起的錯動感亦得到改善［11］。但是，有學者［12］提出：關節(jié)內單純注射無菌水也有著潛在的治療效果，這對高滲糖應用的治療效果提出了質疑，同時也表明高滲糖治療KOA的療效存在爭議。本研究采用Meta分析的方法，綜合評價應用高滲糖治療KOA的有效性及其風險。

1 資料與方法

1.1 檢索方法 英文檢索策略式：以dextrose AND（osteoarthritis OR arthritis OR arthralgia OR joint disease OR osteoarthritis OR osteoarthrosis OR gonarthrosis OR degenerative arthritis OR arthritis）AND （knee OR knee－joint）為檢索策略進行交叉檢索；計算機檢索外文數據庫Pubmed／Medline， Scopus 和 the Cochrane Library。中文檢索策略式：右旋葡萄糖并 （骨性關節(jié)炎或關節(jié)病或關節(jié)痛）并 （膝或膝關節(jié)）為檢索策略進行交叉檢索；計算機檢索中文數據庫CNKI、維普及萬方數據庫。文獻檢索起止時間均為從建庫到2014年6月。語言限制為英文和中文。為了盡量避免漏查文獻，對入選文獻的參考文獻進行二次檢索，使用Google學術檢索相關文獻。剔除重復發(fā)表、摘要、綜述、會議、經驗總結和生活保健用藥等文獻。

1.2 文獻納入標準 納入標準：①試驗設計。所納入文獻必須為隨機對照試驗 （randomized controlled trials，RCT）；②受試人群。年齡＞18歲；診斷為膝骨KOA，膝關節(jié)疼痛 ＞6個月，未進行全膝關節(jié)置換術；③干預措施。高滲糖注射于關節(jié)腔內及膝關節(jié)周圍韌帶；對照組：注射安慰劑 （無菌水）于關節(jié)腔及周圍韌帶；④研究觀察指標。必須包括膝關節(jié)疼痛、活動能力及僵硬等指標之一。排除標準：①重復發(fā)表；②未充分提供原始數據；③試驗設計不嚴謹 （如樣本資料交待不清楚等）；④中文和英文以外的其他語種文獻。

1.3 質量評價 所選文獻由2名評價員按Cochrane系統手冊、采用Jadad評分［13］的治療評分標準進行，獨立對納入的所有文獻在隨機序列的產生、盲法、退出與失訪3方面進行質量評分：Jadad量表滿分5分，2分以下屬低質量研究，3分及以上的研究可以認為質量較高。

1.4 資料提取 本研究由2名研究者分別進行摘錄。在資料提取之前決定摘錄的內容。摘錄的內容包括：①文獻的相關資料，如論文作者和發(fā)表年份等；②試驗設計細節(jié)，如隨機化、分配隱藏、意向性分析、雙盲或單盲、平行或交互等；③受試者的特征和受試者的例數；④干預措施等。

1.5 療效指標 ①疼痛強度評定使用視覺模式評分法，采用視覺模擬評定法 （VAS）、膝關節(jié)疼痛評分 （KPS）；② 膝關節(jié)活動能力評定采用西安大學和麥克馬斯特大學的骨關節(jié)炎指數 （WOMAC）膝關節(jié)生理功能評分；③僵硬評價采用WOMAC膝關節(jié)僵硬評分；④安全性評價包括記錄治療期間發(fā)生不良反應的事件及由于健康因素退出研究的事件例數。對隨訪指標分析分為短期療效和長期療效。短期定義為干預終點 ≤24周，長期定義為干預終點＞25周。

1.6 統計學分析 采用Cochrane協作網提供的RevMan 5.1統計學軟件進行統計學處理。連續(xù)變量用標準化均差法 （Std.mean difference，SMD）及其95%的可信區(qū)間 （confidence interval，CI）表示。對納入的研究進行同質性檢驗，如果P≥0.1、I2＜50%，則認為各研究間無統計學差異，采用固定效應模型，反之則采用隨機效應模型。對納入的研究進行敏感性分析，剔除低質量后，對剩余的研究進行Meta分析，所得結果與未剔除前的結果進行比較，探討對總效應的影響。若變化不大，說明納入文獻的穩(wěn)定性好，結果可信；反之，納入文獻的穩(wěn)定性差。繪制漏斗圖描述發(fā)表偏倚，并采用Begg’s檢驗對發(fā)表偏倚進行分析。

2 結 果

2.1 檢索結果 計算機檢索出相關文獻85篇 （其中54篇來自Pubmed／Medline，27篇來自Scopus，4篇來自the Cochrane Library，0篇來自CNKI、維普及萬方數據庫。去除重復15篇。通過閱讀摘要，排除臨床病例報告和綜述、動物實驗、剔除中文和英文以外的其他語種文獻62篇，篩選出與研究目的相關的文獻8篇。通過閱讀全文，排除實驗設計不嚴謹、未充分提供原始數據等不可納入的文獻3篇，最后共有5篇文獻符合納入標準，均為英文文獻。

2.2 文獻特征 納入的5篇文獻中，共計234例患者的355例患膝，其中高滲糖關節(jié)腔內注射201例，生理鹽水膝關節(jié)腔內注射 （對照組）154例。各文獻均進行了患者特點的基線對比，包括年齡、性別、體質量指數 （BMI）、注射前關節(jié)疼痛、僵硬及活動功能等。所有納入的研究中，高滲糖濃度有所不同，即25.0%、20.0%、12.5%和10.0%4種，但各研究注射技術類似、研究的對照設計方法類似。由于納入文獻數量有限，所以本研究未將文獻分亞組分析。納入研究的基本情況見表1。

2.3 Meta分析 膝關節(jié)疼痛改善的短期效果比較：5篇文獻 （共355例患膝）正確合理地描述了短期疼痛改善的情況，其中高滲糖注射組201例，對照組154例。異質性分析顯示P＜0.00001，I2＝93%，存在異質性，采用隨機效應模型。Meta分析顯示：從短期效果來看，高滲糖的使用可明顯改善膝關節(jié)疼痛 （SMD ＝－1.45，95%CI：－2.42～－0.48，P＝0.003）（圖1）。排除低質量研究后重新進行Meta分析的結果與未排除前比較改變不明顯 （P均＞0.05），結果仍提示高滲糖的使用可明顯改善膝關節(jié)疼痛，說明該結果敏感性低，具有臨床一致性，結果較為穩(wěn)健可信。膝關節(jié)疼痛改善的長期效果比較：2篇文獻 （共156例患膝）正確合理地描述了長期疼痛改善的情況。其中高滲糖注射組101例，對照組55例。異質性分析顯示P＝0.005，I2＝88%，存在異質性，采用隨機效應模型。Meta分析顯示：從長期效果來看，高滲糖的使用可明顯改善膝關節(jié)疼痛 （SMD＝－2.20，95%CI： － 3.45 ～ － 0.94，P ＝0.0006）。見圖2。

膝關節(jié)活動能力改善情況的比較：3篇文獻（共240例患膝）正確合理地描述了膝關節(jié)活動能力改善的情況。其中高滲糖注射組122例，對照組118例。異質性分析顯示P＝0.001，I2＝85%，存在異質性，采用隨機效應模型。Meta分析顯示：高滲糖的使用可明顯改善膝關節(jié)活動能力 （SMD＝－2.00，95%CI：－2.84～－1.55，P＜0.00001）。見圖3。

僵硬改善情況的比較：2篇文獻 （共129例患膝）正確合理地描述了膝關節(jié)僵硬改善地情況。其中高滲糖注射組64例，對照組65例。異質性分析顯示P＝0.15，I2＝51%，存在異質性，采用隨機效應模型。結果表明：高滲糖注射對關節(jié)僵硬癥狀有改善的趨勢，但統計學結果差異無顯著性（SMD＝－0.05，95%CI：－1.02～0.03，P＝0.07）。見圖4。

漏斗圖分析顯示：漏斗圖分布欠對稱 （圖5），Begg’s檢驗P＝0.021，表明納入的研究存在發(fā)表偏倚。

不良反應：在納入本研究的所有文獻中，1篇文獻［9］提到1例患者注射后出現膝關節(jié)彌漫性水腫而停止治療。1篇文獻［8］提及1例患者出現注射后膝關節(jié)及其遠端麻木，未予特殊治療癥狀2h后緩解。3篇文獻［10，12，14］提到對照組和實驗組均有患者出現注射相關疼痛，但均未對實驗組與對照組研究對象的疼痛情況進行統計分析，癥狀均于注射次日緩解。

表1 納入研究的基本情況和質量評價結果Tab.1 General characteristics of all studies and quality assessment results

圖1 高滲糖注射治療對KOA疼痛影響短期效果的森林圖Fig.1 Forest plot of short－term effect of dextrose prolotherapy on pain of KOA

圖2 高滲糖注射治療對KOA疼痛影響長期效果的森林圖Fig.2 Forest plot of long－term effect of dextrose prolotherapy on pain of KOA

圖3 高滲糖注射治療對KOA活動能力影響的森林圖Fig.3 Forest plot of effect of dextrose prolotherapy on physical function of KOA

圖4 高滲糖注射治療對KOA關節(jié)僵硬影響的森林圖Fig.4 Forest plot of effect of dextrose prolotherapy on stiffness of KOA

圖5 高滲糖注射治療對KOA疼痛療效的漏斗圖Fig.5 Funnel plot of effect of dextrose prolotherapy on pain of KOA

3 討 論

3.1 納入研究質量 本系統評價共納入5篇文獻，主要存在以下問題：①有2篇文獻未提及隨機，降低了系統評價的證據強度；②2篇文獻未提及是否采用盲法，因此可能存在選擇性偏倚、實施偏倚和測量性偏倚；③各研究采用不同量表對效應進行量化；④4篇文獻對基線情況進行了描述，1篇未描述。基線指標存在組間差異，可能造成選擇性偏倚?？傊?，本研究納入研究的總體質量一般，因此導致結果的論證強度有限。

3.2 有效性與安全性分析 本研究結果表明：高滲糖注射可有效緩解KOA引起的疼痛、提高膝關節(jié)活動能力。在既往研究中，Ross等［14］對有手術指證的KOA患者采用高滲糖注射治療，患者VAS疼痛評分由治療前的6.8下降至3.0。研究中90%的患者表示膝關節(jié)疼痛改善超過50%。Reeves等［11］研究表明：使用該療法使患者VAS評分較治療前下降1.69。Rabago等［14］發(fā)現：治療后WOMAC疼痛緩解評分為7.1，關節(jié)活動能力平均提高8.2。上述3個研究由于不符合納入標準未納入Meta分析，但結果與本研究結論一致。然而，既往有研究［12］發(fā)現：作為安慰劑應用的無菌水注射可以改善KOA的疼痛達到28%，活動功能提高8度。因此，有學者［16］提出：在以注射方法為基礎的KOA治療中，針頭創(chuàng)傷及注射液對局部組織的容積擴展是促進局部組織修復的重要因素。本研究結果顯示：在疼痛的改善及活動功能提高上高滲糖組均明顯高于無菌水注射組，提示注射治療KOA主要治療效果仍源于高滲糖的藥效。目前，高滲糖治療KOA的機制尚不清楚。既往對高滲糖治療KOA的動物研究［17］發(fā)現：將高滲糖注射入結締組織，6～24h內局部CD43＋、ED1＋白細胞及ED2＋巨噬細胞升高，注射局部呈現膠原束增厚、細胞增生。組織內炎癥修復、韌帶及肌腱橫截面積增粗等病理表現［18］。據此認為，高滲糖注射可增加膝關節(jié)周圍韌帶厚度，提高韌帶及肌腱強度，控制由于韌帶松馳引發(fā)的KOA的進展從而緩解疼痛并改善膝關節(jié)的運動功能［19］。

KOA造成關節(jié)僵硬的原因包括關節(jié)內的黏連，關節(jié)外的肌肉與骨骼的黏連和肌肉的攣縮。而高滲糖對KOA的治療作用主要通過減輕局部水腫，促進局部纖維愈合。近來有研究［14－15］發(fā)現：高滲糖注射后與治療前相比可顯著改善膝關節(jié)僵硬。本研究發(fā)現：與對照組比較，高滲糖注射療法對KOA僵硬有改善的趨勢，但統計學差異不顯著，可能由于目前關于高滲糖與KOA僵硬改善的相關高質量研究有限。因此，高滲糖注射療法對KOA僵硬改善的效果及其機制尚需大量臨床研究證實。

另外，納入的所有研究均對高滲糖治療KOA的不良反應進行了觀察，未發(fā)現與治療相關的嚴重不良反應及并發(fā)癥，提示高滲糖注射治療安全性好 。既往 的 多 個 臨 床 研 究［8－10，12，19－22］結 果 也 支 持 高滲糖注射治療KOA是安全的。此外，研究表明：患者對高滲糖注射療法的滿意度較高。在2項52周隨訪臨床研究［8，20］中，分別有91%和83%的治療對象自覺效果滿意并愿意推薦給其他KOA患者。

3.3 異質性處理和偏倚分析 影響Meta分析結果的主要因素還包括納入研究間的差異程度。本組納入的4項指標均I2＞50%，表明研究存在中、高度異質性。研究間的異質性主要來自方法學差異，如研究設計的質量不同、病例選擇的差異、應用量表差異、操作者的操作差異以及不同醫(yī)師對結果的判定差異。因此，采用隨機效應模型以提高匯總結果的可信度。本文作者試圖按高滲糖不同注射濃度進行亞組分析，但由于納入的文獻過少，無可比性，故進行總體分析，得出其總的SMD值。漏斗圖及Begger’s檢驗結果提示存在一定的發(fā)表偏倚，這可能與陰性研究結果不易發(fā)表等有關。偏倚一定程度上影響了本研究的可信度，但本研究納入的文獻結果是在嚴格控制相關偏倚后獲得的，與單項研究相比，具有較高的可信度，因此有較好的臨床價值。

3.4 研究局限性 本研究雖然盡可能地對高滲糖注射治療KOA的療效進行了分析，但不可否認存在一定的局限性：①納入研究文獻數目有限，雖然高滲糖作為補償替代療法治療KOA開展20余年來，但相關臨床研究報道數量有限，國內尚無報道。另外本研究只檢索了英文及中文文獻，檢索數據庫有限，有可能尚未將相關文獻全部納入，因此必然存在選擇偏倚；②由于既往研究設計原因，本研究評價的指標有限，僅評價了治療后膝關節(jié)疼痛的緩解、活動功能及僵硬的改善、不良反應發(fā)生等，而膝關節(jié)運動聲音、錯動感、治療前后X線、超聲評價軟骨厚度、韌帶橫截面積等指標則未納入研究，這些指標的加入可能對研究結論產生影響；③納入注射用高滲糖濃度有4種，由于納入研究有限，本研究未細分亞組，可能產生偏倚。

Reeves首次報道的高滲糖膝關節(jié)注射治療KOA的臨床研究距今已有10余年，但在國內尚未見相關研究報道。本次Meta分析表明：高滲糖膝關節(jié)注射可明顯改善KOA患者膝關節(jié)疼痛癥狀，提高患者膝關節(jié)活動能力。但由于臨床研究的樣本量不足，對KOA關節(jié)僵硬改善的效果尚未肯定。因此，高滲糖膝關節(jié)注射有可能成為治療KOA一個有效的方法，但目前尚需更多高質量的研究提供更加可靠的系統評價證據指導臨床。

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