俞建臣　湯　可*　趙亞群　趙　莉　高冬曉　高　浩

伽瑪?shù)吨委煼伟┠X轉(zhuǎn)移瘤的遠(yuǎn)期生存分析*

俞建臣①湯可①*趙亞群①趙莉①高冬曉①高浩①

俞建臣,男,(1970- ),碩士，副主任醫(yī)師。解放軍第309醫(yī)院神經(jīng)外科，從事神經(jīng)外科診療工作。

目的：分析肺癌腦轉(zhuǎn)移瘤行伽瑪?shù)吨委熁颊叩呐R床資料，探討遠(yuǎn)期生存的影響因素。方法：收集132例肺癌腦轉(zhuǎn)移瘤患者的臨床資料，記錄患者年齡、性別、肺癌病理類型、轉(zhuǎn)移瘤的部位、大小、數(shù)目以及是否顱外轉(zhuǎn)移，對治療前卡氏性能量表(KPS)和概率風(fēng)險(xiǎn)評估(PRA)進(jìn)行評分，同時(shí)記錄原發(fā)灶與腦轉(zhuǎn)移瘤診斷時(shí)間間隔等資料。采用log-rank方法進(jìn)行遠(yuǎn)期生存的單因素分析，通過Cox回歸模型進(jìn)行多因素遠(yuǎn)期生存分析。結(jié)果：患者中位生存時(shí)間為22個(gè)月，12個(gè)月累計(jì)生存率為66.67%，24個(gè)月累計(jì)生存率為26.52%，36個(gè)月累計(jì)生存率為9.85%，48月累計(jì)生存率為1.52%。Log-rank統(tǒng)計(jì)分析顯示，病理類型、轉(zhuǎn)移瘤部位、轉(zhuǎn)移瘤數(shù)目、是否顱外轉(zhuǎn)移以及治療前KPS和RPA評分等對伽瑪?shù)缎g(shù)后遠(yuǎn)期生存影響差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Cox回歸模型顯示，顱外轉(zhuǎn)移和治療前RPA評分是影響遠(yuǎn)期生存率的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。結(jié)論：注重顱外腫瘤的控制，配合有效的伽瑪?shù)吨委熓歉纳品伟┠X轉(zhuǎn)移瘤患者遠(yuǎn)期預(yù)后的關(guān)鍵所在。

腦轉(zhuǎn)移瘤；肺癌；伽瑪?shù)?；隨訪；預(yù)后

DOI∶ 10.3969/J.ISSN.1672-8270.2015.05.005

[First-author’s address] Department of Neurosurgery, The 309thHospital of PLA, Beijing 100091, China.

目前，肺癌是世界發(fā)病率最高的腫瘤，而當(dāng)肺癌患者發(fā)生腦轉(zhuǎn)移時(shí)病程已進(jìn)入晚期階段，臨床表現(xiàn)病情嚴(yán)重，成為肺癌治療失敗的常見原因之一[1]。由于顱內(nèi)轉(zhuǎn)移瘤影像常表現(xiàn)為邊界清楚的類圓形病灶，同時(shí)放射生物學(xué)特性為早反應(yīng)組織，因而適用于立體定向放射外科治療[2]。伽瑪?shù)蹲鳛榱Ⅲw定向放射外科的代表技術(shù)，療效確實(shí)且微創(chuàng)，日漸成為治療肺癌腦轉(zhuǎn)移瘤的重要手段[3]。因此，該項(xiàng)技術(shù)治療腦轉(zhuǎn)移瘤的遠(yuǎn)期預(yù)后評估具有重要意義。本研究通過總結(jié)肺癌腦轉(zhuǎn)移瘤行伽瑪?shù)吨委煹呐R床資料，評估遠(yuǎn)期生存情況并且探討相關(guān)影響因素。

1　資料與方法

1.1一般資料

回顧性分析2010年1月至2012年12月收治的132例肺癌腦轉(zhuǎn)移瘤患者，排除以往行全腦放療和非首次伽瑪?shù)吨委熁颊撸{入單純采取伽瑪?shù)吨委煹幕颊?。其中男?2例，女性50例；年齡33～81歲，平均年齡為(55.43±15.76)歲，≥60歲60例，＜60歲72例?；颊呓?jīng)頭顱增強(qiáng)核磁共振(MRI)明確腦轉(zhuǎn)移瘤診斷均為結(jié)節(jié)型，出現(xiàn)轉(zhuǎn)移灶前行肺癌根治術(shù)的患者57例(占43.18%)，術(shù)后均采取肺癌化療治療，采取胸部放射治療的患者49例(占37.12%)。因合并肺外轉(zhuǎn)移灶未行手術(shù)的患者75例(占56.82%)，其中肺癌原發(fā)灶時(shí)已經(jīng)合并腦轉(zhuǎn)移瘤的患者76例(占57.58%)，患者經(jīng)肺部和顱外轉(zhuǎn)移病灶活檢后采取放射治療和化療。手術(shù)和活檢證實(shí)病理為鱗癌8例(占6.06%)，腺癌39例(占29.54%)，類癌9例(占6.82%)，小細(xì)胞癌76例(占57.58%)。

1.2治療方法

使用OUR-XGD型旋轉(zhuǎn)式頭部伽瑪?shù)叮诰致橄掳惭b立體定位框架，通過螺絲將定位框架與顱骨形成剛性連接，使用MRI行3 mm層厚增強(qiáng)掃描，將圖像傳輸至OUR伽瑪?shù)禩PS治療計(jì)劃系統(tǒng)，配準(zhǔn)定位坐標(biāo)點(diǎn)，勾畫頭部外輪廓、靶區(qū)及需要保護(hù)的重要器官(如眼球、視神經(jīng)等)。在進(jìn)行治療規(guī)劃時(shí)使用40%～70%的等劑量曲線包繞腫瘤，周邊劑量為15～17 Gy，中心劑量為24～37.5 Gy。對于腦干轉(zhuǎn)移瘤(腫瘤發(fā)現(xiàn)時(shí)一般較小)為了保護(hù)腦干、減少輻射損傷可采取分割治療，使用60%～70%的等劑量曲線包繞腫瘤，周邊劑量為8.5～9.0 Gy，1次/d，共2 d。對于直徑≥3.5 mm的腫瘤患者一般狀態(tài)較好、無明顯高顱壓癥狀也可行分割治療，使用40%～50%的等劑量曲線包繞腫瘤，周邊劑量為8.5～9.0 Gy，1次/d，共2 d。分割患者均戴頭架過夜，螺絲創(chuàng)口處給予酒精紗布包扎[4]。治療后給予脫水及激素治療，并根據(jù)病情逐漸減量。

1.3遠(yuǎn)期生存隨訪

治療遠(yuǎn)期療效評估于術(shù)后6個(gè)月進(jìn)行，以死亡為終點(diǎn)事件，統(tǒng)計(jì)累積生存病例，隨訪截止至2013年12月。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

記錄患者年齡、性別及肺癌病理類型，記錄轉(zhuǎn)移瘤部位、大小、數(shù)目以及是否顱外轉(zhuǎn)移，記錄治療前KPS和PRA評分以及原發(fā)灶與腦轉(zhuǎn)移瘤診斷時(shí)間間隔等資料。生存分析中以死亡為終點(diǎn)事件，進(jìn)行Gehan法統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)算中位生存時(shí)間，繪制Kaplan-Meier曲線，采用log-rank進(jìn)行終點(diǎn)事件的單因素分析，Cox回歸模型進(jìn)行多因素預(yù)后分析，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1遠(yuǎn)期生存情況

患者治療到末次隨訪間隔時(shí)間6～48個(gè)月，死亡74例(占56.06%)，其中惡液質(zhì)51例(占38.64%)，肺部感染23例(占17.42%)；刪失值58例(占43.94%)。失訪20例(占15.15%)，均由于失去聯(lián)系。經(jīng)Gehan法統(tǒng)計(jì)分析，中位生存時(shí)間為22個(gè)月，其中12個(gè)月累計(jì)生存率66.67%，24個(gè)月累計(jì)生存率26.52%，36個(gè)月累計(jì)生存率9.85%，48個(gè)月累計(jì)生存率1.52%。繪制Kaplan-Meier曲線顯示生存情況(如圖1所示)。

圖1　肺癌腦轉(zhuǎn)移瘤患者伽瑪?shù)吨委熀驥aplan-Meier生存曲線圖

2.2遠(yuǎn)期生存單因素分析

Log-rank統(tǒng)計(jì)分析顯示病理類型、轉(zhuǎn)移瘤部位、轉(zhuǎn)移瘤數(shù)目、是否顱外轉(zhuǎn)移、治療前KPS評分以及治療前RPA評分等對伽瑪?shù)缎g(shù)后遠(yuǎn)期死亡影響差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(x2=23.271，x2=7.145，x2=6.771，x2=18.960，x2=35.737，x2=38.370；P＜0.05)；年齡、性別、轉(zhuǎn)移瘤大小、原發(fā)灶與腦轉(zhuǎn)移瘤診斷時(shí)間間隔等因素?zé)o顯著差異，其結(jié)果見表1。

表1　肺癌腦轉(zhuǎn)移瘤伽瑪?shù)缎g(shù)后遠(yuǎn)期生存單因素比較分析[例(%)]

2.3遠(yuǎn)期生存多因素分析

Cox回歸模型進(jìn)行多因素分析顯示，顱外轉(zhuǎn)移和治療前RPA評分是影響遠(yuǎn)期生存率的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(x2=9.134，x2=10.964；P＜0.05)，其影響大小見表2。

表2　遠(yuǎn)期生存Cox多因素分析結(jié)果

3　討論

肺癌晚期腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移時(shí)，未治轉(zhuǎn)移瘤自然病程的中位生存期僅1～3個(gè)月。開顱手術(shù)治療腦轉(zhuǎn)移瘤能夠迅速緩解腫瘤占位效應(yīng)解除腦疝，適于原發(fā)腫瘤已經(jīng)穩(wěn)定控制、無手術(shù)禁忌證、年齡＜65歲及KPS＞80分的患者[5]。有研究證實(shí)，通過手術(shù)方法能夠使轉(zhuǎn)移瘤患者免于因頭部原因死亡[6]。然而，符合手術(shù)切除適應(yīng)癥的腦轉(zhuǎn)移瘤患者有限，如高齡、多發(fā)、累及重要部位的轉(zhuǎn)移瘤不宜采取開顱手術(shù)方法[7]。

伽瑪?shù)蹲鳛槟X轉(zhuǎn)移瘤的微創(chuàng)治療手段，其療效逐漸得到認(rèn)可，單純伽瑪?shù)吨委煂Ψ伟┠X轉(zhuǎn)移瘤患者遠(yuǎn)期預(yù)后的影響顯著。本研究結(jié)果顯示，患者死亡病例為74例(占56.06%)，其中惡液質(zhì)51例(占38.64%)，肺部感染23例(占17.42%)，均未死于頭部。經(jīng)Gehan法統(tǒng)計(jì)分析，中位生存時(shí)間為22個(gè)月，其中12個(gè)月累計(jì)生存率為66.67%，24個(gè)月累計(jì)生存率為26.52%，36個(gè)月累計(jì)生存率為9.85%，48個(gè)月累計(jì)生存率為1.52%，其結(jié)果令人滿意。影響腦轉(zhuǎn)移瘤的伽瑪?shù)吨委熯h(yuǎn)期生存的因素可以分為顱內(nèi)因素和顱外因素，兩種因素之間可以相互影響。

3.1顱內(nèi)影響因素

(1)通過影響原發(fā)腫瘤是否能夠得到有效控制而影響腦轉(zhuǎn)移瘤的治療轉(zhuǎn)歸，如性別、年齡等。通過影響伽瑪?shù)毒植恐委焺┝縼碛绊懩[瘤局部控制率的因素，如腫瘤大小、數(shù)目、是否累及重要部位等。良好的腫瘤免疫能夠預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，減少死亡。男性腫瘤患者吸煙、飲酒等影響腫瘤免疫的不良嗜好多于女性，可能降低伽瑪?shù)吨委煰熜5]。高齡患者自身免疫能力下降，腫瘤易于復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，影響遠(yuǎn)期治療效果[6]。

(2)本研究年齡和性別均未顯示與遠(yuǎn)期生存顯著相關(guān)，考慮本組研究中高齡患者年齡集中于60～65歲之間，并非死亡高危年齡，同時(shí)在良好的腫瘤綜合治療加上有效的伽瑪?shù)吨委熛?，這兩個(gè)因素未對死亡造成直接影響。腦轉(zhuǎn)移瘤體積大時(shí)，放射性累及周圍的正常神經(jīng)組織較多，出于保護(hù)正常組織和減少放射性損傷的考慮，轉(zhuǎn)移瘤的放射劑量受到限制，因此造成療效降低[7]。但是通過分割治療，同樣能夠達(dá)到有效控制顱內(nèi)腫瘤的目的，使患者免于死于顱內(nèi)轉(zhuǎn)移。因此，本研究未顯示腫瘤直徑顯著影響遠(yuǎn)期生存。當(dāng)腫瘤累及腦干、丘腦和視神經(jīng)等重要解剖部位時(shí)，由于保護(hù)重要結(jié)構(gòu)必須限制伽瑪?shù)毒植縿┝?，因此影響治療效果[8]。

(3)本研究單因素顯示，該因素與遠(yuǎn)期生存顯著相關(guān)。轉(zhuǎn)移瘤數(shù)目多是顱外原發(fā)腫瘤未得到良好控制的一種表現(xiàn)，單因素分析顯示轉(zhuǎn)移瘤數(shù)目與遠(yuǎn)期生存顯著相關(guān)[9]。多因素分析未顯示累及重要部位和腫瘤數(shù)目為獨(dú)立危險(xiǎn)因素，考慮患者遠(yuǎn)期生存的核心問題仍在于顱外原發(fā)腫瘤的控制情況。

3.2顱外影響因素

(1)顱外因素包括原發(fā)腫瘤病理類型、是否顱外轉(zhuǎn)移、治療前KPS評分、治療前RPA評分、原發(fā)灶診斷與腦轉(zhuǎn)移時(shí)間等。合并顱外轉(zhuǎn)移灶的患者，不同器官的轉(zhuǎn)移癌之間存在相互影響，當(dāng)綜合治療難以兼顧時(shí)，顱內(nèi)腫瘤易于復(fù)發(fā)[10]。

(2)在顱外腫瘤對患者遠(yuǎn)期生存起主導(dǎo)作用的背景下，本研究顯示，該因素是影響患者遠(yuǎn)期生存的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。有文獻(xiàn)報(bào)道，小細(xì)胞肺癌的病理高度惡性，侵襲能力強(qiáng)，易于復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，不利于顱內(nèi)外腫瘤的控制，治療前KPS評分低的患者往往原腫瘤和顱內(nèi)轉(zhuǎn)移灶的病情均較重，一般情況差，同時(shí)伴隨免疫功能下降[11-12]。治療前RPA評分高的患者原發(fā)腫瘤未得到滿意控制，同時(shí)KPS評分低，因此腫瘤易于復(fù)發(fā)[13]。本研究單因素分析均顯示上述因素與伽瑪?shù)吨委熯h(yuǎn)期生存顯著相關(guān)。但多因素分析僅顯示RPA評分為影響患者遠(yuǎn)期生存的獨(dú)立危險(xiǎn)因素?？紤]原因在于RPA評分特異性地針對患者顱外腫瘤情況進(jìn)行評估，而KPS評分和腫瘤病理缺乏這一特異性。

(3)原發(fā)肺癌與腦轉(zhuǎn)移瘤同時(shí)發(fā)現(xiàn)時(shí)患者尚未經(jīng)過治療，其中相當(dāng)一部分患者的原發(fā)和轉(zhuǎn)移病灶對腫瘤綜合治療敏感，但在原發(fā)肺癌經(jīng)過治療后發(fā)生腦轉(zhuǎn)移，在一定程度上表明原發(fā)腫瘤控制不良，進(jìn)而降低伽瑪?shù)吨委煰熜14]。研究未顯示原發(fā)肺癌與腦轉(zhuǎn)移瘤同時(shí)發(fā)現(xiàn)對遠(yuǎn)期生存影響差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其原因?yàn)樵诨颊吆鲆暀z查的情況下發(fā)生腦轉(zhuǎn)移瘤時(shí)難以直接體現(xiàn)原發(fā)腫瘤的控制情況。

4　結(jié)語

伽瑪?shù)吨委熌軌蛴行Э刂骑B內(nèi)轉(zhuǎn)移瘤，使患者免于顱內(nèi)原因死亡。顱外原發(fā)腫瘤對肺癌腦轉(zhuǎn)移瘤患者的遠(yuǎn)期生存的影響起主導(dǎo)作用，故注重顱外腫瘤的控制，配合有效的伽瑪?shù)吨委熓歉纳品伟┠X轉(zhuǎn)移瘤患者遠(yuǎn)期預(yù)后的關(guān)鍵。本研究屬于單中心的回顧性研究，存在樣本量的影響和一定程度的偏倚，因此在改善患者遠(yuǎn)期生存的具體措施方面有待進(jìn)一步開展前瞻性、多中心的隨機(jī)對照試驗(yàn)。

[1] Hendriks LE，Smit EF，Vosse BA，et al.EGFR mutated non-small cell lung cancer patients：More prone to development of bone and brain metastases[J].Lung Cancer，2014，84(1)：86-91.

[2] Kang HJ，Lim HJ，Park JS，et al.Comparison of clinical characteristics between patients with ALK-positive and EGFR-positive lung adenocarcinoma[J]. Respir Med，2014，108(2)：388-394.

[3] 高少偉.全胸腔鏡肺葉切除術(shù)治療早期非小細(xì)胞性肺癌療效觀察[J].現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志，2014，23(24)：2666-2667.

[4] 俞建臣，湯可，趙亞群，等.肺癌腦轉(zhuǎn)移瘤的伽瑪?shù)吨委熃诏熜в绊懸蛩胤治鯷J].現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志，2014，23(27)：2971-2973.

[5] Buffart LM，Singh AS，van Loon EC，et al.Physicalactivity and the risk of developing lung cancer among smokers： A meta-analysis[J].J Sci Med Sport，2014，17(1)：67-71.

[6] Roberge D，Souhami L.Tumor bed radiosurgery following resection of brain metastases：a review[J]. Technol Cancer Res Treat，2010，9(6)：597-602.

[7] Kawabe T，Phi JH，Yamamoto M，et al.Treatment of brain metastasis from lung cancer[J].Prog Neurol Surg，2012，25：148-155.

[8] Aoyama H.Radiation therapy for brain metastases in breast cancer patients[J].Breast Cancer，2011，18(4)：244-251.

[9] Xu Q，Wang Y，Liu H，et al.Treatment outcome for patients with primary NSCLC and synchronous solitary metastasis[J].Clin Transl Oncol，2013，15(10)：802-809.

[10] Rades D，Gerdan L，Segedin B，et al.Brain metastasis.Prognostic value of the number of involved extracranial organs[J].Strahlenther Onkol，2013，189(12)：996-1000.

[11] Byrne BE，Geddes T，Welsh FK，et al.The incidence and outcome of brain metastases after liver resection for colorectal cancer metastases[J]. Colorectal Dis，2012，14(6)：721-726.

[12] Vieira T，Girard N，Ung M，et al.Efficacy of first-line chemotherapy in patients with advanced lung sarcomatoid carcinoma[J].J Thorac Oncol，2013，8(12)：1574-1577.

[13] Karanikas C，Ptohis N，Mainta E，et al.Pulmonary adenocarcinoma presenting with penile metastasis：a case report[J].J Med Case Rep，2012，6(1)：252.

[14] Kira N，Takai N，Ishii T，et al.Ovarian small cell carcinoma complicated by carcinomatous meningitis[J].Rare Tumors，2012，4(2)：e26.

Long-term survival analysis for patients with brain metastases of pulmonary cancer undergoing Gamma Knife surgery

YU Jian-chen, TANG Ke, ZHAO Ya-qun, et al
China Medical Equipment,2015,12(5)∶16-19.

Objective∶ To analyze the clinical characteristics of patients with brain metastases of pulmonary cancer undergoing Gamma Knife radiosurgery and discuss the influencing factors of long-term survival. Methods∶ The clinical characteristics of 132 cases with brain metastases of pulmonary cancer undergoing Gamma Knife surgery were collected retrospectively. Age, gender, pathological type, position, size, quantity, extracranial metastases, KPS and PRA score before radiosurgery, and interval of diagnosis between primary lesion and brain metastases were recorded. Log-rank method and Cox regression model were employed to perform univariate and multivariate analysis respectively for long-term survival. Results∶ Median survival time was 22 months and accumulative survival rate was 66.67% at 12 months, 26.52% at 24 months, 9.85% at 36 months, 1.52% at 48 months, respectively. Pathological type, position, quantity, extracranial metastases, KPS and PRA score before radiosurgery, et al were revealed as the factors significantly related to long-term survival by log-rank analysis. Then, extracranial metastases and PRA score before radiosurgery were shown as independent predictors for long-term survival by Cox regression model. Conclusion∶ Primary tumor controlling actively combined with effective Gamma Knife radiosurgery plays a predominant role to improve the long-term prognosis for patients with brain metastases of pulmonary cancer.

Brain metastases; Pulmonary cancer, Gamma knife surgery; Follow-up; Prognosis

1672-8270(2015)05-0016-04

R734.2

A

首都衛(wèi)生發(fā)展科研專項(xiàng)(2014-4-5073)“計(jì)算機(jī)橋小腦角區(qū)手術(shù)虛擬現(xiàn)實(shí)微創(chuàng)化檢驗(yàn)和臨床實(shí)踐”①解放軍第309醫(yī)院神經(jīng)外科 北京 100091

tkshoushudao@sina.com

2014-12-25