謝方方, 韋小浪

(廣西醫(yī)科大學(xué)附屬口腔醫(yī)院, 廣西 南寧 530021)

·綜述·

聚酰胺-胺樹枝狀聚合物誘導(dǎo)牙體組織仿生礦化的研究現(xiàn)狀

謝方方, 韋小浪

(廣西醫(yī)科大學(xué)附屬口腔醫(yī)院, 廣西 南寧 530021)

利用生物材料誘導(dǎo)牙體組織仿生礦化，從而實(shí)現(xiàn)牙體缺損的自愈性修復(fù)一直都是口腔醫(yī)學(xué)研究的目標(biāo)之一。聚酰胺-胺樹枝狀大分子(polyamidoamine dendrimer, PAMAM)作為一種新型高分子納米材料，因其具有獨(dú)特的性質(zhì)而成為仿生礦化領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。本文就PAMAM誘導(dǎo)牙體組織仿生礦化的理論背景及其研究現(xiàn)狀作一綜述。

聚酰胺-胺; 羥基磷灰石; 仿生礦化

[DOI] 10.15956/j.cnki.chin.j.conserv.dent.2015.08.011

[Chinese Journal of Conservative Dentistry,2015,25(8):505]

牙體缺損(tooth defect)是指由各種原因引起的牙體硬組織外形及結(jié)構(gòu)的異常和破壞。臨床上修復(fù)常用的金屬、復(fù)合樹脂和陶瓷等材料，其結(jié)構(gòu)性質(zhì)與牙體組織相差較遠(yuǎn)，極有可能導(dǎo)致繼發(fā)齲、牙本質(zhì)過(guò)敏等并發(fā)癥。因此，研究具有與牙體組織結(jié)構(gòu)相似的生物材料，并以其誘導(dǎo)牙體硬組織缺損的自愈性修復(fù)，有重要的臨床意義。

牙體組織的仿生礦化是一種模擬自然界中生物礦化的過(guò)程，即：以有機(jī)大分子(蛋白質(zhì)或多糖)為模板，通過(guò)無(wú)機(jī)礦物離子和有機(jī)大分子在牙體組織界面處相互作用，從分子水平高度有序地組裝成具有獨(dú)特顯微結(jié)構(gòu)特點(diǎn)的礦化物的過(guò)程。具有三維結(jié)構(gòu)的納米級(jí)聚酰胺-胺(PAMAM)因其內(nèi)部含有大量的酰胺基團(tuán)，類似于蛋白質(zhì)中的多肽鍵，且其分子大小與生物大分子相匹配，可設(shè)計(jì)成不同的結(jié)構(gòu)和代數(shù)，并可模擬多種蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)和功能，因而有“人工蛋白”的美譽(yù)[1]。PAMAM不僅具有明確可控的結(jié)構(gòu)以利于深入探索生物礦化過(guò)程中蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)-功能關(guān)系;同時(shí)還具有高反應(yīng)性、高溶解性及低毒性等特點(diǎn)。因此，學(xué)者們提出了將PAMAM作為能適用于牙體硬組織仿生礦化的有機(jī)大分子模板，并進(jìn)行了相關(guān)研究。本文就PAMAM誘導(dǎo)牙體硬組織仿生礦化的理論背景及其研究現(xiàn)狀作一綜述。

1 PAMAM誘導(dǎo)牙體硬組織仿生礦化的理論背景

1.1 PAMAM的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)

PAMAM是Tomalia等[2](1985)通過(guò)反復(fù)加成反應(yīng)首次合成的一類聚合物，即以乙二胺或氨為引發(fā)核，并由引發(fā)核向外逐步發(fā)生聚合反應(yīng)，每循環(huán)1個(gè)反應(yīng)就會(huì)在已形成的聚合物上增加1“層”或1“代”(layer或generation,G)，從而形成不同代數(shù)的樹枝狀聚合物，分別記作G0、G1、G2……以及G10等。每增加1個(gè)代數(shù)，聚合物的分子量均呈指數(shù)增長(zhǎng)，聚合物表面的伯胺也呈雙倍增加，而直徑則增大約10?[3-4]。PAMAM不僅具有三維結(jié)構(gòu)、高度支化、分子內(nèi)部存在空腔和表面基團(tuán)易于改性等特點(diǎn)；同時(shí)還具有良好的生物相容性、低毒性和無(wú)免疫源性等優(yōu)點(diǎn)，是目前研究最為廣泛的一類樹枝狀聚合物[5]。低代數(shù)(0.5～3.5代)PAMAM為平面狀的橢圓形，呈開(kāi)放性結(jié)構(gòu)，其內(nèi)部的叔胺和酰胺基團(tuán)可與金屬離子結(jié)合；而高代數(shù)PAMAM則呈球狀結(jié)構(gòu)，其表面所覆蓋的大量官能團(tuán)可與金屬離子結(jié)合[6]。不同代數(shù)或帶有不同末端基團(tuán)的PAMAM因具有不同的生物學(xué)特性，而使其誘導(dǎo)生物礦化的能力有所不同。

1.2 釉質(zhì)仿生礦化的作用機(jī)制

釉質(zhì)是由造釉細(xì)胞合成、分泌細(xì)胞外基質(zhì)后進(jìn)行生物礦化而形成的硬組織，主要由釉柱及其周圍的釉柱間質(zhì)組成。其中釉柱由羥基磷灰石晶體(HA)有序排列而成，而釉柱間質(zhì)則含有有機(jī)物、水和極少量的礦化物。雖然釉質(zhì)晶體定向排列的確切機(jī)制尚不清楚，但已證實(shí)釉原蛋白在促進(jìn)HA的成核及調(diào)控的生長(zhǎng)方向和速度上均發(fā)揮著重要作用[7]。因此，有學(xué)者認(rèn)為：一方面，釉原蛋白自組裝成“納米球狀”超分子結(jié)構(gòu)，并進(jìn)一步組裝成雙折射的顯微帶狀結(jié)構(gòu)，從而決定了HA的生長(zhǎng)、取向和形態(tài)[8]；另一方面，造釉細(xì)胞分泌Ca2+、PO43+到礦化區(qū)內(nèi)，隨著釉質(zhì)的形成，造釉細(xì)胞不斷退離礦化區(qū)，使Ca2+、PO43+的沉積也表現(xiàn)出一定的方向性，從而參與并決定了釉質(zhì)晶體的定向生長(zhǎng)[9]。釉質(zhì)微結(jié)構(gòu)仿生的關(guān)鍵是復(fù)制其HA晶體的組裝特點(diǎn)，基于釉質(zhì)發(fā)育礦化原理及其礦化的分子機(jī)制，學(xué)者們認(rèn)為釉質(zhì)仿生礦化的關(guān)鍵是：構(gòu)建“納米微球”的超分子水凝膠基質(zhì)，再輔以Ca2+、PO43+離子的定向輸送使礦化能在凝膠基質(zhì)中有序的進(jìn)行。

1.3 牙本質(zhì)仿生礦化的作用機(jī)制

牙本質(zhì)與釉質(zhì)類似，具有相同的基本結(jié)構(gòu)模式，即HA沿著長(zhǎng)軸生長(zhǎng)并與膠原纖維平行，兩者的主要區(qū)別在于牙本質(zhì)的HA內(nèi)有大量的有機(jī)膠原基質(zhì)和蛋白嵌入。牙本質(zhì)的再礦化包括2個(gè)連續(xù)過(guò)程：膠原網(wǎng)在前期牙本質(zhì)中的形成，以及之后的再礦化前沿?zé)o機(jī)物的形成。目前，公認(rèn)的觀點(diǎn)是：牙本質(zhì)的再礦化既不是自發(fā)性沉積也不是在有機(jī)基質(zhì)(主要是I型膠原)上的成核，而是殘留在礦化區(qū)的無(wú)機(jī)晶體的生長(zhǎng)[10]。George A等[11]認(rèn)為，在牙本質(zhì)的生物礦化中，以膠原蛋白為礦物沉積模板，非膠原基質(zhì)蛋白為成核劑或抑制劑誘導(dǎo)和調(diào)節(jié)牙本質(zhì)的生物礦化?；谏鲜鲅辣举|(zhì)生物礦化的機(jī)制，有學(xué)者提出是否能以PAMAM作為牙本質(zhì)再礦化的成核位點(diǎn)，并通過(guò)定向引入Ca、P等礦物離子，從而達(dá)到誘導(dǎo)牙本質(zhì)仿生合成的目的。

2 PAMAM在牙體硬組織仿生礦化研究領(lǐng)域的應(yīng)用

目前，關(guān)于牙體硬組織仿生再礦化的主導(dǎo)思路是：先形成有機(jī)物的自組裝體，當(dāng)牙體組織與自組裝聚集體結(jié)合后，以自組裝體為有機(jī)模板，并在溶液相的界面處發(fā)生化學(xué)反應(yīng)，從而調(diào)控?zé)o機(jī)晶體的成核、生長(zhǎng)、取向、形態(tài)和顯微結(jié)構(gòu)等[12]。本文從以下3個(gè)層次綜述PAMAM在牙體組織仿生礦化方面的研究進(jìn)展。

2.1 PAMAM與牙體組織表面的結(jié)合

Chen等[13](2003)用帶有不同端基的PAMAM作為探針對(duì)大鼠釉質(zhì)中HA表面的電荷分布進(jìn)行研究時(shí)發(fā)現(xiàn)：帶有羧基、氨基和乙酰氨基團(tuán)的PAMAM均可通過(guò)電荷吸附或絡(luò)合方式附著在釉質(zhì)表面；AFM觀察結(jié)果顯示，PAMAM與晶體的結(jié)合力取決于PAMAM的末端基團(tuán)，即兩者的結(jié)合力大小順序?yàn)閹д姾傻陌被?帶負(fù)電荷的羧基>中性的乙酰氨基，作者認(rèn)為這種帶正電荷的氨基所具有的較高結(jié)合力可能源于其電離作用較強(qiáng)或表面磷酸鹽的濃度較高；該研究同時(shí)還發(fā)現(xiàn)，HA表面具有正電和負(fù)電交替分布的電荷帶或不同的電荷陣列。盡管我們已經(jīng)知道牙源性非膠原蛋白可結(jié)合到HA表面，但仍缺乏精確計(jì)算出其結(jié)合強(qiáng)度大小的相關(guān)研究。因此， Chen等[14](2004)又以羧基改性的G7.0 PAMAM作為納米探針建立了HA表面與PAMAM結(jié)合能力的數(shù)學(xué)模型，并用AFM觀察PAMAM在HA表面的分布特點(diǎn)，結(jié)果顯示：PAMAM-COOH沿著晶體的c軸間隔分布，且兩者的結(jié)合強(qiáng)度為90+/-20 KJ/mol。以上研究結(jié)果表明，PAMAM與HA晶體間的結(jié)合強(qiáng)度不僅依賴于PAMAM的末端基團(tuán)，還取決于蛋白和晶體表面的電荷強(qiáng)度。

2.2 PAMAM對(duì)HA形成的影響

NaKa等[15]發(fā)現(xiàn)，PAMAM可模擬生物礦化制備球狀碳酸鈣晶體。據(jù)此學(xué)者們推測(cè)，PAMAM也可用于制備球狀HA。Khopade等[16](2002)以半代端基為羧基的PAMAM作為模板，在模擬體液中用自沉淀法制備了球狀HA，并推測(cè)：半代PAMAM起到成核位點(diǎn)的作用可能是由于其表面的羧基能結(jié)合Ca2+，或由于其兩親性而形成了超分子聚集體，也可能兩者兼而有之。Zhou等[17]發(fā)現(xiàn)，端基分別為羧基和多羥基的PAMAM均可作為模板，并能在水熱條件下調(diào)控HA的合成；同時(shí)還發(fā)現(xiàn)，PAMAM的內(nèi)核具有親水性并可作為Ca2+的絡(luò)合位點(diǎn)，HA的結(jié)晶化可歸因于成核位點(diǎn)的定位：PAMAM的內(nèi)核或外表面。以上研究結(jié)果表明，PAMAM的末端基團(tuán)、成核位點(diǎn)或結(jié)晶面的相對(duì)生長(zhǎng)速率均可影響HA的形態(tài)和大小。

此外，Zhang等[18]報(bào)道，羧基改性的PAMAM(G5.5)似乎是晶體形成的抑制劑，并可在體外礦化的過(guò)程中影響HA的形態(tài)和粒徑。受此研究的啟發(fā)，Yan等[19]以表面基團(tuán)為氨基的不同代數(shù)的PAMAM為模板， 用水熱法合成HA，結(jié)果顯示：HA的粒徑隨著PAMAM-NH3代數(shù)的增加而逐漸減小，當(dāng)其代數(shù)從G1.0逐級(jí)增加到G4.0時(shí)，HA的粒徑分別為82、77、48、38 nm，且其形狀也從棒狀變?yōu)闄E球狀；然而，當(dāng)聚合物的代數(shù)增加到G5.0時(shí)，晶體的粒徑并未發(fā)生改變；此外，當(dāng)聚合物的濃度從5.0 gI-1增加到40 gI-1時(shí)，橢球狀的HA粒徑則從55 nm降到25 nm；同時(shí)還發(fā)現(xiàn)端基不同會(huì)造成PAMAM與Ca2+的絡(luò)合點(diǎn)不同(即晶體成核點(diǎn)不同)，從而導(dǎo)致HA形成不同的形貌。

綜上所述，可以推論：PAMAM可作為有機(jī)模板來(lái)調(diào)控HA的結(jié)晶過(guò)程。而不同端基和不同代數(shù)的PAMAM與金屬離子的結(jié)合位點(diǎn)不同，即金屬離子既可能結(jié)合在其表面的末端基團(tuán)，也可能結(jié)合在其內(nèi)部的含氮部位，從而導(dǎo)致不同的PAMAM吸附在生長(zhǎng)中晶體的不同晶面上，并最終調(diào)控形成不同的晶體形貌。此外，高代數(shù)(G3.5以后)PAMAM對(duì)晶體的生長(zhǎng)起抑制作用，可能與其開(kāi)放結(jié)構(gòu)能使其內(nèi)部的含氮部分成為配位點(diǎn)，以及 PAMAM內(nèi)部有限的結(jié)合能力有關(guān)。

2.3 PAMAM原位誘導(dǎo)牙體硬組織的仿生礦化

如上所述，PAMAM既可以與牙體組織結(jié)合，又可以調(diào)控HA的生長(zhǎng)、成核和取向。因此，有學(xué)者提出，能否把PAMAM作為有機(jī)基質(zhì)模板并原位誘導(dǎo)牙體組織再礦化，形成在結(jié)構(gòu)和功能上高度仿生的牙體組織？Wu等[20](2012)根據(jù)生物礦化的有機(jī)機(jī)制理論，成功合成了可錨定到HA表面的ALN-PAMAM- COOH聚合物，并在脫礦的人類釉質(zhì)表面(體外和體內(nèi))原位評(píng)估其生物礦化行為，結(jié)果顯示：ALN與HA的特異性結(jié)合能使ALN- PAMAM- COOH聚合物吸附到釉質(zhì)表面，并能在人工唾液中原位仿生合成HA，且新產(chǎn)生的平行束或納米棒樣HA 的大小和形狀均較規(guī)則，與天然釉質(zhì)的結(jié)構(gòu)相似；動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也表明，低毒性的ALN- PAMAM- COOH聚合物能在大鼠的口腔環(huán)境中有效誘導(dǎo)HA的再礦化。然而，ALN- PAMAM- COOH聚合物的合成過(guò)程較復(fù)雜，一定程度上阻礙了其在生物醫(yī)藥領(lǐng)域方面的應(yīng)用。因此， Chen等[21]又研究了PAMAM- COOH在鈣磷溶液中對(duì)酸蝕釉質(zhì)原位仿生合成的影響，其結(jié)果表明：PAMAM- COOH可作為脫礦釉質(zhì)表面的有機(jī)模板，在相對(duì)較短的時(shí)間內(nèi)誘導(dǎo)合成與天然釉質(zhì)結(jié)構(gòu)、取向和礦物相似的HA。

Chen等[22](2014)受釉質(zhì)釉原蛋白結(jié)構(gòu)和性質(zhì)的啟發(fā)，成功制備了PAMAM- PO3H2聚合物， 并模擬釉質(zhì)再礦化過(guò)程中釉原蛋白的作用探討了其在釉質(zhì)原位仿生再礦化中的作用。結(jié)果顯示，PAMAM-PO3H2與釉質(zhì)間具有很強(qiáng)的結(jié)合力，且其在人工唾液中能誘導(dǎo)釉質(zhì)新生成的HA結(jié)構(gòu)高度有序并沿Z軸生長(zhǎng)，即其結(jié)構(gòu)與天然釉質(zhì)的結(jié)構(gòu)相似；同時(shí)還發(fā)現(xiàn)， PAMAM- PO3H2具有低細(xì)胞毒性，并可在大鼠口腔內(nèi)誘導(dǎo)人類HA的生成；作者認(rèn)為，PAMAM-PO3H2所具有的良好表現(xiàn)主要源于磷酸基團(tuán)對(duì)鈣離子的親和力強(qiáng)于羧基，且對(duì)HA具有很強(qiáng)的結(jié)合力。綜上所述，可以推論：經(jīng)羧基和磷酸鹽改性的PAMAM均具有釉原蛋白的潛能并可調(diào)控和誘導(dǎo)牙釉質(zhì)的原位仿生再礦化。

脫礦牙本質(zhì)由于其結(jié)構(gòu)的特殊性，即主要由暴露的膠原纖維組成，而膠原纖維在生物礦化中主要起支架作用，自身并不能誘導(dǎo)成核。有研究報(bào)道[23]，在相同條件下，脫礦釉質(zhì)的再礦化效果比脫礦牙本質(zhì)的再礦化效果更佳，并認(rèn)為脫礦牙本質(zhì)的再礦化需要結(jié)合到膠原纖維上的模板來(lái)誘導(dǎo)的生長(zhǎng)、成核。Li等[24]研究了G4 PAMAM- COOH在人工唾液中原位誘導(dǎo)脫礦牙本質(zhì)的再礦化能力，并推測(cè)：PAMAM- COOH首先通過(guò)靜電作用與暴露的膠原纖維緊密結(jié)合; 然后，PAMAM外表面帶負(fù)電荷的-COOH基團(tuán)及內(nèi)部帶負(fù)電荷的酰胺基團(tuán)再通過(guò)靜電作用與人工唾液中的鈣離子結(jié)合，而鈣離子又可繼續(xù)吸引磷酸根離子，從而誘導(dǎo)HA的生長(zhǎng)。李秋容等[25]報(bào)道，PAMAM聯(lián)合Ca(OH)2液預(yù)處理更能有效的促進(jìn)脫礦牙本質(zhì)的再礦化，并認(rèn)為：①飽和Ca(OH)2液的預(yù)處理可使大量Ca2+在牙本質(zhì)表面聚集，從而保證了HA異相成核所需的局部過(guò)飽和狀態(tài)，同時(shí)也降低了HA成核的能量閾值；②牙體組織表面結(jié)合的PAMAM- COOH呈酸性，通過(guò)Ca(OH)2液的預(yù)處理可使pH提高而有利于牙本質(zhì)的再礦化。

眾所周知， PAMAM的末端基團(tuán)可以被改性成各種功能組，并可作為各種藥物的運(yùn)載體控制藥物(如非甾體抗炎藥)的釋放。Zhou 等[26]報(bào)道，三氯生加載的G4-COOH溶液和G4-COOH聚合物均可誘導(dǎo)牙本質(zhì)的再礦化，且在相同條件下高濃度組相對(duì)于低濃度組顯示出更強(qiáng)的再礦化能力，主要?dú)w因于高濃度組可以維持較高的聚合物量在膠原原纖維間誘導(dǎo)再礦化；并提出：①三氯生加載的 G4-COOH的羧基末端通過(guò)靜電作用結(jié)合到牙本質(zhì)表面，此時(shí)，因G4-COOH的分子量(Mw=10 100 Da)在I型膠原蛋白(Mw=6～40 kDa)的保留范圍內(nèi)，加之膠原蛋白的凝膠排阻特性使其保留在牙本質(zhì)膠原微纖維之間，從而使封裝的三氯生將以一種受控的方式釋放出來(lái)；②G4-COOH帶負(fù)電的羧基末端可吸引并穩(wěn)定人工唾液中無(wú)定形磷酸鈣(ACP)；③礦化纖維以樹枝狀分子為模板使ACP以有序的方式形成HA。該研究結(jié)果提示，三氯生加載的G4-COOH聚合物既可作為載體來(lái)封裝/釋放抗菌藥物，又可作為模板原位誘導(dǎo)牙本質(zhì)的再礦化。

綜上所述，PAMAM聚合物可吸附結(jié)合到牙體組織表面，并可調(diào)控HA的成核和生長(zhǎng)，從而使PAMAM原位誘導(dǎo)釉質(zhì)和牙本質(zhì)的仿生礦化成為了口腔生物材料領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。以PAMAM為模板研究牙體硬組織生物礦化的過(guò)程中，研究者們雖已發(fā)現(xiàn)了改性的PAMAM可誘導(dǎo)脫礦的牙體組織表面形成一層修復(fù)層并給出了一定的解釋，但由于HA礦物晶體的成核和結(jié)晶過(guò)程非常復(fù)雜，有關(guān) PAMAM聚合物的代數(shù)、表面基團(tuán)、結(jié)構(gòu)剛性、濃度及作用時(shí)間等對(duì)礦物晶體的影響機(jī)制未有明確而公認(rèn)的解釋。此外，PAMAM誘導(dǎo)牙體硬組織形成的再礦化修復(fù)層的物理和化學(xué)特性(顯微硬度、抵抗酸刺激的能力及抵抗機(jī)械刺激的能力等)方面的研究也僅處于初期探索階段。以上這些關(guān)鍵性問(wèn)題的解決仍有待大量的研究工作來(lái)完成，相信PAMAM在牙科領(lǐng)域所展現(xiàn)出的誘人的發(fā)展前景定會(huì)吸引更多不同學(xué)科的學(xué)者聯(lián)合起來(lái)，共同深入研究其在牙體硬組織仿生礦化方面的應(yīng)用，并進(jìn)一步制備出結(jié)構(gòu)和性能理想的仿生材料。

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Polyamidoamine(PAMAM) dendrimer induces tooth organizations biomimetic mineralization: A review

XIE Fang- fang, WEI Xiao- lang

(DepartmentofStomatology,GuangxiMedicalUniversity,Nanning530021 ,China)

Polyamidoamine (PAMAM) is a new type of polymer nano-materials. Because of its unique nature, it has been a hot topic in biomimetic mineralization research field. In this review, the structure and the mechanisms of PAMAM-induced biomimetic mineralization of tooth hard tissues are summarized.

polyamidoamine(PAMAM); hydroxyapatite(HA); biomimetic mineralization

2014-11-04

廣西自然科學(xué)基金(2011GXNSFA01829)

謝方方(1974-)，男，漢族，廣西南寧人。碩士，副教授

謝方方，E-mail: 759805241@qq.com

R783.1

A

1005-2593(2015)08-0505-05

廣西高?？茖W(xué)技術(shù)研究一般項(xiàng)目(2013YB056)廣西醫(yī)療衛(wèi)生適宜技術(shù)研究開(kāi)發(fā)項(xiàng)目(S201305-01)