韓秀迪，劉學(xué)東，葛云潔，趙偉業(yè)

隨著廣譜抗生素、糖皮質(zhì)激素、細(xì)胞毒藥物及免疫抑制劑應(yīng)用的增多，侵襲性肺曲霉病（invasive pulmonary aspergillosis，IPA）作為一種臨床少見(jiàn)病，其發(fā)病率也在逐年增多。2型糖尿病患者，尤其是血糖控制不佳的患者，由于長(zhǎng)期血糖升高，導(dǎo)致機(jī)體細(xì)胞免疫功能下降，白細(xì)胞趨化活性、黏附能力以及殺菌能力降低，從而成為發(fā)生IPA 的危險(xiǎn)因素。本研究回顧性分析青島市市立醫(yī)院?jiǎn)渭?型糖尿病合并IPA 患者的臨床資料，探討其臨床特點(diǎn)及預(yù)后，加強(qiáng)對(duì)該病的認(rèn)識(shí)，提高早期診療水平，改善預(yù)后。

1 材料與方法

1.1 研究對(duì)象

收集2008 年1 月—2013年12 月我院呼吸內(nèi)科收治的9例單純2型糖尿病合并IPA 患者的臨床資料。其中男性6例，女性3例，年齡39～81歲。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)按WHO1999年制定標(biāo)準(zhǔn)，即空腹血糖≥7.0mmol／L，或餐后2 h血糖≥11.1 mmol／L。

2008年歐洲癌癥／侵襲性真菌感染研究治療組織及國(guó)立變態(tài)反應(yīng)和感染病研究院真菌病研究組（EORTC／MSG）共同制定了新的侵襲性真菌?。↖FD）的專家共識(shí)［1］。根據(jù)定義將IFD（包括IPA的診 斷）分 為3 類：確 診（proven）、臨床診 斷（probable）、擬診（possible），具體標(biāo)準(zhǔn)如下。

1.2.1 確診 通過(guò)組織病理學(xué)或細(xì)胞病理學(xué)或直接鏡檢的方法，在組織壞死部位活檢或針吸活檢獲取曲霉的證據(jù)，鏡檢發(fā)現(xiàn)分隔、45°分支的菌絲；或組織培養(yǎng)，通過(guò)無(wú)菌操作獲取的標(biāo)本培養(yǎng)出曲霉，除外支氣管肺泡灌洗液（BALF）。

1.2.2 臨床診斷 同時(shí)滿足a＋b＋c中每項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)至少有1條符合。a.宿主因素：包括中性粒細(xì)胞減少癥＞10 d（中性粒細(xì)胞＜0.5×109／L）、異基因造血干細(xì)胞移植、長(zhǎng)期（＞3周）應(yīng)用糖皮質(zhì)激素（潑尼松每日平均最低劑量0.3 mg／kg或等同劑量其他激素，除外過(guò)敏性支氣管肺曲霉病）、近90 d內(nèi)應(yīng)用T 細(xì)胞免疫抑制劑（如環(huán)孢素、TNF-α抑制劑、特異性單克隆抗體或核苷類似物）或遺傳性嚴(yán)重免疫缺陷癥（如慢性肉芽腫性疾病或嚴(yán)重聯(lián)合免疫缺陷）。b.臨床標(biāo)準(zhǔn)：包括下呼吸道真菌?。ǚ蜟T 表現(xiàn)至少應(yīng)具備以下標(biāo)準(zhǔn)中的1條：致密、邊界清楚的實(shí)變影伴或不伴暈輪征，空氣-新月征，空洞）或氣管支氣管炎（支氣管鏡下表現(xiàn)為支氣管潰瘍、結(jié)節(jié)、假膜、斑塊或痂）。c.真菌學(xué)標(biāo)準(zhǔn)：直接檢查，通過(guò)細(xì)胞學(xué)、直接鏡檢或培養(yǎng)的方法在痰、BALF 或支氣管刷檢標(biāo)本中獲取曲霉的證據(jù)；間接檢查，通過(guò)抗原或細(xì)胞壁成分檢測(cè)發(fā)現(xiàn)曲霉［血漿、血清、BALF 中半乳甘露聚糖試驗(yàn)（GM）陽(yáng)性］。

1.2.3 擬診 同時(shí)符合上述標(biāo)準(zhǔn)中的a＋b，但無(wú)真菌學(xué)證據(jù)。

1.3 療效判定

按衛(wèi)生部頒發(fā)的《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》，療效分為痊愈、顯效、進(jìn)步、無(wú)效4級(jí)。痊愈：癥狀、體征、實(shí)驗(yàn)室檢查和病原學(xué)檢查4項(xiàng)全部恢復(fù)正常；顯效：病情明顯好轉(zhuǎn)，但4項(xiàng)中1項(xiàng)未完全恢復(fù)正常；進(jìn)步：用藥后病情有好轉(zhuǎn)，但不明顯；無(wú)效：用藥72 h臨床癥狀無(wú)改善或加重。治療有效定為痊愈＋顯效。

1.4 分析方法

采用回顧性分析的方法對(duì)9例單純2型糖尿病合并IPA 患者的病史資料、臨床表現(xiàn)、診斷手段、治療及轉(zhuǎn)歸進(jìn)行總結(jié)分析。

2 結(jié)果

2.1 基本臨床資料

9例2型糖尿病合并IPA 患者的臨床表現(xiàn)及部分實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果見(jiàn)表1。糖尿病病程12 d～20年，其中8例患者監(jiān)測(cè)4點(diǎn)血糖均升高，餐后血糖最高者達(dá)32.1 mmol／L，其中1例為住院時(shí)初次診斷；1例患者空腹血糖波動(dòng)在7.8～12.6 mmol／L，餐后2 h血糖基本控制在正常范圍。半數(shù)以上的患者炎性指標(biāo)均明顯升高，如白細(xì)胞總數(shù)最高達(dá)50.1×109／L、中性粒細(xì)胞最高達(dá)46.6×109／L、血沉最高達(dá)147 mm／h、C-反應(yīng)蛋 白（CRP）最高達(dá)98.3 mg／L、降鈣素原（PCT）最高達(dá)3.1 ng／mL、D-二聚體最高達(dá)16.5 mg／L。

表1 2型糖尿病合并IPA 患者的臨床資料Table 1 Clinical characteristics of 9 cases of type 2 diabetes mellitus complicated with invasive pulmonary aspergillosis

continued table 1

2.2 影像學(xué)特征

9例患者主要以雙肺（8／9）、多發(fā)病灶（8／9）、結(jié)節(jié)影（8／9）、空洞征（6／9）表現(xiàn)為主，3例患者可見(jiàn)新月征（圖1）、暈征（圖2），1例患者影像學(xué)僅見(jiàn)肺紋理粗亂。

圖1 胸部CT 顯示雙肺上葉可見(jiàn)新月征Figure 1 Chest CT showed“air crescent signs”in upper lobe of bilateral lungs

圖2 胸部CT 顯示雙肺上葉結(jié)節(jié)影周圍可見(jiàn)暈征Figure 2 Chest CT showed“halo sign”around nodules in upper lobe of bilateral lungs

2.3 支氣管鏡鏡下表現(xiàn)

9例患者支氣管鏡檢查均有異常改變，受累支氣管黏膜充血、水腫、糜爛，其中表面覆蓋白色或黃褐色膿苔8例、充分吸引膿苔后黏膜呈現(xiàn)潰瘍表現(xiàn)2例，黏膜表面結(jié)節(jié)2 例，管腔內(nèi)息肉樣新生物1例。2例患者受累支氣管管腔呈不同程度的不規(guī)則狹窄（圖3）；1例患者段支氣管管腔被白色絲狀分泌物完全阻塞，經(jīng)充分灌洗、鉗取、冷凍治療后管腔通暢，白色絲狀物病理證實(shí)為曲霉（組織切片可見(jiàn)菌絲和孢子，菌絲長(zhǎng)短不一，菌絲分隔，分支呈45°角，PAS染色呈紅色），周圍伴大量中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)。4 d后再行支氣管鏡檢查發(fā)現(xiàn)同一部位再次阻塞（圖4）。

圖3 支氣管鏡檢查提示氣管隆突周圍及前方白苔覆蓋，左前上方氣管壁可見(jiàn)白苔結(jié)節(jié)樣隆起Figure 3 Bronchoscopic examination revealed white moss around and in front of tracheal carina and nodular bulge in the upper left of trachea wall

2.4 診斷

本組9 例患者均為單純2 型糖尿病患者，無(wú)EORTC／MSG 診斷標(biāo)準(zhǔn)中宿主因素所提及的合并癥，但參考2006年中國(guó)侵襲性肺部真菌感染工作組侵襲性肺部真菌感染的診斷標(biāo)準(zhǔn)與治療原則（草案），糖尿病亦為其中的危險(xiǎn)因素。

IPA 初次診斷誤診6例。所有患者支氣管鏡檢過(guò)程中均行黏膜活檢和肺泡灌洗，送檢組織學(xué)和細(xì)胞學(xué)病理和培養(yǎng)，僅有5例患者組織病理學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)曲霉特征性表現(xiàn)（圖5）為確診病例。其中1例為影像學(xué)無(wú)特征性表現(xiàn)者，該患者因臨床表現(xiàn)呼吸困難較重、咯棕黃色膿性痰而行支氣管鏡檢查，鏡下發(fā)現(xiàn)異常，黏膜活檢證實(shí)曲霉感染。臨床診斷4例，其中3例患者痰培養(yǎng)連續(xù)3次分離出煙曲霉，結(jié)合影像學(xué)特征（結(jié)節(jié)影、空洞、新月征、暈征）和臨床表現(xiàn)（發(fā)熱、咳嗽、咯痰、呼吸困難）考慮臨床診斷IPA。另1例患者不僅痰培養(yǎng)分離出煙曲霉，同時(shí)GM 試驗(yàn)2次陽(yáng)性（1周內(nèi)送檢2次，I值分別為1.031和0.874），結(jié)合影像學(xué)特征（結(jié)節(jié)影、空洞、新月征、暈征）考慮臨床診斷IPA。所有患者培養(yǎng)鑒定的曲霉種類均為煙曲霉。

圖4 支氣管鏡檢查發(fā)現(xiàn)右肺下葉前基底段亞段白色絲狀物完全阻塞管腔Figure 4 Bronchoscopic examination found that white filaments in anterior basal segment of right lower lobe completely obstructed the lumen

2.5 治療與轉(zhuǎn)歸

9例均接受抗真菌藥物治療，選用的抗真菌藥物包括伏立康唑、伊曲康唑和兩性霉素B。其中單純用伏立康唑或伊曲康唑治療者分別為5 例和2例，余2例采用伏立康唑聯(lián)合兩性霉素B（10 mg＋滅菌純化水10 mL霧化吸入，每日2次），總體初始治療以伏立康唑?yàn)橹鳌Ｋ谢颊呔邮苤夤茜R介入治療，方法為局部吸引、活檢鉗鉗夾或冷凍痰栓及膿苔。9例患者中4例接受過(guò)1次支氣管鏡檢查，因病情危重，未再行支氣管鏡檢查；余患者接受過(guò)2次（1例）、3次（3例）、4次（1例）支氣管鏡檢查。經(jīng)抗真菌治療有效的患者治療后復(fù)查支氣管鏡發(fā)現(xiàn)支氣管黏膜充血、水腫、糜爛等表現(xiàn)明顯減輕，鏡下未見(jiàn)明顯膿苔覆蓋，與影像學(xué)檢查相符合。

圖5 黏膜活檢病理呈化膿性炎，可見(jiàn)大量壞死和成團(tuán)曲霉菌絲及孢子Figure 5 Mucosal biopsy showed purulent inflammation associated with large amount of necrosis，and cluster of Aspergillus hyphae and spores

抗真菌藥物治療療程3 d～10周?？傆行?例（4／9），其中痊愈2例，顯效2例，死亡5例。死亡的5例中4例為2008年1月—2010年12月死亡，主要與早期誤診、初始治療不當(dāng)（前期廣譜抗生素應(yīng)用較多、甚至用過(guò)糖皮質(zhì)激素）、對(duì)IPA 認(rèn)識(shí)不足、抗真菌藥物應(yīng)用不及時(shí)有關(guān)；另1例患者在早期確診IPA 后，及時(shí)、足量應(yīng)用伏立康唑及兩性霉素B 治療2周，在臨床表現(xiàn)好轉(zhuǎn)、影像學(xué)及支氣管鏡鏡下表現(xiàn)均明顯改善的情況下，突然出現(xiàn)大咯血導(dǎo)致窒息死亡。

3 討論

1953年Rankin［2］首次對(duì)IPA 進(jìn)行了描述，使臨床醫(yī)師對(duì)IPA 有了初步的認(rèn)識(shí)和了解；在隨后的數(shù)十年中，由于器官移植、免疫抑制劑、化療藥物的應(yīng)用增多，IPA 的發(fā)病率也呈增加趨勢(shì)。近年來(lái)，慢性疾病，如慢性阻塞性肺疾病、支氣管哮喘、糖尿病、營(yíng)養(yǎng)不良等也成為發(fā)生IPA 的高危人群［3-7］。

2型糖尿病患者并發(fā)IPA 的發(fā)病機(jī)制被認(rèn)為與以下幾方面有關(guān)：①糖尿病患者白細(xì)胞磷酸果糖激酶活性降低，糖酵解顯著降低，白細(xì)胞功能受抑制，中性粒細(xì)胞趨化功能缺陷，白細(xì)胞內(nèi)殺菌活性減弱；而長(zhǎng)期血糖控制不良的糖尿病患者，蛋白質(zhì)代謝受損，體內(nèi)蛋白質(zhì)合成減慢，分解加速，使免疫球蛋白、補(bǔ)體、抗體等重要物質(zhì)的分泌減少，機(jī)體防御能力減弱，使真菌入侵的抵抗力減弱甚或消失，容易引起曲霉感染；②糖尿病患者合并肺部微血管病變，肺毛細(xì)血管基底膜增厚、肺毛細(xì)血管減少，組織缺氧。低氧血癥使肺表面活性物質(zhì)減少，通氣／血流比例失調(diào)，局部組織抗感染能力減弱；③因糖尿病患者容易發(fā)生呼吸道、泌尿道、皮膚軟組織感染，故抗菌藥物的不合理使用，導(dǎo)致菌群失調(diào)，真菌大量繁殖，引起或加重感染；④高血糖環(huán)境易于真菌和細(xì)菌生長(zhǎng)、繁殖［8-9］。

本組資料顯示9例2型糖尿病患者并發(fā)IPA 的臨床表現(xiàn)大多以發(fā)熱、咳嗽、咯痰為主，但咯典型棕黃色痰栓者僅3例；此外，所有患者血糖控制不良。因糖尿病本身可引起肺毛細(xì)血管病變，導(dǎo)致組織缺氧，加之本組患者多為雙肺多發(fā)病灶，同時(shí)部分患者伴有不規(guī)則支氣管管腔狹窄或完全阻塞，7例患者表現(xiàn)為低氧血癥，其中5例主訴有胸悶、憋氣、呼吸困難等；2例患者因糖尿病微血管病變及IPA 產(chǎn)生內(nèi)毒素與溶血蛋白酶導(dǎo)致血管壞死、溶解、出血而臨床表現(xiàn)為咯血，其中1例患者因大咯血窒息死亡。

本研究發(fā)現(xiàn)，半數(shù)以上的患者炎性指標(biāo)均明顯升高，如白細(xì)胞總數(shù)、中性粒細(xì)胞、血沉、CRP、PCT、D-二聚體。CRP、PCT、D-二聚體與感染的相關(guān)性已經(jīng)得到諸多證實(shí)［10-13］，三者數(shù)值越高，說(shuō)明體內(nèi)炎性感染越嚴(yán)重。糖尿病患者因呼吸系統(tǒng)屏障功能削弱，纖毛活動(dòng)能力減低，免疫球蛋白分泌減少導(dǎo)致呼吸道抵抗力降低，曲霉以孢子的形式入侵。雖然糖尿病患者免疫功能低下，但機(jī)體免疫系統(tǒng)仍有識(shí)別霉菌孢子并遏制其生長(zhǎng)的能力。病原菌識(shí)別受體如Toll樣受體、dectin-1、pentraxin-3等識(shí)別并分泌細(xì)胞因子及趨化因子，從而刺激局部中性粒細(xì)胞募集和抗原特異性免疫反應(yīng)［14-17］。炎性指標(biāo)的升高既提示該病的嚴(yán)重程度，又說(shuō)明了曲霉病代表免疫受損與免疫過(guò)度反應(yīng)之間的搏弈導(dǎo)致的一系列臨床疾病。此外，我們還發(fā)現(xiàn)，5 例確診IPA 患者的GM試驗(yàn)均為陰性，僅有1例臨床診斷的IPA 患者連續(xù)2次GM 試驗(yàn)陽(yáng)性，分析原因如下：其一可能存在試劑盒檢測(cè)誤差；其二，人體內(nèi)過(guò)高的葡萄糖水平可代替甘露聚糖和巖藻糖綁定免疫抗體，妨礙免疫受體識(shí)別感染性細(xì)菌和真菌，從而抑制人體免疫系統(tǒng)C型凝集素的功能，導(dǎo)致甘露聚糖結(jié)合凝集素的功能失效。

IPA 的典型影像學(xué)特征可表現(xiàn)為新月征、暈征，在本組資料中這些典型征象相對(duì)較少，主要考慮這些患者從起病到診斷的時(shí)間過(guò)長(zhǎng)，并非IPA 早期。本研究資料顯示9例患者中8例主要表現(xiàn)為沿支氣管血管束分布的、雙肺多發(fā)、大小不等的結(jié)節(jié)影、斑片影，同時(shí)伴有大小不等的空洞征?？斩吹某霈F(xiàn)亦是診斷IPA 的重要CT 征象。1例患者因白色分泌物完全阻塞段支氣管引起遠(yuǎn)端阻塞性肺炎的表現(xiàn)。

除了典型的影像學(xué)特征，支氣管鏡檢查在IPA的診斷以及治療過(guò)程中亦發(fā)揮了極其重要的作用，對(duì)于疑診病例，病情允許的情況下，建議患者早期、反復(fù)多次進(jìn)行支氣管鏡檢查，及早獲取組織學(xué)及病原學(xué)結(jié)果及時(shí)指導(dǎo)治療；對(duì)于確診病例，尤其是氣管或支氣管管腔部分或完全堵塞的患者，反復(fù)灌洗、鉗夾及冷凍介入治療可通暢氣道，改善阻塞性肺炎，改善氧合。

隨著臨床醫(yī)師對(duì)IPA 宿主因素、影像學(xué)特征的逐步認(rèn)識(shí)，早期診斷、早期治療、聯(lián)合治療（藥物聯(lián)合治療，藥物＋支氣管鏡介入治療）成為挽救IPA 患者生命的關(guān)鍵，伏立康唑作為IPA 初始治療的一線藥物［18-19］應(yīng)用較多。本研究中確診及疑診病例均給予了單藥或雙藥聯(lián)合支氣管鏡介入治療，但死亡率仍較高，主要與未早診斷、早治療有關(guān)。對(duì)于伴咯血的IPA 患者，臨床上應(yīng)給予高度重視，基于曲霉的嗜血管性，極易侵犯血管，引起血管破裂大咯血導(dǎo)致患者窒息死亡。

通過(guò)本研究，總結(jié)糖尿病合并IPA 的臨床特點(diǎn)如下：①血糖控制不良，機(jī)體免疫力低下，患者容易出現(xiàn)肺部感染；②臨床多表現(xiàn)為發(fā)熱、咳嗽、咯痰、呼吸困難，肺部聽(tīng)診濕啰音；③肺CT 表現(xiàn)多樣化，有特征性征象者高度提示IPA；④支氣管鏡檢查多有異常，可表現(xiàn)為膿苔、假膜、潰瘍、結(jié)節(jié)；⑤病死率高，預(yù)后差。因此，糖尿病作為IPA 發(fā)生的高危因素應(yīng)引起臨床醫(yī)師的高度重視，尤其是血糖控制不良的糖尿病患者。當(dāng)肺部出現(xiàn)實(shí)變影（伴或不伴暈征）、結(jié)節(jié)影、空洞等表現(xiàn)時(shí)，應(yīng)積極與患者及其家屬溝通，條件允許，盡早行支氣管鏡檢查，獲取組織病理學(xué)證據(jù)明確診斷；若影像學(xué)無(wú)特異性表現(xiàn)，但患者臨床表現(xiàn)較重，高熱合并呼吸困難，低氧血癥，應(yīng)高度警惕氣管支氣管炎型肺曲霉病的可能，盡早行支氣管鏡檢查，以便早期診斷，早期給予抗真菌治療，合理調(diào)整血糖，改善營(yíng)養(yǎng)不良、糾正低氧血癥等，從而有效降低IPA 的死亡率，改善患者預(yù)后。

［1］De Pauw B，Walsh TJ，Donnelly JP，et al.Revised definitions of invasive fungal disease from the European Organization for Research and Treatment of Cancer／Invasive Fungal Infections Cooperative Group and the National Institute of Allergy and Infectious Diseases Mycoses Study Group（EORTC／MSG）Consensus Group［J］.Clin Infect Dis，2008，46（12）：1813-1821.

［2］Rankin NE.Disseminated aspergillosis and moniliasis associated with agranulocytosis and antibiotic therapy［J］.Br Med J，1953，1（4816）：918-919.

［3］Bulpa P，Dive A，Sibille Y.Invasive pulmonary aspergillosis in patients with chronic obstructive pulmonary disease［J］.Eur Respir J，2007，30（4）：782-800.

［4］Tutar N，Metan G，Ko? AN，et al.Invasive pulmonary aspergillosis in patients with chronic obstructive pulmonary disease［J］.Multidiscip Respir Med，2013，8（1）：59.

［5］Wessolossky M，Welch VL，Sen A，et al.Invasive Aspergillus infections in hospitalized patients with chronic lung disease［J］.Infect Drug Resist，2013，6：33-39.

［6］Higa M.Clinical epidemiology of fungal infection in diabetes［J］.Nihon Rinsho，2008，66（12）：2239-2244.

［7］Morton JR，Mihalas LS，Leung P，et al.Corticosteroids and malnutrition.Aspergillus lung abscess in an asthmatic child［J］.Chest，1980，78（4）：667-669.

［8］Milla CE，Zirbes J.Pulmonary complications of endocrine and metabolic disorders［J］.Paediatr Respir Rev，2012，13（1）：23-28.

［9］Peleg AY，Weerarathna T，McCarthy JS，et al.Common infections in diabetes：pathogenesis，management and relationship to glycaemic control［J］.Diabetes Metab Res Rev，2007，23（1）：3-13.

［10］Niu WY，Wan YG，Li MY，et al.The diagnostic value of serum procalcitonin，IL-10 and C-reactive protein in community acquired pneumonia and tuberculosis［J］.Eur Rev Med Pharmacol Sci，2013，17（24）：3329-3333.

［11］Claessens YE，Mathevon T，Kierzek G，et al.Accuracy of C-reactive protein，procalcitonin，and mid-regional pro-atrial natriuretic peptide to guide site of care of community-acquired pneumonia［J］.Intensive Care Med，2010，36（5）：799-809.

［12］Claessens YE，Schmidt J，Batard E，et al.Can C-reactive protein，procalcitonin and mid-regional pro-atrial natriuretic peptide measurements guide choice of in-patient or out-patient care in acute pyelonephritis？Biomarkers In Sepsis（BIS）multicentre study［J］.Clin Microbiol Infect，2010，16（6）：753-760.

［13］Snijders D，Schoorl M，Schoorl M，et al.D-dimer levels in assessing severity and clinical outcome in patients with community-acquired pneumonia.A secondary analysis of a randomised clinical trial［J］.Eur J Intern Med，2012，23（5）：436-441.

［14］Garlanda C，Hirsch E，Bozza S，et al.Non-redundant role of the long pentraxin PTX3 in anti-fungal innate immune response［J］.Nature，2002，420（6912）：182-186.

［15］Bellocchio S，Moretti S，Perruccio K，et al.TLRs govern neutrophil activity in aspergillosis［J］.J Immunol，2004，173（12）：7406-7415.

［16］Gantner BN，Simmons RM，Canavera SJ，et al.Collaborative induction of inflammatory responses by dectin-1 and Toll-like receptor 2［J］.J Exp Med，2003，197（9）：1107-1117.

［17］Segal BH.Aspergillosis［J］.N Engl J Med，2009，360（18）：1870-1884.

［18］Herbrecht R，Denning DW，Patterson TF，et al.Voriconazole versus amphotericin B for primary therapy of invasive aspergillosis［J］.N Engl J Med，2002，347（6）：408-415.

［19］Walsh TJ，Anaissie EJ，Denning DW，et al.Treatment of aspergillosis：clinical practice guidelines of the Infectious Diseases Society of America［J］.Clin Infect Dis，2008，46（3）：327-360.