陳 紅，李小惠，李為民，陳勃江

近年來，隨著抗菌藥物的廣泛使用，細(xì)菌對(duì)其耐藥性日益嚴(yán)重，耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（金葡菌）（MRSA）在醫(yī)院感染中呈上升趨勢(shì)［1-2］。老年人由于各臟器功能減退和機(jī)體免疫功能低下等原因，是MRSA 感染的高發(fā)人群，容易發(fā)生MRSA 肺炎。目前，萬古霉素仍然是治療MRSA 肺炎常用和有效的抗菌藥物之一。本研究選用利奈唑胺為對(duì)照，通過回顧性分析，探討萬古霉素治療老年MRSA 肺炎的療效和安全性。

1 材料與方法

1.1 入選標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 病例來源 選擇2012 年4 月—2014 年4月我院老年呼吸科住院的MRSA 肺炎患者，均為醫(yī)院獲得性肺炎（HAP），年齡≥65歲，性別不限。在治療初期患者可使用本研究允許的針對(duì)革蘭陰性菌的抗菌藥物（如氨曲南、哌拉西林-他唑巴坦，磺芐西林），療程≤5 d。但近期（4 周內(nèi)）未使用過萬古霉素和利奈唑胺以及無嚴(yán)重心、肝、腎功能障礙和血液系統(tǒng)疾病。

1.1.2 臨床診斷標(biāo)準(zhǔn) 診斷參照美國(guó)胸科協(xié)會(huì)（ATS）和美國(guó)感染性疾病協(xié)會(huì)（IDSA）于2005年聯(lián)合發(fā)布的關(guān)于HAP的診治指南［3］，入院48 h后在醫(yī)院發(fā)生的肺炎。符合HAP 臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)：①新近出現(xiàn)的咳嗽、咯痰，或原有呼吸道疾病癥狀加重，并出現(xiàn)膿性痰，伴或不伴胸痛；②發(fā)熱；③肺實(shí)變體征和（或）濕性啰音；④血白細(xì)胞＞10×109／L 或＜4×109／L，伴或不伴核左移；⑤肺部影像學(xué)檢查顯示新發(fā)或進(jìn)行性發(fā)展且持續(xù)存在的片狀、斑片狀浸潤(rùn)影或間質(zhì)性改變，伴或不伴胸腔積液。

1.1.3 微生物學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn) 細(xì)菌培養(yǎng)標(biāo)本來自患者清潔口腔后深部咳嗽取得或采用無菌吸痰管吸取患者氣管內(nèi)痰液，分離并培養(yǎng)出MRSA 菌株。所有痰標(biāo)本均經(jīng)痰涂片證實(shí)為合格標(biāo)本，即鏡檢白細(xì)胞數(shù)＞25個(gè)／低倍鏡視野和鱗狀上皮細(xì)胞數(shù)＜10個(gè)／低倍鏡視野。

1.2 方法

1.2.1 給藥方式 萬古霉素（浙江醫(yī)藥股份有限公司新昌制藥廠），每次0.5 g，每8小時(shí)1次，靜脈滴注，治療時(shí)間10～14 d。利奈唑胺（商品名：斯沃，美國(guó)輝瑞公司）每次0.6 g，每12小時(shí)1次，靜脈滴注，治療時(shí)間10～14 d。治療前后對(duì)心電圖，肝、腎功能、血常規(guī)進(jìn)行檢測(cè)，并復(fù)查痰培養(yǎng)。若疑有革蘭陰性菌感染，可聯(lián)合使用相應(yīng)抗菌藥物治療。

1.2.2 療效和不良反應(yīng) 按照衛(wèi)生部發(fā)布的“抗菌藥物臨床研究指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)”進(jìn)行評(píng)定，將療效分為痊愈、顯效、進(jìn)步和無效。痊愈：感染癥狀、體征、實(shí)驗(yàn)室檢查和細(xì)菌學(xué)檢查均完全恢復(fù)正常；顯效：病情明顯改善，但上述4個(gè)項(xiàng)目中僅有1項(xiàng)未完全恢復(fù)正常；進(jìn)步：感染癥狀、體征有所改善，實(shí)驗(yàn)室檢查尚未恢復(fù)正常，痰菌培養(yǎng)為陽(yáng)性；無效：治療后病情未見好轉(zhuǎn)甚至加重，需改用其他抗菌藥物治療。其中痊愈、顯效合計(jì)為有效。據(jù)此計(jì)算有效率。MRSA 清除率：以連續(xù)2次痰菌培養(yǎng)MRSA 陰性，且2周內(nèi)未見轉(zhuǎn)陽(yáng)性為清除。在治療期間藥物的不良反應(yīng)根據(jù)發(fā)生時(shí)間、類型、程度和轉(zhuǎn)歸分為與藥物肯定有關(guān)、很可能有關(guān)、可能有關(guān)、可能無關(guān)和無關(guān)5級(jí)評(píng)定，前三者合計(jì)為不良反應(yīng)，據(jù)此計(jì)算不良反應(yīng)發(fā)生率。腎功能損傷為，用藥后血肌酐值較用藥前增高≥50%（基線值正常者為基線值上限，異常者為該值）或較基線值升高44μmol／L，并連續(xù)2次異常。血小板減少為，用藥后血小板減少至≤75%基線正常值下限，或基線值已經(jīng)異常。

1.2.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 15.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，組間計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

老年MRSA 肺炎住院患者40例，其中男性35例，女性5例，年齡66～81歲。按其接受治療藥物的種類，分為萬古霉素組和利奈唑胺組。萬古霉素組25例，其中男性22 例，女性3 例，年齡66～81歲，平均（67.8±5.8）歲。利奈唑胺組15例，其中男性13例，女性2例，年齡67～80 歲，平均（69.7±4.3）歲。兩組患者在性別、年齡、基礎(chǔ)疾病等方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。

2.2 痰培養(yǎng)結(jié)果

40例患者痰培養(yǎng)結(jié)果，除MRSA 外合并其他細(xì)菌者7例，其中萬古霉素組合并大腸埃希菌2例，肺炎克雷伯菌及流感嗜血桿菌各1例；利奈唑胺組合并肺炎克雷伯菌、流感嗜血桿菌、大腸埃希菌各1例。

2.3 聯(lián)用其他抗菌藥物情況

40例患者中13例初期使用氨曲南、哌拉西林-他唑巴坦，磺芐西林治療，但感染癥狀、體征無改善，病情無緩解。其中氨曲南7例（萬古霉素組4例，利奈唑胺組3例）；磺芐西林3例（萬古霉素組2例，利奈唑胺組1例）；哌拉西林-他唑巴坦3例（萬古霉素組2例，利奈唑胺組1例）。聯(lián)用其他抗菌藥物時(shí)間≤5 d。

2.4 兩組臨床療效比較

萬古霉素組臨床有效率為72.0%，利奈唑胺組臨床有效率為86.7%，兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2＝1.157，P＞0.05），見表1。

表1 萬古霉素組與利奈唑胺組臨床有效率比較Table 1 Overall clinical efficacy of vancomycin versus linezolid in treatment of pneumonia caused by methicillin-resistant S.aureus in the elderly

MRSA 清除率萬古霉素治療組為76.0%，利奈唑胺治療組為80.0%，兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2＝0.086，P＞0.05），見表2。

表2 萬古霉素組與利奈唑胺組MRSA 清除率比較Table 2 Clearance of methicillin-resistant S.aureus following treatment with vancomycin versus linezolid

2.5 不良反應(yīng)

利奈唑胺組有3例發(fā)生血小板減少＞25%，發(fā)生在用藥10～14 d，停藥7～10 d后恢復(fù)正常，萬古霉素組未見血小板減少。萬古霉素組有4例發(fā)生急性腎功能不全，發(fā)生在用藥10～14 d，停藥7～10 d后恢復(fù)正常，利奈唑胺組未見腎功能損害。萬古霉素組和利奈唑胺組不良反應(yīng)發(fā)生率分別為16.0%和20.0%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2＝0.103，P＞0.05）。不良反應(yīng)患者的腎功能異常指標(biāo)和血小板減少數(shù)據(jù)，見表3。

表3 腎功能和血小板異常指標(biāo)數(shù)據(jù)Table 3 Incidence of adverse reactions in vancomycin versus linezolid group

3 討論

近年來，革蘭陽(yáng)性球菌感染比例逐年上升，特別是MRSA 已成為醫(yī)院感染的重要病原菌。由于MRSA 的多重耐藥性，目前臨床上僅少數(shù)抗菌藥物如萬古霉素、利奈唑胺等可用于MRSA 感染的治療［4］。

長(zhǎng)期以來糖肽類抗生素萬古霉素是多種臨床治療指南推薦治療MRSA 的首選藥物［5］。目前國(guó)內(nèi)尚無有關(guān)耐萬古霉素金葡菌（VRSA）分離株的報(bào)道。利奈唑胺是2000年獲得美國(guó)FDA 批準(zhǔn)的人工合成口惡唑烷酮類抗菌藥物，臨床上常作為萬古霉素的備選藥物。

臨床上如何選擇治療MRSA 抗菌藥物常是難題。本研究顯示，萬古霉素組與利奈唑胺組臨床有效率及MRSA 清除率，兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明2種藥物在治療老年MRSA 肺炎患者的臨床療效及細(xì)菌學(xué)療效相當(dāng)。與國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道一致［6-7］。在Kalil等［8］完成的系統(tǒng)性綜述和薈萃分析中比較了萬古霉素和利奈唑胺治療MRSA HAP臨床療效，證實(shí)組間病死率無差異，MRSA 的清除差異也無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。另一項(xiàng)薈萃分析認(rèn)為利奈唑胺并不優(yōu)于萬古霉素［9］。對(duì)照研究也表明利奈唑胺在改善病死率方面沒有優(yōu)勢(shì)［10］。在藥物不良反應(yīng)方面，本研究發(fā)現(xiàn)利奈唑胺組有3例發(fā)生血小板減少，萬古霉素組未見血小板減少。表明利奈唑胺組血小板減少風(fēng)險(xiǎn)有增加，而萬古霉素組對(duì)血小板無明顯影響，與近年來國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道一致［11-12］。利奈唑胺引起血小板減少的原因可能與骨髓抑制、免疫介導(dǎo)有關(guān)。Takahashi等［13］研究的利奈唑胺引起血小板減少發(fā)生率為38.7%；Niwa等［14］研究發(fā)生率為16.7%；本研究的發(fā)生率為20.0%。但國(guó)內(nèi)有學(xué)者針對(duì)高齡感染患者應(yīng)用利奈唑胺進(jìn)行回顧性分析中，發(fā)現(xiàn)在高齡患者中（＞80歲）血小板減少的發(fā)生率高達(dá)67.9%［15］。老年人由于組織器官退化、機(jī)體代謝速度減慢，易產(chǎn)生藥物蓄積毒性，使用利奈唑胺是否更容易發(fā)生血小板減少有待進(jìn)一步研究證實(shí)。一項(xiàng)關(guān)于利奈唑胺治療多重耐藥革蘭陽(yáng)性球菌的臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，50.0%以上血小板減少的平均治療時(shí)間為14～21 d［16］。而本研究為10～14 d，較一般人群提前，說明利奈唑胺引起老年人血小板下降的發(fā)生時(shí)間可能比一般人群要早。另外，本研究中萬古霉素組有4例發(fā)生急性腎功能不全，發(fā)生在用藥10～14 d，停藥7～10 d后恢復(fù)正常。腎臟毒性是在使用萬古霉素時(shí)最擔(dān)心的不良反應(yīng)。一項(xiàng)多中心的臨床研究發(fā)現(xiàn)，使用萬古霉素腎功能損害發(fā)生率為4.04%，年齡≥60歲患者，較＜60歲患者為高［17］。本研究中的老年患者按照肌酐清除率給藥，急性腎功能損害發(fā)生率為16.0%。由于老年人群隨著年齡的增長(zhǎng)，腎小球?yàn)V過率降低，藥物清除減慢，而萬古霉素主要經(jīng)腎臟排泄，因此老年患者使用萬古霉素更易發(fā)生腎功能損害，需定期監(jiān)測(cè)腎功能。萬古霉素腎臟毒性的發(fā)生機(jī)制尚不明確，可能與萬古霉素中所含的雜質(zhì)有關(guān)。本研究利奈唑胺組未發(fā)現(xiàn)腎功能損害，可能與其為肝腎雙通道排泄有關(guān)。

本研究的痰培養(yǎng)結(jié)果，除MRSA 外合并的其他細(xì)菌為肺炎克雷伯菌、流感嗜血桿菌、大腸埃希菌。合并其他細(xì)菌陽(yáng)性者除外MRSA 定植，依舊采用細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果與臨床癥狀及體征相結(jié)合進(jìn)行綜合分析。本研究嚴(yán)格規(guī)范痰標(biāo)本的采集方法，所有痰標(biāo)本均經(jīng)痰涂片證實(shí)為合格標(biāo)本并分離培養(yǎng)出MRSA 菌株，結(jié)合患者有與MRSA 感染相關(guān)的臨床表現(xiàn)如發(fā)熱、咯黃色膿痰、感染指標(biāo)明顯升高、出現(xiàn)肺部新發(fā)病灶等，使用MRSA 敏感藥物萬古霉素或利奈唑胺治療后病情改善，因此本研究MRSA 考慮感染，除外定植。

本研究中13 例患者初期使用氨曲南、哌拉西林-他唑巴坦、磺芐西林治療，萬古霉素組8例，利奈唑胺組5例。排除這些藥物對(duì)研究藥物療效和安全性評(píng)價(jià)的干擾認(rèn)定：MRSA 對(duì)先前聯(lián)用的藥物不敏感，而且使用后臨床感染癥狀、體征無改善，病情無緩解，故考慮這些藥物無效，可排除其對(duì)研究藥物療效的干擾。其次，聯(lián)用的藥物時(shí)間≤5 d，不良反應(yīng)發(fā)生在使用研究藥物的10～14 d，即停用聯(lián)用的藥物后才發(fā)生，故從不良反應(yīng)發(fā)生的時(shí)間上考慮其與聯(lián)用藥物無關(guān)，可排除這些藥物對(duì)研究藥物安全性評(píng)價(jià)的干擾。

綜上所述，萬古霉素用于治療老年MRSA 肺炎患者有較好的臨床療效，血小板減少的發(fā)生率低，應(yīng)警惕急性腎功能不全的風(fēng)險(xiǎn)。萬古霉素是治療MRSA 肺炎的傳統(tǒng)藥物，現(xiàn)有的臨床證據(jù)表明，與新的替代藥物利奈唑胺相比較臨床療效相當(dāng)，安全性方面各有優(yōu)勢(shì)。今后有待收集大樣本的臨床病例資料，進(jìn)行更深入的研究分析，為治療MRSA 的抗菌藥物選擇提供更加詳實(shí)的依據(jù)。

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