羅楊坤，高 揚(yáng)，楊桄權(quán)，郎錦義△

(1．四川省腫瘤醫(yī)院放療中心，成都 610041;2．四川省自貢市第四人民醫(yī)院放療科，四川自貢 643000)

鼻咽癌(nasopharyngeal carcinoma，NPC)是中國(guó)南方常見(jiàn)的頭頸部惡性腫瘤［1］。放療是NPC治療的主要手段。早期NPC單純放療的5年總生存率約90%［2］。但是大多數(shù)患者就診時(shí)已經(jīng)表現(xiàn)為局部晚期。根據(jù)AJCC 2010版分期［3］，T4期定義為腫瘤侵犯顱內(nèi)，和或顱神經(jīng)侵犯;侵犯下咽;眼眶，或侵犯顳下窩/咀嚼肌間隙。由于鄰近危及器官如脊髓，腦干，T4期NPC的放療常受到劑量限制，傳統(tǒng)二維放療的局部區(qū)域控制率較差。適形調(diào)強(qiáng)放療(intensity-modulated radiotherapy，IMRT)由于劑量學(xué)優(yōu)勢(shì)逐漸取代了二維放療，其聯(lián)合化療取得了較高的局部控制率［4-6］。但是提高的局部控制率并未平行相應(yīng)的提高總生存率。放化療不同組合方案的研究結(jié)果［7-11］均得出了較高的局部控制率，但是總生存率尤其是遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移仍然不理想。目前，分析T4期NPC的適形調(diào)強(qiáng)放療的研究較少;而再程調(diào)強(qiáng)放療(IMRT replanning)是近年來(lái)研究較多的IMRT治療模式，但幾乎沒(méi)有長(zhǎng)期研究隨訪結(jié)果說(shuō)明其是否臨床獲益。本研究回顧性總結(jié)我院110例T4患者IMRT的遠(yuǎn)期療效，并分析其預(yù)后因素。

1 材料與方法

1．1 一般資料

納入2005年3月至2010年3月在我院初治的，無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的110例T4期NPC患者110例。治療前輔助檢查包括:血常規(guī)，生化，內(nèi)窺鏡，頭頸部MRI，胸部CT或胸片，腹盆B超，骨掃描。所有患者診斷均經(jīng)病理學(xué)證實(shí)。T分期根據(jù)AJCC2010版確定?；颊吲R床特點(diǎn)總結(jié)見(jiàn)表1。

表1 110例T4期鼻咽癌的臨床特點(diǎn)

臨床特征 數(shù)值GTVnx volume范圍 22．37-246．10中位值 77．27 GTVln volume范圍 0-180．15中位值 14．1化療同步化療 75(68．2)誘導(dǎo)+同步化療 35(31．8)IMRT replanning否63(57．3)是47(42．7)靶向治療否83(75．5)是27(24．5)咽后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移否13(11．8)是97(88．2)淋巴結(jié)壞死否68(61．8)是42(38．2)

1．2 治療方案

1．2．1 適形調(diào)強(qiáng)放療 所有患者均接受適形調(diào)強(qiáng)放療。放射治療靶區(qū)規(guī)定參照ICRU50號(hào)及62號(hào)標(biāo)準(zhǔn)。放療計(jì)劃的設(shè)計(jì)和優(yōu)化采用CORVUS 3．4-4．2逆向計(jì)劃系統(tǒng)。GTVnx(原發(fā)灶)及GTVln(陽(yáng)性淋巴結(jié))勾畫以CT和或MRI為基礎(chǔ)。高危亞臨床靶區(qū)(CTV1)包括GTVnx外擴(kuò)5～10mm范圍以及高危區(qū)域。低危亞臨床靶區(qū)包括可能侵犯的區(qū)域，一般包括整個(gè)鼻咽腔，上頜竇，翼腭窩，后組篩竇，咽旁間隙，顱底，斜坡前1/3，蝶竇底部，海綿竇等。CTVln包括淋巴結(jié)引流區(qū)域(雙側(cè)咽后淋巴結(jié)，II區(qū)，III區(qū)和 Va區(qū))。劑量:GTVnx:66～76 Gy;GTVln:60～70 Gy;CTV1:60～66Gy;CTV2:54～60Gy;CTVln:50～54Gy，照射30～33次，使用同步加量的方法。危及器官限制標(biāo)準(zhǔn)參考RTOG0225試驗(yàn)。下頸淋巴結(jié)引流區(qū)采用60Co或者6 MV X線照射，劑量46～50 Gy，陽(yáng)性淋巴結(jié)采用電子線加量照射至60～70 Gy。適形調(diào)強(qiáng)放療采用每天1次，每周5次的照射方法。

1．2．2 再程調(diào)強(qiáng)放療 47例(42．7%)患者接受中位值為3次的再程放療計(jì)劃。是否進(jìn)行再程計(jì)劃由醫(yī)師決定，并參考以下因素:體重丟失，營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)，可觸及或可見(jiàn)的腫塊變化，頸肩膜固定情況以及急性放療反應(yīng)。當(dāng)腫瘤鄰近重要危及器官，如腦干，脊髓或者其他重要器官的時(shí)候，再程放療常需早期介入并且可能需要多程的再計(jì)劃。當(dāng)腫瘤需要加量放療時(shí)候，常規(guī)進(jìn)行一次再程計(jì)劃。所有再程計(jì)劃均需重新進(jìn)行CT掃描并保持相同體位，使用新掃描的CT制作新計(jì)劃并執(zhí)行相應(yīng)的放療次數(shù)。為保證靶區(qū)勾畫的相對(duì)一致性，使用剛性配準(zhǔn)并以感興趣區(qū)手動(dòng)調(diào)整進(jìn)行新CT與初始CT融合。在新CT上勾畫GTVnx，GTVln和正常器官。CTV應(yīng)保持一致性但需根據(jù)腫瘤解剖結(jié)構(gòu)的變化進(jìn)行調(diào)整。從新CT掃描到執(zhí)行新的再程計(jì)劃的時(shí)間為1～3天。本研究中第一次再程計(jì)劃的中位劑量為44Gy(8．8～57．2Gy)。

1．2．3 化療 包括誘導(dǎo)+同步化療或同步化療。所有患者均接受順鉑為基礎(chǔ)的化療方案，均未接受輔助化療。誘導(dǎo)化療方案包括1～2周期的TP方案(多西他賽 60 mg/m2·d-1，d1，順鉑30mg/m2·d-1，d1～3)或 PF 方案(順鉑 30mg/m2·d-1，d1～3+5-Fu 750mg/m2·d-1，d1～5)。同步化療行2～3周期化療，方案包括單鉑方案(順鉑80mg/m2，d1，3周1療程)。TP及PF方案同誘導(dǎo)化療方案。27(24．5%)例患者接受 Cetuximab或 Nimotuzumab靶向治療。

1．3 隨訪及統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

所有患者治療中每周進(jìn)行評(píng)估。治療后按以下進(jìn)行隨訪:放療后1月，放療后2年內(nèi)每3個(gè)月，放療后3～5年每6個(gè)月，之后每年隨訪1次。隨訪內(nèi)容包括鼻咽纖維鏡，腹部B超，胸片，血常規(guī)及生化;頭頸部CT或MRI。采用SPSS 16．0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。生存指標(biāo)均從治療日期第一天開(kāi)始計(jì)算。Kaplan-Meier法計(jì)算 LRFS、RRFS、DMFS、PFS 和 OS。單因素分析采用log-rank test。多因素分析采用Cox回歸模型。P ＜0．05認(rèn)為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2．1 生存情況

中位隨訪58個(gè)月(12～120個(gè)月)。全組患者5 年 LRFS，RRFS，DMFS，PFS 和 OS 分別為90．1%，97．0%，67．5%，63．9% 和 64．5%(圖1)。是否IMRT replanning的患者 5年 LRFS分別為 97．7%和83．8%(P=0．023)(圖 2A，表 2)。咽后淋巴結(jié)未轉(zhuǎn)移和轉(zhuǎn)移患者5年OS分別為91．7% 和61．0%(P=0．034)(圖 2B，表 2)。GTVln≤14．1cc 和GTVln＞14．1cc患者5年 DMFS，PFS和 OS分別為79．0%和 56．1%(P=0．007);73．1% 和 55．0%(P=0．021)，75．6% 和53．0%(P=0．028)(圖 3，4，5)。

圖1 110例T4期鼻咽癌患者的5年LRFS，RRFS，DMFS，PFS 和 OS

圖2 A:接受IMRT replanning與non replanning患者LRFS曲線，B:咽后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與未轉(zhuǎn)移患者OS曲線

圖3 GTVln volume≤14．1 cc 與GTVln volume＞14．1 cc患者 DMFS曲線

圖4 GTVln volume≤14．1 cc 與GTVln volume＞14．1 cc患者 PFS曲線

共有45例患者死亡，其中5例死于鼻咽部大出血，1例死于鼻咽部大出血伴局部區(qū)域復(fù)發(fā)，5例患者死于不明原因內(nèi)科疾病，5例死于局部區(qū)域復(fù)發(fā)，3例死于局部區(qū)域復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，26例患者死于遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。共有41例(37．3%)治療失敗，包括30例遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，5例局部復(fù)發(fā)，2例區(qū)域復(fù)發(fā)，3例局部復(fù)發(fā)伴遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，1例區(qū)域復(fù)發(fā)伴遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。

圖5 GTVln volume≤14．1 cc與GTVln volume＞14．1 cc患者 OS曲線

2．2 預(yù)后因素

將年齡、性別、N 分期、GTVnx volume、GTVln volume、化療方案、IMRT replanning、靶向治療、咽后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、淋巴結(jié)壞死等納入單因素分析顯示GTVln volume與 DMFS，PFS和 OS相關(guān)，IMRT replanning與LRFS相關(guān)，咽后淋巴結(jié)與OS相關(guān)(表2)。多因素分析顯示GTVln volume是DMFS，PFS獨(dú)立預(yù)后因素(HR=2．718，95%CI 1．324～5．577，P=0．006;HR=2．159，95%CI 1．141～4．088，P=0．018)。而 GTVln volume具有影響 OS的趨勢(shì)(HR=1．875，95%CI 1．001～3．512，P=0．050)。

表2 110例T4期鼻咽癌PFS和OS的單因素分析

characteristics LRFS P RRFS P DMFS P PFS P OS P化療同步化療 90．8 0．788 97．0 0．431 71．6 0．214 68．6 0．149 70．2 0．250誘導(dǎo) + 同步化療 89．3 97．0 58．8 54．1 52．6 IMRT replanning否83．8 0．023 96．2 0．853 65．9 0．743 56．7 0．302 62．6 0．646是97．7 97．9 71．1 69．4 67．2靶向治療否87．8 0．308 97．6 0．339 69．6 0．532 64．7 0．941 62．6 0．841是96．2 100．0 61．5 61．5 70．0咽后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移否90．9 0．941 100．0 0．468 91．7 0．075 83．3 0．122 91．7 0．034是90．1 96．6 64．3 61．4 61．0淋巴結(jié)壞死否92．1 0．181 97．0 0．660 73．7 0．065 71．0 0．064 71．6 0．112是86．3 96．7 57．3 52．0 51．6

3 討論

IMRT由于具有給予腫瘤高劑量以及保護(hù)危及器官的優(yōu)勢(shì)已經(jīng)取代二維常規(guī)放療，提高了療效尤其是局部區(qū)域控制率。Chen等［12］報(bào)道了140例T4期NPC經(jīng)IMRT的結(jié)果，5年OS、無(wú)局部失敗生存率(local relapse-free survival，LRFS)和 DMFS 分別為 69．3%、84．9% 和 73．6%。另一研究［13］包括了335例T4期NPC的5年局部無(wú)失敗生存率(local failure-free survival，LFFS)、區(qū)域無(wú)失敗生存率(regional failure free-survival，RFFS)、無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存率(distant failure-free survival，DFFS)和 OS 分別為84．1%、92．2%、74．1% 和 63．0%。Sun 等［6］報(bào)道 5年疾病特異性生存率(disease specific survival，DSS)、DMFS、LRFS、PFS 分別為 70．7%、71．7%、83．3%和 59．8%。本研究顯示全組 5年 LRFS、RRFS、DMFS、PFS 和 OS 分 別 90．1%、97．0%、67．5%、63．9%和 64．5%。與前述研究結(jié)果相似。本研究結(jié)果顯示遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是治療失敗的主要原因和導(dǎo)致死亡的主要原因，而局部區(qū)域復(fù)發(fā)率很低，與其他調(diào)強(qiáng)放療的研究結(jié)果類似［5，6，14-16］。所以，盡管IMRT能達(dá)到較好的局部控制，但是這種優(yōu)勢(shì)并不是平行地轉(zhuǎn)化為生存優(yōu)勢(shì)。既往研究［17］顯示淋巴結(jié)狀態(tài)是遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和總生存的預(yù)測(cè)指標(biāo)。當(dāng)前淋巴結(jié)狀態(tài)的研究常包括淋巴結(jié)大小及引流水平，淋巴結(jié)包膜外侵犯(extranodal neoplastic spread，ENS)，淋巴結(jié)壞死，咽后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等［6，17-20］。本研究結(jié)果的單因素分析顯示咽后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與OS相關(guān)(P=0．034)。而淋巴結(jié)壞死具有影響DMFS和PFS的趨勢(shì)(P=0．065;P=0．064)。N分期具有影響OS的趨勢(shì) (P=0．087)。多因素分析顯示GTVln volume是DMFS和PFS的獨(dú)立預(yù)后因素(P=0．006;P=0．018)，并具有影響 OS的趨勢(shì) (P=0．050)。眾所周知，鼻咽癌具有較高的微轉(zhuǎn)移的可能性。咽后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和較大的GTVln體積意味著轉(zhuǎn)移幾率高。而淋巴結(jié)壞死也與較高的N分期相關(guān)［19］。所以腫瘤負(fù)荷可能比單純的N分期更為重要。因?yàn)镮MRT能達(dá)到較好的局部控制而不能消除在治療前已經(jīng)存在的微轉(zhuǎn)移灶，所以導(dǎo)致了高局控率和高轉(zhuǎn)移率。因此，對(duì)于T4期NPC，將GTVln volume整合到現(xiàn)有的N分期中，可能具有更高的預(yù)測(cè)價(jià)值，但是需要擴(kuò)大樣本做進(jìn)一步研究。

與傳統(tǒng)二維放療相比，IMRT的生存獲益主要來(lái)自于局控率的提高［21］。自適應(yīng)放療(adaptive radiotherapy，ART)是近年來(lái)研究較多的IMRT治療模式，其目的是確保腫瘤靶區(qū)的覆蓋，通過(guò)降低正常組織劑量提高治療后生存質(zhì)量［22-26］。為糾正腫瘤和正常組織的在分次放療中的變化，常需要在相應(yīng)的時(shí)間點(diǎn)獲得在線或離線影像修改放療計(jì)劃。我院較早開(kāi)展自適應(yīng)再程調(diào)強(qiáng)放療技術(shù)(adaptive IMRT replanning)。根據(jù)療程中熱塑頸肩膜固定狀態(tài)，臨床醫(yī)師每周查體，以及腫瘤侵犯的范圍等因素，采用離線影像引導(dǎo)進(jìn)行多程再計(jì)劃。第一程再程調(diào)強(qiáng)放療計(jì)劃的中位劑量為44Gy。完成再程計(jì)劃的次數(shù)的中位值為3次。盡管沒(méi)有標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)范確定是否進(jìn)行再程調(diào)強(qiáng)放療以及其介入時(shí)間，但本研究結(jié)果顯示，與未接受再程調(diào)強(qiáng)放療相比，接受再程調(diào)強(qiáng)放療的患者能獲得更好的局部控制率(97．7% VS．83．8%，P=0．023)，但 DMFS，PFS 和 OS 均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與既往研究相似［22-23，26］。限制于本研究較小的樣本含量，再程調(diào)強(qiáng)放療對(duì)局部控制的獲益能否轉(zhuǎn)化為總生存獲益尚需擴(kuò)大樣本，開(kāi)展前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)一步研究。

根據(jù)NCCN指南，局部晚期NPC的治療方案包括同步放化療伴或不伴隨輔助化療;誘導(dǎo)化療+同步放化療。誘導(dǎo)化療能殺滅更多的局部病灶和可能的遠(yuǎn)處微轉(zhuǎn)移灶，并通過(guò)降低腫瘤負(fù)荷減輕放療副作用。然而，本研究顯示與同步化療相比，誘導(dǎo)化療在 LRFS、RRFS、DMFS、PFS 和 OS 中差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但是最近一項(xiàng)Meta分析［27］顯示局部晚期NPC中誘導(dǎo)化療可以顯著減少疾病進(jìn)展和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。另外一個(gè)選擇是加入輔助化療，一項(xiàng)基于Bayesian network的 Meta分析［28］顯示輔助化療不能提高生存，而MAC-NPC的Meta分析［29］卻顯示同步化療后加入輔助化療的模式在所有模式中的對(duì)腫瘤相關(guān)的療效作用最大。因此在當(dāng)今研究中，誘導(dǎo)或輔助化療的結(jié)論多樣且相互矛盾。本研究結(jié)果還顯示使用靶向治療并無(wú)獲益。這也可能與本研究樣本量較小有關(guān)。不管怎樣，對(duì)于T4期NPC，最佳治療模式還需要進(jìn)一步研究。

本研究具有以下缺點(diǎn)，包括回顧性研究的本質(zhì)以及較小的樣本量。醫(yī)療數(shù)據(jù)以及影像資料的問(wèn)題導(dǎo)致一些具有潛在可能的預(yù)后因素如顱神經(jīng)侵犯，顱底顱內(nèi)侵犯范圍等未被納入研究。這些因素可能會(huì)影響本研究的結(jié)果。另外，本研究并未對(duì)IMRT再程計(jì)劃做劑量學(xué)研究以及未做患者治療毒性和生活質(zhì)量的分析。但是，本研究所有患者均接受鉑類為基礎(chǔ)的化療，并采用當(dāng)前流行的治療模式(同步放化療或誘導(dǎo)+同步放化療)，以及較長(zhǎng)的隨訪年限并得出了再程調(diào)強(qiáng)放療對(duì)T4期鼻咽癌的臨床局部控制獲益。所以本研究具有一定的價(jià)值。

綜上，適形調(diào)強(qiáng)放療聯(lián)合化療治療T4期鼻咽癌的局部區(qū)域控制可。IMRT再程調(diào)強(qiáng)放療的獲益與局控率提高相關(guān)。GTVln volume是影響生存的獨(dú)立預(yù)后因素。遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是治療失敗的主要模式，降低遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率和增加生存率的治療方案應(yīng)該進(jìn)一步探索。

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