董喜鳳

天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院血液科，天津 300054

氯法拉濱(Clofarabine)是第二代嘌呤核苷類似物，美國Bioenvision公司開發(fā)，Genzyme公司生產(chǎn)，2004年12月FDA快速審評通道批準(zhǔn)本品上市，用于治療兒童急性淋巴細胞性白血病。本品化學(xué)名為2-氯-9-(2-去氧-2-氟-β-D-阿拉伯呋喃糖)-9H-嘌呤-6-胺，分子式為C10H11ClFN5O3，相對分子質(zhì)量為303.68，其注射液為無色澄清透明的滅菌氯化鈉水溶液，pH值為4.5～7.5[1]。嘌呤核苷類似物克拉屈濱(cladribine)和氟達拉濱(fludarabine)在治療急性白血病中已顯示很好的療效，但2種藥物均存在不足。氟達拉濱容易受嘌呤核苷磷酸化酶作用而斷裂，克拉屈濱則通過水解或酶作用而發(fā)生斷裂。氯法拉濱結(jié)合了兩藥的結(jié)構(gòu)優(yōu)點，成為“雜交”化合物，即2-氯取代抗癌活性最強，并且最容易制備。氯法拉濱的作用機制與克拉屈濱和氟達拉濱相似，既克服前兩者作用的短板，又能保留其優(yōu)勢。其經(jīng)脫氧胞苷激酶磷酸化，首先有效抑制核苷酸還原酶，使DNA合成終止，而且也能抑制DNA聚合酶α，使DNA鏈不再延長；其次, 通過與調(diào)控亞單位變構(gòu)位點結(jié)合抑制核苷酸還原酶作用減少dNTP數(shù)目，從而限制DNA合成和修復(fù)；此外上述對DNA的作用導(dǎo)致絲條斷裂，增加線粒體細胞色素C，激活細胞凋亡途徑[2]。進一步的體內(nèi)外實驗證實氯法拉濱在治療兒童急性白血病中取得了令人鼓舞的效果[3]，為難治復(fù)發(fā)的兒童白血病患兒提供了新的治療選擇，這也進一步推動了氯法拉濱作為成人白血病及MDS治療藥物的研究。目前，DNA甲基化酶抑制劑成為MDS患者的主要治療手段。盡管這些藥物在各個亞型的MDS患者治療中取得了顯著的療效并且具有較好的耐受性，但是仍具有有效率中等且緩解時間短等特點[4]。因此仍需要進一步的開發(fā)新藥用于治療MDS患者。氯法拉濱單獨應(yīng)用或者與阿糖胞苷聯(lián)合應(yīng)用治療MDS取得了一定的療效，為MDS患者提供了新的治療選擇。本文就氯法拉濱在MDS患者治療中取得的經(jīng)驗做一綜述。

1 氯法拉濱單藥治療MDS

基于氯法拉濱藥效學(xué)研究的結(jié)果，以及I期劑量試驗的數(shù)據(jù)，Kantarjian等[5]探索了氯法拉濱單藥用于治療復(fù)發(fā)或難治的白血病或MDS的劑量。此研究納入了62例患者，其中包括復(fù)發(fā)難治的AMl 31人、MDS 8人、ALL 12人、CMl-BP 11人。所有的患者均采用氯法拉濱單藥治療，具體為氯法拉濱 40mg/m2，d1-5，3～6周為一周期。本實驗組62例患者的客觀緩解率(Objective Response Rate， ORR)為48%，其中20人(32%)達到CR，1人獲得PR，9人(15%)獲得血液學(xué)改善(hematologic improvement， HI)。對于AMl患者，其中13人(42%)獲得CR，4人(13%)獲得CRp(CR without recovery of platelets)，其ORR為55%，值得指出的是，對于作為第一次補救治療和CR持續(xù)大于12個月的患者，他們的有效率更高。其中的6例MDS患者，2人獲得CR，2人CRp，其ORR為50%。對于CMl-BP和ALL患者，其ORRs 分別為58%和16%。AMl和ALL患者的緩解時間為1～10+月，其中位生存期為7個月。常見的非血液系統(tǒng)的不良事件包括肝功能異常、皮疹、掌跖感覺喪失性紅斑(也稱手足綜合征)和黏膜炎。64例患者中，24人出現(xiàn)了3～4級肝功能異常，81%的患者出現(xiàn)合并發(fā)熱的粒細胞缺乏癥，其中50%的患者有明確的感染灶。此外，進一步的藥動學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，與無反應(yīng)者相比較，療效好的患者的腫瘤細胞中氯法拉濱的三磷酸鹽顯著增多。

2 氯法拉濱與阿糖胞苷聯(lián)合應(yīng)用治療MDS

阿糖胞苷是治療白血病的重要藥物[6]。經(jīng)臨床研究證實氟達拉濱和克拉屈濱與阿糖胞苷聯(lián)合應(yīng)用能增加其兩者對成人和兒童AMl患者的療效[7]。體外試驗證實，氯法拉濱與阿糖胞苷聯(lián)合可增加阿糖胞苷-CTP在K562細胞的濃度近3倍[8]?；谝陨涎芯拷Y(jié)果，F(xiàn)aderl[9]等應(yīng)用氯法拉濱聯(lián)合阿糖胞苷在32例患者中進行了I/II期臨床研究，包括25例AMl、2例ALL、4例高危的MDS(骨髓或外周血中原始細胞＞10%)和1例CMl-BP。具體用法為：氯法拉濱 15～40mg/m2(i.v.)，劑量逐漸累加，一天一次，d2-6；4小時后應(yīng)用阿糖胞苷1000mg/m2(i.v.)2小時以上，一天一次，d1-5。AMl患者的ORR為40%(28% CR，12% CRp)。4例MDS患者中2人(50%)達到了CRp，但是ALL和CMl患者均無反應(yīng)。緩解的中位持續(xù)時間為3.2月，中位生存期(OS)為5.5個月。達到CR或者CRp的患者的OS為7.9月。不良事件主要為2級或短暫的肝功能異常、惡性嘔吐、包括手足綜合征和粘膜炎在內(nèi)的皮疹等。

在Faderl[10]等開展的另外一些II期臨床試驗中，應(yīng)用氯法拉濱聯(lián)和阿糖胞苷作為60歲以上(平均61歲)老年白血病或高危MDS(骨髓中原始細胞大于10%)的一線治療方案。具體用法為：氯法拉濱40mg/m2·d，1h以上(i.v.)，每天一次共5天(d2～6)，間隔4小時后給予阿糖胞苷1000mg/m2，2h以上(i.v.)，每天一次共5天(d1-5)。結(jié)果提示，在入組的61例患者中，53例AMl，8例高危的MDS，36例(60%)有效，31例(52%)獲得CR，5例(8%)達到CRp，9例(15%)在治療過程中死亡。對于老年AMl患者，本治療方案的CR率與其他誘導(dǎo)方案的CR率一致。

在Faderl開展的另外一項臨床研究中，氯法拉濱單藥或者與小劑量阿糖胞苷聯(lián)合應(yīng)用治療70例老年(平均年齡71歲)初治AMl或高危MDS患者[11]。這些患者被隨機納入氯法拉濱單藥組[30mg/m2(i.v.)，一天一次，共5天]或氯法拉濱聯(lián)合低劑量阿糖胞苷[20mg/m2，皮下給藥(s.c.)，一天一次，共14天]。結(jié)果16例患者接受單藥氯法拉濱，54人接受聯(lián)合治療方案?？傮wCR率為56%，且聯(lián)合用藥組的CR率顯著高于單藥治療組(63% vs 31%；P=0.025)。此外聯(lián)合用藥組的死亡率低于單藥治療組(19% vs 31%，P=0.276)。聯(lián)合用藥組還獲得更好的無病生存期(7.1 vs 1.7月；P=0.04)，但是OS并無顯著差異(11.4 vs 5.8月；P=0.1)。

近期，Burnett等[12]納入了406例老年患者入組，平均年齡74歲，包括原發(fā)的AMl(62%)，繼發(fā)的AMl(24%)和高危的MDS(15%)(骨髓中原始細胞大于10%)。這些患者被隨機分入2組，分別為氯法拉濱單藥[氯法拉濱20mg/m2(i.v.)，一天一次，共5天]和低劑量阿糖胞苷組[阿糖胞苷20mg，(s.c.)，一天兩次，共10天]，6周為一療程，擬給予4療程。結(jié)果每組的中位療程數(shù)為2。在氯法拉濱組的29例高危MDS患者中，12例(41%)獲得CR；而阿糖胞苷組的30例高危MDS患者中，僅有6例(20%)獲得CR。總體有效率[CR+CRi(CR without recovery of counts)]為28%，2年生存率為13%。氯法拉濱顯著改善了CR率[22% vs 12%；hazard ratio(HR)=0.47 (0.28～0.79)；P=0.005]和總體有效率[38% vs 19%；HR=0.41(0.26～0.62)；P<0.0001]，但是對于OS，兩組并無差異。但是，對于未能達到CR的患者，氯法拉濱組生存期更差(3% vs 4%；P=0.02)，阿糖胞苷組患者更易復(fù)發(fā)(0 vs 8% LDAC；P=0.02)。此外，治療后2年的無復(fù)發(fā)生存期，氯法拉濱組和小劑量阿糖胞苷組之間沒有差別(20% vs 8%；P=0.2)，且CR后的2年生存期兩組也無差別(26% vs 44%；P=0.5)。因此，對于那些老年非常難治的患者，建議不要強行獲得CR來改善生存期，因接受氯法拉濱治療的患者需要更多的支持治療來度過的骨髓抑制期和更嚴(yán)重的3級或以上的肝功能不全和胃腸道反應(yīng)。

3 氯法拉濱在去甲基化失敗后MDS患者的應(yīng)用

應(yīng)用DNA HMAs治療無效的患者預(yù)后差，且進一步治療選擇很少[13,14]。鑒于氯法拉濱在治療AMl和MDS中取得的不錯的療效，Lim等[15]開展了一項II期臨床研究，來評估低劑量的氯法拉濱對于阿扎胞苷治療無效的MDS患者的療效。本研究納入10例MDS患者，包括WHO分型中各個危險分層的患者，這些患者至少接受了6療程的阿扎胞苷治療無效或者阿扎胞苷治療中病情仍進展。根據(jù)WHO分型，6例患者為RA，2例RAEB-1，1例RAEB-2，1例AMl；4例(40%)具有預(yù)后不良的遺傳性異常。中位年齡為73歲(65～78歲)。2組患者均給予氯法拉濱治療，4～8周為一療程，直到病情進展或不能耐受的毒性反應(yīng)。第一組包含8例患者，靜脈應(yīng)用氯法拉濱10mg/(m2·d)(標(biāo)準(zhǔn)劑量的25%)，連續(xù)5天。這組患者出現(xiàn)了嚴(yán)重的血象抑制。第二組患者接受了減量的氯法拉濱，靜脈應(yīng)用，5mg/(m2·d)，連用5天。所有患者均在每療程氯法拉濱治療的第5天接受培非格司亭促造血治療。兩次治療的中期也應(yīng)用培非格司亭促造血治療。在可評估療效的9例患者中，1例獲得CR，1例獲得PR和2例有血液學(xué)改善(HI)，其ORR為44%。對于IPSS評分為低危MDS患者，ORR為67%(4/6患者)。中位隨訪時間為9個月(0.5～23個月)，12個月的OS為50%。中位有效時間為10個月(6.5～15.5月)。盡管本研究中應(yīng)用了較正常略低劑量的氯法拉濱，但是這10例患者仍全部出現(xiàn)嚴(yán)重并延長的全血細胞減少。其中1例既往發(fā)生過血小板減少性的胃腸道出血的患者，盡管給予充分的血小板輸注支持治療，仍在本治療中死于顱內(nèi)出血。因此研究者認(rèn)為，低劑量的氯法拉濱有一定的療效，但是對于阿扎胞苷治療無效的低危MDS患者具有嚴(yán)重的毒副作用。

Nazha[16]等進一步探索了氯法拉濱聯(lián)合低劑量阿糖胞苷(LDAC)對于去甲基化治療無效的高危MDS患者的安全性和有效性。本研究納入了29例患者，其中14例為RAEB，11例為RAEB-T和 4例cmMl，根據(jù)IPSS評分，27例(93%)患者為中危-2或高危MDS。誘導(dǎo)治療包括氯法拉濱15mg/m2(i.v.)，一天一次，共5天(d1-5)和阿糖胞苷(Ara-C)20mg(s.c.)，一天2次，共7天(d1-7)。根據(jù)患者的耐受性和病情的穩(wěn)定性，可最多應(yīng)用3療程的誘導(dǎo)治療。隨后，有效的患者接受鞏固治療，即氯法拉濱15mg/mg/m2(i.v.)，一天一次，共3天(d1-3)；Ara-C 20mg(s.c.)，一天2次，共5天(d1-5)，每4～8周為一療程，具體根據(jù)血象恢復(fù)和毒副作用的緩解，最多可應(yīng)用12療程。在可評估療效的24例患者中，8例(33%)獲得CR、CRp或骨髓CR，4例(17%)獲得HI，ORR為50%。中位隨訪時間為4.9個月(1.9～16.7個月)，中位OS為4.8個月(0.5～13.5個月)，4周時的死亡率為12%[17]。常見的非血液學(xué)不良事件包括惡性(31%)、頭痛(24%)、皮疹(28%)、肝酶升高(41%)和可逆的粒細胞缺乏(28%)。3級及以上的不良事件包括肝酶升高(3%)和膽紅素升高(3%)。盡管有效率令人鼓舞，但是氯法拉濱對于去甲基化治療失敗的MDS患者的療效仍有待進一步考證。

4 結(jié)語

氯法拉濱包括氟達拉濱和克拉屈濱的結(jié)構(gòu)特點，因此這顯著改善了氯法拉濱的穩(wěn)定性并保留了前兩者的抗癌特性。氯法拉濱的這些特點，加之MDS患者仍亟需新的治療藥物，這使得氯法拉濱成為治療MDS的潛在的選擇。近些年的一系列研究證實，氯法拉濱不僅為兒童ALL患者的重要治療選擇，其在AMl和MDS的I和II臨床試驗中，也獲得了很好的ORRs。最常見的氯法拉濱相關(guān)的不良事件為骨髓抑制、惡性、嘔吐、腹瀉、心動過速、發(fā)熱、疲勞、一過性肝功能異常、皮疹、手足綜合征和黏膜炎。但是盡管氯法拉濱在治療MDS中取得的進步，單仍需進一步開發(fā)更有效、更安全的治療MDS患者的方法，且需開展進一步的研究來確定氯法拉濱在治療MDS中的作用、劑量及療程等。

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