敬小梅，吳 萍，李 力，熊竹娟，任苑蓉，魏 雯，張智慧

(四川省腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，成都610041)

彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤(DLBCL)是非霍奇金淋巴瘤中發(fā)病率最高的亞型，病理上以彌漫分布的大B淋巴細(xì)胞為特征，由于其自身的高度異質(zhì)性，DLBCL的臨床表現(xiàn)、治療效果和預(yù)后差異較大。本文回顧性分析了我院收治的194例DLBCL患者的臨床病理資料，以探討其臨床特點(diǎn)和療效及預(yù)后影響因素。

1 資料與方法

1．1 臨床資料

1．1．1 病例納入標(biāo)準(zhǔn) ①經(jīng)病理證實為DLBCL的患者，年齡16～85歲;②治療前至少具有1個雙徑可測量的病灶，臨床分期參考Ann Arbor分期［1］;③符合化療的指征和基本要求，包括血象、肝腎功基本正常，心電圖基本正常，機(jī)體沒有未愈合的創(chuàng)傷;④依從性好，能配合臨床觀察。

1．1．2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①原發(fā)或繼發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤，合并嚴(yán)重并發(fā)疾病或合并其他惡性腫瘤;②器官功能明顯異常，谷丙轉(zhuǎn)氨酶/谷草轉(zhuǎn)氨酶水平高于正常上限2倍，總膽紅素水平＞2．0 mg/dL或肌酐水平＞2．0 mg/dL(淋巴瘤侵犯所致除外);③依從性差，不能配合和敘述治療反應(yīng)者。

1．1．3 病例資料 2009年1月至2014年8月我院收治的194例DLBCL患者，年齡16～81歲，中位年齡53歲;其中57例(29．4%)來源于生發(fā)中心(germinal center，GC)，137 例(70．6%)來源于非生發(fā)中心(non-germinal center，non-GC)。男女比例為1．66∶1;有 B癥狀者30例;大病灶(腫瘤直徑 ＞10cm)者27例;有14．4%(28/194)的患者病變首發(fā)結(jié)外，結(jié)外首發(fā)的常見部位包括胃腸道、縱隔、乳腺等，有33．5%(65/194)的患者存在結(jié)外侵犯。DLBCL首發(fā)部位分布見表1。

表1 DLBCL首發(fā)部位分布

1．2 治療方法

194例DLBCL患者中184例確診后接受治療，其中160例僅接受化療，24例有大病灶的患者化療結(jié)束后給予局部受累野40～45Gy適性調(diào)強(qiáng)放療，10例確診后未行治療。所有接受化療的患者中有122例接受CHOP方案(環(huán)磷酰胺、表阿霉素、長春新堿、潑尼松)化療，62例接受R-CHOP方案(美羅華、環(huán)磷酰胺、表阿霉素、長春新堿、潑尼松)化療，療程數(shù)2～8個不等，中位療程為6個周期。16例患者一線化療后病情進(jìn)展使用二線GemOX方案(吉西他濱+奧沙利鉑)解救化療。

1．3 療效判定標(biāo)準(zhǔn)和安全性評價

1．3．1 對可測量或可評估的實體腫瘤評價 記錄與疾病相關(guān)的臨床病理學(xué)特征，包括反映腫瘤特征的指標(biāo):腫瘤結(jié)外侵犯、血清乳酸脫氫酶(LDH)、大病灶、臨床分期、細(xì)胞來源;反映患者特征的指標(biāo):患者年齡及性別、治療前血紅蛋白水平、有無B癥狀或合并癥，分析臨床病理學(xué)特征與治療療效的關(guān)系。按照Cheson標(biāo)準(zhǔn)［2］評價療效，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)和進(jìn)展(PD)。療效統(tǒng)計:疾病有效率為(CR+PR)/總例數(shù)×100%。

1．3．2 毒副反應(yīng)評價標(biāo)準(zhǔn) 毒副反應(yīng)判斷按照NCI-CTC 3．0 版標(biāo)準(zhǔn)。

1．4 隨訪

對所有入組患者進(jìn)行隨訪，病例隨訪以門診復(fù)查或電話訪問形式進(jìn)行，自病理確診之日起計算生存期。主要研究終點(diǎn)是總生存(overall survival，OS)，即開始治療至死亡或最后隨訪時間。次要研究終點(diǎn)是疾病的緩解率(CR和PR)。

1．5 統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS 20．0統(tǒng)計軟件包進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)處理，計數(shù)資料比較采用χ2檢驗(Fisher精確概率法);預(yù)后影響因素分析及生存分析采用log-rank檢驗和Kaplan Meier法，多因素分析采用Cox比例風(fēng)險模型。P ＜0．05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2．1 不同治療方案療效比較

184例接受治療的患者中68例(37．0%)獲得完全緩解(CR)，72例(39．1%)獲得部分緩解(PR)，總緩解率為76．1%。其中160例僅接受化療的患者達(dá)到 CR 59例(36．9%)，PR 65例(40．6%)，SD 20 例(12．5%)，PD 16 例(10．0%)，24例有大病灶的患者化放療結(jié)束后達(dá)到CR 9例，PR 7例，SD 4例，PD 4例，詳見表2。62例接受R-CHOP方案化療的患者中30例(48．4%)達(dá)到CR，而122例未加用美羅華的CHOP方案化療組中僅38 例患者達(dá)到 CR(31．1%，P ＜0．05)。

表2 不同治療方案療效比較

2．2 影響療效的相關(guān)因素分析

單因素分析顯示患者合并癥、結(jié)外侵犯、血清LDH水平、B癥狀、大病灶、血紅蛋白水平、臨床分期、細(xì)胞來源均對療效有顯著影響，而年齡與療效無相關(guān)性(表3)。

表3 影響患者療效的單因素分析

2．3 生存分析

隨訪截止于2015年1月31日。194例DLBCL患者中 92 例(47．4%)生存，78 例(40．2%)死亡，24例(12．4%)失訪。Kaplan-Meier生存分析顯示，患者3年和5年生存率分別為59．1%和29．6%，平均生存期(44±2)個月(95%可信區(qū)間:40～48)，生存曲線見圖1。將62例R-CHOP方案化療組與122例CHOP方案化療組患者的生存期進(jìn)行比較，結(jié)果顯示R-CHOP方案化療組的3年及5年生存率分別為72．3%、51．5%，明顯高于 CHOP方案化療組(55．7%，28．3%)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0．022，圖2)。

2．4 影響患者預(yù)后的相關(guān)因素分析

患者結(jié)外侵犯、大病灶、臨床分期與預(yù)后密切相關(guān)，而年齡、合并癥、血清LDH水平、B癥狀、血紅蛋白水平、細(xì)胞來源均與預(yù)后無相關(guān)性(表4)。應(yīng)用Cox回歸模型對影響預(yù)后的單因素指標(biāo)(結(jié)外侵犯、大病灶、臨床分期)進(jìn)行多變量分析，結(jié)果顯示臨床分期和大病灶是影響患者長期生存的獨(dú)立危險因素(表5)。

圖1 患者總體生存曲線

圖2 R-CHOP與CHOP方案化療組生存曲線

表4 影響患者預(yù)后的單因素分析

因素 總例數(shù)(n)中位生存期(月) P值大病灶無167 52．0 0．013有27 32．0血紅蛋白(g/L)≥120 117 57．0 0．055＜120 77 42．0臨床分期I、Ⅱ期 124 57．0 0．007Ⅲ、Ⅳ期 70 35．0細(xì)胞來源GC 57 57．0 0．065 non-GC 137 42．0

表5 194例患者OS預(yù)后影響因素的多因素生存分析

2．5 毒副反應(yīng)

主要不良事件為白細(xì)胞減少、貧血、血小板減少、胃腸道反應(yīng)、肝腎功異常、乏力、發(fā)熱。R-CHOP方案化療組的不良反應(yīng)主要為發(fā)熱、寒戰(zhàn)等美羅華輸注相關(guān)不良反應(yīng)，以及骨髓抑制等化療相關(guān)的血液學(xué)不良反應(yīng)，其中美羅華輸注相關(guān)不良反應(yīng)輕微，經(jīng)對癥處理后患者均可耐受，而骨髓抑制情況與CHOP方案化療組類似，不同化療方案患者的毒副反應(yīng)發(fā)生率詳見表6。

表6 不同化療方案的患者的不良反應(yīng)

(續(xù)表6)

3 討論

DLBCL的發(fā)病機(jī)制極其復(fù)雜，涉及到染色體易位、異常體細(xì)胞高頻率突變、基因擴(kuò)增、突變及缺失等各方面，其療效及預(yù)后與許多因素相關(guān)［3-4］。

我們對194例DLBCL患者的回顧性分析顯示男性構(gòu)成比明顯高于女性，占62．4%，以中青年發(fā)病相對較高。在單因素分析中，患者合并癥、結(jié)外侵犯、血清LDH水平、B癥狀、大病灶、血紅蛋白水平、臨床分期、細(xì)胞來源均與療效密切相關(guān)，而年齡對療效的影響無統(tǒng)計學(xué)意義，并且年齡與預(yù)后無相關(guān)性(P ＞0．05)。IPI評分作為淋巴瘤預(yù)后指標(biāo)廣泛用于臨床，對判斷其預(yù)后并指導(dǎo)治療具有重要意義，而我們的研究發(fā)現(xiàn)屬于IPI評分項目之一的年齡與療效及預(yù)后均無關(guān)，這可能與現(xiàn)有醫(yī)學(xué)的進(jìn)步使得老年患者能夠耐受接近標(biāo)準(zhǔn)劑量強(qiáng)度的化療有關(guān)。但是，也有研究發(fā)現(xiàn)年齡是長期預(yù)后的一個決定因素，由于老年患者對強(qiáng)烈解救化療耐受力的降低，阿霉素引起的心臟疾病對老年患者的影響，以及其他醫(yī)療事件死亡率的增高，年齡對患者長期生存預(yù)后影響巨大［5］。因此，年齡對患者長期預(yù)后的影響尚需后繼長時間的追蹤隨訪。

與其他地區(qū)報告的患者相比，中國DLBCL患者有不同的結(jié)外器官分布和更多的結(jié)外組織受侵，細(xì)胞多來源于生發(fā)中心，IPI評分、LDH水平及細(xì)胞來源均是有意義的預(yù)后影響因素［6］。本研究發(fā)現(xiàn)患者結(jié)外侵犯、大病灶、臨床分期與預(yù)后密切相關(guān)，而年齡、合并癥、血清LDH水平、B癥狀、血紅蛋白水平、細(xì)胞來源均與預(yù)后無相關(guān)性。在多因素回歸分析中，只有臨床分期和大病灶是影響DLBCL患者OS的獨(dú)立因素。我們的臨床資料顯示有36．1%(70/194)的患者在初診時就為中晚期，臨床分期作為反映腫瘤特征的指標(biāo)，提示患者一般情況較差、對化療的耐受性降低，應(yīng)對患者進(jìn)行個體化治療，在治療過程中個體化調(diào)整治療方案并酌情加強(qiáng)支持治療以進(jìn)一步提高患者長期生存率。另一個重要的預(yù)后因素是大病灶，此類患者往往腫瘤負(fù)荷較大，化療藥物較難進(jìn)入腫瘤內(nèi)部，而且由于DLBCL對化療藥物敏感，發(fā)生腫瘤溶解綜合征的比例也較高。有研究顯示腫瘤大小與預(yù)后密切相關(guān)，在以CHOP方案治療的年輕DLBCL患者中，腫瘤直徑＜5cm患者的總存活率顯著高于腫瘤直徑＞10cm的患者，即使合并使用美羅華也不能消除腫瘤大病灶的不利影響［7］。

目前多項研究顯示DLBCL在治療后獲得CR，并維持CR是達(dá)到治愈的前提，患者治療后的CR與其總生存密切相關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)美羅華可明顯提高CR率，美羅華聯(lián)合CHOP方案能夠增強(qiáng)CHOP方案治療DLBCL的療效，而毒性反應(yīng)與單獨(dú)CHOP方案化療類似，通過長期隨訪對比分析R-CHOP方案與CHOP方案兩化療組患者的生存曲線，前者的3年及5年生存率均明顯高于后者。對于有兩個以上不良預(yù)后因素的DLBCL患者而言，一線使用美羅華聯(lián)合化療以及自體干細(xì)胞移植的完全緩解率可高達(dá)67%，近期和遠(yuǎn)期的副反應(yīng)也很低［8］。由于美羅華在DLBCL治療中的確切療效，一個新的可以代替?zhèn)鹘y(tǒng) IPI的參數(shù)，即NCCN-IPI(national comprehensive cancer network-international prognostic Index)于近年被提出，該參數(shù)是在美羅華應(yīng)用時代，從NCCN數(shù)據(jù)庫收集原始的臨床資料，以提高患者危險度分層為目的建立的一個增強(qiáng)IPI，它能進(jìn)一步細(xì)化和分類年齡和LDH水平，提高對治療前DLBCL低危、高危組的辨別能力，從而更加精確地判斷其預(yù)后，它對指導(dǎo)治療及判斷預(yù)后價值的作用可能更大［9］。

綜上所述，DLCBC屬于一種高度異質(zhì)性的淋巴腫瘤，患者的臨床表現(xiàn)、腫瘤生物學(xué)特征、治療效果和預(yù)后均存在差異，隨著對其研究的不斷深入和新型藥物如Ibrutinib、來那度胺等對其治療模式的改變，新的療效及預(yù)后指標(biāo)尚待評估，而原有指標(biāo)的價值需要不斷改進(jìn)和完善，從而根據(jù)其個體特性選用合適的治療方案，使其獲得最佳的療效及長期生存獲益。

［1］ Carbone PP，Kaplan HS，Musshoff K，et al．Report of the Committee on Hodgkin’s Disease Staging Classification［J］．Cancer Res，1971，31(11):1860-1861．

［2］ Cheson BD，Pfistner B，Juweid ME，et al．Revised response criteria for malignant lymphoma［J］．J Clin Oncol，2007，25(5):579-586．

［3］ Grulich AE，Wan X，Law MG，et al．B-cell stimulation and prolonged immune deficiency are risk factors for non-Hodgkin’s lymphoma in people with AIDS［J］．AIDS，2000，14(2):133-140．

［4］ Holly EA，Gautam M，Bracci PM．Comparison of interviewed and non-interviewed non-Hodgkin's lymphoma(NHL)patients in the San Francisco Bay Area［J］．Ann Epidemiol，2002，12(6):419-425．

［5］ Moller MB，Pedersen NT，Christensen BE．Conditional survival of patients with diffuse large B-cell lymphoma［J］．Cancer，2006，106(10):2165-2170．

［6］ Ke X，Wang J，Gao Z，et al．Clinical characteristics and prognostic analysis of Chinese patients with diffuse large B-cell lymphoma［J］．Blood Cells Mol Dis，2010，44(1):55-61．

［7］ Pfreundschuh M，Ho AD，Cavallin-Stahl E，et al．Prognostic significance of maximum tumour(bulk)diameter in young patients with good-prognosis diffuse large-B-cell lymphoma treated with CHOP-like chemotherapy with or without rituximab:an exploratory analysis of the MabThera International Trial Group(MInT)study［J］．Lancet Oncol，2008，9(5):435-444．

［8］ Dilhuydy MS，Lamy T，F(xiàn)oussard C，et al．Front-line high-dose chemotherapy with rituximab showed excellent long-term survival in adults with aggressive large B-cell lymphoma:final results of a Phase II GOELAMS Study［J］．Biol Blood Marrow Transplant，2010，16(5):672-677．

［9］ Zhou Z，Sehn LH，Rademaker AW，et al．An enhanced International Prognostic Index(NCCN-IPI)for patients with diffuse large B-cell lymphoma treated in the rituximab era［J］．Blood，2014，123(6):837-842．