北京積水潭醫(yī)院 趙芳 孫麗芳

孫麗芳 北京積水潭醫(yī)院婦產(chǎn)科主任，主任醫(yī)師。畢業(yè)于北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部，醫(yī)學(xué)碩士學(xué)位。從事婦產(chǎn)科臨床工作28年，特別在婦產(chǎn)科危急重癥搶救以及婦科腫瘤、婦科內(nèi)分泌疾病、盆底器官脫垂等疾病的診治方面有豐富的臨床經(jīng)驗(yàn)，現(xiàn)為中華醫(yī)學(xué)會(huì)北京分會(huì)婦產(chǎn)科學(xué)會(huì)委員、北京醫(yī)學(xué)會(huì)生殖學(xué)分會(huì)委員，《中國(guó)婦產(chǎn)科臨床雜志》中青年審稿專家、《中華臨床醫(yī)師雜志》特邀審稿專家。

絕經(jīng)是婦女生命進(jìn)程中重要的生理過(guò)程。隨著社會(huì)不斷發(fā)展，醫(yī)療技術(shù)不斷更新，婦女的預(yù)期生存年齡明顯增加，使越來(lái)越多老年女性經(jīng)歷更長(zhǎng)時(shí)間的絕經(jīng)時(shí)期。多數(shù)女性約三分之一的生命在絕經(jīng)期度過(guò)。絕經(jīng)后卵巢功能衰退所致的內(nèi)分泌失衡和雌激素缺乏產(chǎn)生一系列絕經(jīng)相關(guān)的問(wèn)題或疾病，如潮熱、出汗等血管舒縮功能異常，泌尿生殖道萎縮，以及后期出現(xiàn)的絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松、認(rèn)知功能減退等嚴(yán)重影響著廣大中老婦女的身心健康，從而降低了她們的生活質(zhì)量。因此，越來(lái)越多的絕經(jīng)問(wèn)題引起多學(xué)科專家的關(guān)注。激素治療(hormone therapy，HT)能迅速有效地解決絕經(jīng)癥狀，尤其緩解血管舒縮功能，是最有效、最可靠的治療手段[1]，至今已經(jīng)有70年的歷史了。雖然人們對(duì)激素治療的認(rèn)識(shí)經(jīng)歷道路坎坷，對(duì)其使用“利”與“弊”問(wèn)題的討論從未停止過(guò)，但是在這一過(guò)程中對(duì)激素治療的認(rèn)識(shí)逐漸上升、更科學(xué)、更接近其本來(lái)面目了。有必要對(duì)絕經(jīng)期婦女的健康問(wèn)題采取多學(xué)科、多層次的綜合干預(yù)管理，使個(gè)體在激素治療中最大獲益，最小風(fēng)險(xiǎn)，個(gè)體化選擇藥物及方案。在“窗口期”內(nèi)、無(wú)激素使用禁忌證的患者給予激素治療；對(duì)于有禁忌證，或接受激素治療有顧慮的女性，給予治療血管舒縮功能的選擇性 5-羥色胺再攝取抑制劑、中藥植物藥、植物雌激素以及治療骨質(zhì)疏松的雙磷酸鹽等其他非激素治療。

激素治療

1. 激素治療發(fā)展史

絕經(jīng)預(yù)示著婦女生殖能力停止，是指女性在卵巢功能完全衰竭之后出現(xiàn)的月經(jīng)永久性停止，是正常女性的生理現(xiàn)象。圍絕經(jīng)期綜合征指在圍絕經(jīng)期由于雌激素水平波動(dòng)或下降所致的植物神經(jīng)功能紊亂和心理、神經(jīng)癥狀。絕經(jīng)激素補(bǔ)充治療是針對(duì)女性因卵巢功能衰退性、激素不足所導(dǎo)致的健康問(wèn)題而采取的一系列的臨床醫(yī)療措施。曾有幾個(gè)與其相關(guān)的名詞，如激素替代治療(hormone replacement therapy，HRT)、激素治療(hormone therapy， HT)、雌激素治療(estrgen hormone therapy，ET)。目前，2013年國(guó)際絕經(jīng)學(xué)會(huì)的最新指南[1]中采用了絕經(jīng)激素治療(menopausal hormone therapy，MHT)，不容易引起歧義，相比其他幾個(gè)提法更準(zhǔn)確。

1942年，結(jié)合雌激素作為第一個(gè)應(yīng)用于絕經(jīng)激素補(bǔ)充治療的藥物正式上市，由于有效地緩解絕經(jīng)癥狀，被認(rèn)為其可以推遲、解決一切女性老化問(wèn)題。在今后的十多年，HT在臨床上廣泛應(yīng)用，迎來(lái)了第一次高峰。單一使用雌激素而沒(méi)有孕激素對(duì)抗的結(jié)果是導(dǎo)致子宮內(nèi)膜增生過(guò)長(zhǎng)，子宮內(nèi)膜癌增多，導(dǎo)致其進(jìn)入第一次低谷。20世紀(jì)80年代，孕激素的應(yīng)用成功地應(yīng)對(duì)了子宮內(nèi)膜癌帶來(lái)的負(fù)面影響，連續(xù)聯(lián)合應(yīng)用解決了周期性陰道出血，迎來(lái)了HT的第二次應(yīng)用高峰。各學(xué)科的大量的研究發(fā)現(xiàn)，HT防止老化，解決血管舒縮癥狀，預(yù)防骨質(zhì)疏松，保護(hù)心血管，改善認(rèn)知能力。這個(gè)高峰維持了近20年，ET甚至作為冠心病的二級(jí)預(yù)防被列入指南中。但是，英國(guó)“百萬(wàn)婦女研究”結(jié)果顯示，HT增加乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)、隨后引起軒然大波的大規(guī)模隨機(jī)對(duì)照研究——女性健康啟動(dòng)項(xiàng)目(women's health initiative，WHI)[2]。WHI是目前唯一的一項(xiàng)評(píng)估絕經(jīng)后婦女使用激素補(bǔ)充療法的益處和風(fēng)險(xiǎn)的安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)研究，該研究發(fā)現(xiàn)雌孕激素聯(lián)合不僅不會(huì)對(duì)冠心病有預(yù)防作用，反而會(huì)明顯增加腦卒中、靜脈血栓風(fēng)險(xiǎn)，總體健康危險(xiǎn)大于獲益，使得研究在進(jìn)行到5.2年時(shí)被迫中止，HT治療再次陷入前所未有的低谷。

2. 正確評(píng)價(jià)婦女健康研究

近10年來(lái)，對(duì)HT的研究取得重大進(jìn)展，尤其是對(duì)WHI研究的再分析成為科學(xué)審視HT治療最重要的部分[3,4]。大量的數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)，WHI研究結(jié)果與早期大量的對(duì)照觀察研究如護(hù)士健康調(diào)查等研究得到的結(jié)論大相徑庭，其原因可能有以下幾方面：①WHI的失訪率過(guò)高，研究組和對(duì)照組的失訪率達(dá)到42%和38%；②納入研究對(duì)象的年齡63歲(50～79歲)，年齡跨度較大，多數(shù)為絕經(jīng)晚期的女性，相當(dāng)一部分人在試驗(yàn)之前曾用過(guò)雌激素；③個(gè)體基礎(chǔ)病理狀態(tài)不同，有的具有心、血管高危因素；④研究試驗(yàn)的用藥途徑和用藥種類單一。而這些因素均與MHT的某些結(jié)局存在一定的相關(guān)性[5]。隨著更多的理論證據(jù)的不斷積累，對(duì)MHT治療的認(rèn)識(shí)更科學(xué)、更接近其本來(lái)面貌了。如何科學(xué)應(yīng)用MHT，使收益最大，風(fēng)險(xiǎn)最小逐漸成為專家的研究熱點(diǎn)。

對(duì)激素治療的認(rèn)識(shí)也是跌宕起伏，盡管WHI研究以后美國(guó)與歐洲在MHT領(lǐng)域曾經(jīng)有過(guò)比較大的分歧[6,7]，但從2012年底到2013年初，在國(guó)際絕經(jīng)學(xué)會(huì)(international menopause society，IMS)的倡導(dǎo)下，國(guó)際上絕經(jīng)領(lǐng)域的各主要團(tuán)體進(jìn)行了充分論證，達(dá)成共識(shí)，并兩次更新指南[8]。2013年，中華醫(yī)學(xué)會(huì)婦產(chǎn)科學(xué)分會(huì)絕經(jīng)學(xué)組在2009版中國(guó)指南的基礎(chǔ)上進(jìn)行了相應(yīng)的調(diào)整[9,10]。目前，基于MHT的主要爭(zhēng)議點(diǎn)已達(dá)到共識(shí)。

3. 治療時(shí)間窗

時(shí)間窗即合適的最佳治療時(shí)間，是2007年IMS提出的概念，也稱雌激素應(yīng)用窗口理論，是指MHT應(yīng)盡早開(kāi)始。在治療窗口期圍絕經(jīng)期，也稱窗口機(jī)會(huì)期，即60歲以前絕經(jīng)10年以內(nèi)啟動(dòng)獲益更多，長(zhǎng)期使用可以保護(hù)心血管、降低糖尿病風(fēng)險(xiǎn)、改善胰島素抵抗、降低其他心血管風(fēng)險(xiǎn)。如果未在窗口期啟動(dòng)而在絕經(jīng)晚期使用，不僅獲益很小，甚至可能增加某些風(fēng)險(xiǎn)。研究結(jié)果和最近觀點(diǎn)都證實(shí)了這一理論，2011年IMS提出MHT在窗口期應(yīng)用除了保護(hù)心血管系統(tǒng)外還可以改善認(rèn)知，保護(hù)神經(jīng)系統(tǒng)[11]。2013年更多的隨機(jī)對(duì)照研究結(jié)果佐證了時(shí)間窗理論。

4. 絕經(jīng)激素治療的利弊

關(guān)于絕經(jīng)激素治療的利弊問(wèn)題的討論永遠(yuǎn)是絕經(jīng)領(lǐng)域研究的熱點(diǎn)，MHT對(duì)健康的若干環(huán)節(jié)都有影響?？傮w的獲益尤其對(duì)于＜60歲或絕經(jīng)10年以內(nèi)的女性，MHT益處遠(yuǎn)大于風(fēng)險(xiǎn)。MHT的益處屬于A級(jí)證據(jù)的有緩解絕經(jīng)相關(guān)的血管舒縮功能，緩解泌尿生殖道萎縮，防止骨質(zhì)疏松。具體來(lái)講，MHT是緩解絕經(jīng)癥狀(如血管舒縮癥狀、泌尿生殖道癥狀及與其相關(guān)的睡眠障礙等)的首選和最重要、有效的治療方法，適用于任何年齡的女性。MHT是預(yù)防絕經(jīng)骨質(zhì)疏松的有效方法之一，包括有骨質(zhì)疏松癥的危險(xiǎn)因素(如低骨量)及絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥，推薦在窗口期[12]使用標(biāo)準(zhǔn)計(jì)量的雌激素可降低冠心病發(fā)病率和全因死亡率，但雌孕激素聯(lián)合治療的證據(jù)不足[13]。

丹麥骨質(zhì)疏松癥預(yù)防研究(Danish osteoporosis prevention study，DOPS)是一項(xiàng)多中心、開(kāi)放、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，其目的是研究長(zhǎng)期MHT對(duì)絕經(jīng)近期啟動(dòng)MHT的婦女心血管結(jié)局的影響。盡管樣本才1006例，但其針對(duì)絕經(jīng)近期啟動(dòng)MHT的婦女，研究時(shí)限長(zhǎng)，其中隨機(jī)對(duì)照部分長(zhǎng)10年，隨診長(zhǎng)達(dá)16年，失訪率低等，其結(jié)果很具說(shuō)服力。DOPS發(fā)現(xiàn)MHT顯著減少了婦女的總體死亡率、心力衰竭或心肌梗死率，同時(shí)并不增加乳腺癌或中風(fēng)發(fā)生率。

MHT治療的不良反應(yīng)集中在靜脈血栓風(fēng)險(xiǎn)、缺血性卒中和乳腺癌、卵巢癌及肺癌風(fēng)險(xiǎn)方面。具體來(lái)講，窗口期使用MHT治療，冠心病風(fēng)險(xiǎn)明顯降低。對(duì)于深靜脈血栓和卒中，風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別均屬于罕見(jiàn)級(jí)別?？诜に刂委煏?huì)增加發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，但小于60歲的窗口期使用絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)非常低。對(duì)有深靜脈血栓或卒中高風(fēng)險(xiǎn)的患者，經(jīng)皮治療風(fēng)險(xiǎn)明顯降低。乳腺癌的發(fā)生為復(fù)雜問(wèn)題，風(fēng)險(xiǎn)與孕激素使用有關(guān)，而不是雌激素，主要與孕激素本身及其種類選擇相關(guān)，也和應(yīng)用時(shí)間有關(guān)，天然或接近天然的孕激素更安全[14]，乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)在雌孕激素聯(lián)合使用3～4年后開(kāi)始增加，絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)罕見(jiàn)。源于MHT治療的乳腺癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)低，停藥后風(fēng)險(xiǎn)下降。已知患有乳腺癌，禁用MHT。肺癌和卵巢癌風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別屬于罕見(jiàn)或非常罕見(jiàn)。

由于個(gè)體差異不同，個(gè)體年齡、絕經(jīng)年限不同，雌激素水平、個(gè)體對(duì)性激素的吸收利用和代謝的不同差異，靶器官組織對(duì)性激素的反應(yīng)性，存在的健康問(wèn)題及嚴(yán)重程度，對(duì)HRT的意愿和依從性等，使得 MHT的風(fēng)險(xiǎn)既有共性，又有個(gè)體差異[15]，強(qiáng)調(diào)個(gè)體化評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)。

5. 激素治療方案和藥物選擇

MHT方案選擇應(yīng)從女性生活質(zhì)量、健康優(yōu)先、個(gè)體風(fēng)險(xiǎn)因素等方面考慮，藥物選擇應(yīng)遵循最低有效劑量、天然、短效原則。

5.1 方案選擇

5.1.1 單用孕激素 單一孕激素方案適合圍絕經(jīng)期婦女，是首選治療方案。圍絕經(jīng)期卵巢功能下降初期雌激素水平并不低，周期使用孕激素可以避免內(nèi)膜過(guò)度增生保護(hù)子宮內(nèi)膜，調(diào)整月經(jīng)紊亂和陰道不規(guī)則出血。

5.1.2 單用雌激素 適用于已切除子宮，不考慮保護(hù)子宮內(nèi)膜者。

5.1.3 雌孕激素周期序貫 適用于有子宮、有MHT適應(yīng)證、已經(jīng)進(jìn)入絕經(jīng)期體內(nèi)雌激素水平低，單用孕激素不足以撤退性出血者。該方案適用于年齡較輕、絕經(jīng)早期、有來(lái)月經(jīng)愿望的女性。每周期連續(xù)服用21～28d，停藥后出現(xiàn)撤退性出血，進(jìn)入下一周期。目前，除了有戊酸雌二醇和地屈孕酮配伍使用，還有應(yīng)用廣泛的復(fù)方制劑，如克齡蒙、芬嗎通等。

5.1.4 雌孕激素連續(xù)聯(lián)合 連續(xù)服用同一劑量的雌孕激素制劑，沒(méi)有周期性撤退性出血，適用于有子宮已絕經(jīng)、不希望來(lái)月經(jīng)的絕經(jīng)晚期婦女。目前，可以戊酸雌二醇或結(jié)合雌激素，同時(shí)加用地屈孕酮，復(fù)合制劑有安今益、倍美羅。

替勃龍作為選擇性雌激素活性調(diào)節(jié)劑，具有微弱的雌、孕、雄激素活性，可作為替代方案提供給老年絕經(jīng)后婦女。它在骨骼大腦以及陰道中產(chǎn)生雌激素作用，而在子宮內(nèi)膜和乳腺組織中則不表達(dá)。而且，因其具有一定的雄激素活性，可改善性功能，提高性欲，不需加用孕激素。

5.2 藥物及其使用途徑選擇

5.2.1 雌激素 具有血管舒縮功能、預(yù)防骨質(zhì)疏松的功效。對(duì)于僅有陰道干澀或性交不適癥狀的患者，單純解決局部生殖道萎縮癥狀，可首選局部低劑量雌激素治療；輕、中度肝臟問(wèn)題，血栓高風(fēng)險(xiǎn)，血脂異常特別是甘油三酯高，合并高血壓糖尿病可選經(jīng)皮雌激素；臨界高血壓可選含屈螺酮的MHT；乳腺疼痛、甘油三酯高、性功能障礙、情緒異?？蛇x替勃龍。

5.2.2孕激素 越來(lái)越多的研究證實(shí)，MHT中的孕激素除具有保護(hù)子宮內(nèi)膜作用外，可能與乳腺癌的發(fā)生有關(guān)。 選擇天然的、安全的孕激素是MHT整體策略的一個(gè)重要步驟。屈螺酮具有抗雄激素和抗鹽皮質(zhì)激素作用，不會(huì)影響血壓和體重，對(duì)乳腺細(xì)胞的刺激比其他孕激素小，引起乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)低。

6. 使用劑量、使用時(shí)限及隨訪

IMS和NAMS指南和全球共識(shí)聲明中反復(fù)強(qiáng)調(diào)個(gè)體化治療[16]，即從女性生活質(zhì)量、健康優(yōu)先、個(gè)體風(fēng)險(xiǎn)因素等方面考慮，具體到年齡、絕經(jīng)年限以及靜脈血栓、卒中、缺血性心臟病、乳癌風(fēng)險(xiǎn)等方面考慮，個(gè)體化地選擇MHT的劑量和周期方案。無(wú)論任何年齡，MHT不推薦用于冠心病的預(yù)防。在早期窗口期介入的MHT可以緩解絕經(jīng)癥狀，不僅不會(huì)增加心血管等風(fēng)險(xiǎn)[17]，相反，還可以降低心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)。應(yīng)用最低有效劑量，以期最大獲益，最低風(fēng)險(xiǎn)。

雌激素是MHT的核心，其使用劑量可隨婦女年齡的增加而適當(dāng)減量。在絕經(jīng)早期婦女的使用劑量往往高于絕經(jīng)晚期。對(duì)于卵巢功能早衰的患者或絕經(jīng)年齡小于45歲者，推薦全身使用MHT，至少應(yīng)該持續(xù)到自然絕經(jīng)的平均年齡[18]。我國(guó)的指南也指出，采用規(guī)范化的接診、臨床處理和隨診步驟，認(rèn)真判斷禁忌證及其慎用藥物情況。對(duì)不同主訴的患者進(jìn)行個(gè)體化的診療，綜合評(píng)估使用目的和風(fēng)險(xiǎn)，個(gè)體化用藥，不必限制MHT的使用時(shí)限。開(kāi)始MHT后，1～3個(gè)月復(fù)診，后可3～6個(gè)月，1年后復(fù)診時(shí)間拉長(zhǎng)為6個(gè)月至1年。如果患者出現(xiàn)異常的陰道流血、乳房脹痛等其他不適癥狀隨診，并根據(jù)復(fù)查情況調(diào)整用藥和劑量，鼓勵(lì)患者繼續(xù)堅(jiān)持MHT以期長(zhǎng)期獲益。在圍絕經(jīng)期、絕經(jīng)早期介入的MHT女性，年齡達(dá)到60歲以上是否繼續(xù)使用，需要進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)-獲益分析再評(píng)估。

最新的指南重視飲食、運(yùn)動(dòng)、戒煙和適當(dāng)飲酒等生活方式對(duì)圍絕經(jīng)的影響，強(qiáng)調(diào)MHT是維持絕經(jīng)期和絕經(jīng)后女性的健康全部策略的一部分，對(duì)絕經(jīng)女性應(yīng)進(jìn)行系列的多層次的健康管理。

非激素治療[19]

目前，世界衛(wèi)生組織提倡對(duì)絕經(jīng)期女性采取多層次干預(yù)，以激素治療作為絕經(jīng)管理策略的中心環(huán)節(jié)，配合選擇合適的藥物和治療方案，推薦合理營(yíng)養(yǎng)膳食、環(huán)境因素有害物質(zhì)控制、限制保健品攝入、合理運(yùn)動(dòng)、生活習(xí)慣指導(dǎo)、神經(jīng)心理輔導(dǎo)等綜合措施，建立絕經(jīng)女性管理保證體系。

具體來(lái)講，健康的飲食，合理營(yíng)養(yǎng)、平衡膳食可以延緩衰老、預(yù)防慢性非傳染性疾病、減少并發(fā)癥。規(guī)律運(yùn)動(dòng)可以改善情緒、改善心血管功能、降低冠心病高危因素，增加骨密度，是目前防止骨質(zhì)疏松的唯一非藥物治療。戒煙可以減少對(duì)卵巢的功能損害，推遲絕經(jīng)，增加骨量，減少骨質(zhì)疏松高風(fēng)險(xiǎn)。適當(dāng)飲酒可以通過(guò)升高高密度脂蛋白保護(hù)心血管、改善認(rèn)知。保持樂(lè)觀心態(tài)、自我調(diào)整、健康情緒，可以使循環(huán)血量和神經(jīng)細(xì)胞處于最佳工作狀態(tài)，提高機(jī)體抵抗力。適度的性生活可以提高健康水平和生活質(zhì)量。

1. 選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑

選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑是一種中樞神經(jīng)遞質(zhì)調(diào)節(jié)劑，對(duì)潮熱最有效，最大可改善50%～60%的潮熱癥狀，但效應(yīng)短暫。改善情緒的作用不依賴于對(duì)潮熱的效應(yīng)，對(duì)性欲影響小，但長(zhǎng)期使用可以產(chǎn)生撤退癥狀。

2. 植物雌激素

植物雌激素指在植物中存在的非甾體雌激素類物質(zhì)，結(jié)構(gòu)與雌激素類似，可以雌激素受體結(jié)合，產(chǎn)生雌激素樣活性。植物雌激素分為三類：異黃酮類、香豆素類、木質(zhì)素等。研究的比較多的是大豆異黃酮。有研究認(rèn)為，其可以降低心血管風(fēng)險(xiǎn)、改善血脂，曾作為非藥物治療方法首選而風(fēng)靡一時(shí)。然而，植物雌激素對(duì)潮熱、骨質(zhì)疏松的作用以及對(duì)子宮內(nèi)膜、乳腺組織的抗雌激素作用并未被證實(shí)。尚無(wú)證據(jù)表明，植物雌激素可以作為代替品激素用于圍絕經(jīng)期。同時(shí)，其負(fù)面影響，如促進(jìn)雌激素敏感性腫瘤發(fā)展、損害認(rèn)知功能、影響生殖功能、影響新生兒神經(jīng)系統(tǒng)和生殖系統(tǒng)的發(fā)育等問(wèn)題尚需明確。因此，其仍是保健品，應(yīng)用于絕經(jīng)期需要進(jìn)一步論證。青少年和生育年齡女性不主張補(bǔ)充植物雌激素。

植物藥是用現(xiàn)代工藝從升麻類植物中提取的非雌激素類純天然植物藥，稱黑升麻異丙醇萃取物及升麻乙醇萃取物。非雌激素類純天然植物藥無(wú)雌激素活性，主要用于緩解女性圍絕經(jīng)期綜合征出現(xiàn)的潮熱、出汗、失眠、焦慮、抑郁等癥狀。其作用機(jī)制為抑制下丘腦-垂體軸，減少促黃體素的釋放，通過(guò)抑制中樞5-羥色胺受體、多巴胺受體和阿片受體緩解癥狀。

3. 中醫(yī)藥與針灸治療

我國(guó)中醫(yī)藥與針灸治療對(duì)神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的調(diào)節(jié)發(fā)揮了一定作用。

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