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優(yōu)化重癥肺炎病人給藥方案的藥學(xué)服務(wù)

査嫻1， 方潔2*

(1. 東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院藥劑科，南京 210000；2. 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院藥劑科，上海 200025)

[關(guān)鍵詞]重癥肺炎；美羅培南；藥學(xué)服務(wù)

碳青霉烯類抗生素是目前臨床治療產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶(extended spectrum β-lactamases, ESBLs)及AmpC酶等多重耐藥菌株所引起感染的最有效的抗菌藥物。美羅培南為第二代碳青霉烯類抗生素，與第一代碳青霉烯類抗生素亞胺培南相比，美羅培南在C1位點有一個甲基，可增強對腎脫氫肽酶21(dehydropeptidase-21,DHP-21)的穩(wěn)定性，不需要與酶抑制劑合用，安全性較高；在C2位點有二甲基氨?；量┩榱蜴I，可增加對G-菌的抗菌活性。美羅培南屬于時間依賴性抗生素，其殺菌作用與血藥濃度維持在抗菌藥物對致病菌的最低抑菌濃度(MIC)以上的時間(T>MIC)有關(guān)。研究表明，要取得良好的抗感染治療效果，碳青霉烯類T>MIC的期望值應(yīng)達(dá)到給藥間隔40%[1]，低于青霉素類(50%)和頭孢菌素(65%～75%)，原因可能與抗生素后效應(yīng)較長有關(guān)[2]。

隨著該類抗生素在臨床上的廣泛應(yīng)用,已出現(xiàn)對碳青霉烯類抗生素耐藥或中介的菌株。研究表明，對于MIC值較高的致病菌，24 h持續(xù)靜脈輸注美羅培南能夠顯著提高血液和組織間液的藥物濃度，達(dá)到更快的殺菌效果[3-6]。雖然24 h持續(xù)靜脈輸注美羅培南可以提高治療效果，但是臨床應(yīng)用受限，主要原因有3個方面：(1)藥物24 h穩(wěn)定性存在爭議。Berthoin等報道[7]，將4%美羅培南室溫放置12 h，測得藥物濃度約90%，放置24 h藥物濃度約80%。Manning等報道[8]，1%美羅培南在冷凍壺中24 h藥物回收率約90%，室溫24 h藥物回收率<90%；2%美羅培南在冷凍壺及室溫下24 h藥物回收率均<90%。(2)持續(xù)靜脈輸注美羅培南，為避免與其他藥物發(fā)生配伍禁忌，需單獨開通一條靜脈通路。(3)持續(xù)靜脈輸注使病人的行動受限，病人依從性差。這些因素限制了持續(xù)靜脈輸注在臨床上的推廣。臨床工作中更傾向于采用延長給藥時間的方式，避免持續(xù)給藥的弊端。本文介紹兩例重癥肺炎采用延長美羅培南靜脈注射給藥時間的方法進(jìn)行治療的病例，為參與藥物治療的臨床藥師提供參考。

1臨床資料

病例1病人男，57歲，因“咳痰、氣急伴發(fā)熱1月，加重3 d”入院。病人于2013-12-18因咳嗽、咳痰伴發(fā)熱1周、加重1 d于外院住院治療，予阿莫西林/克拉維酸鉀、阿奇霉素抗感染，及強心、利尿、擴張冠脈等治療后轉(zhuǎn)至外院呼吸科重癥監(jiān)護(hù)室進(jìn)一步治療。予美羅培南抗感染及強心、擴張冠脈、抗血小板聚集等治療后仍有少量咳嗽，其余癥狀基本緩解后出院。出院后因發(fā)熱、咳嗽、咳痰、氣促加重于2014-01-01再次于外院接受治療，胸部CT示：兩肺大片滲出及左肺實變，考慮炎癥可能性大，合并心衰、肺水腫待排除，慢性支氣管炎、肺大皰。心臟B超示：左房左室明顯增大，左室整體收縮活動稍減弱伴節(jié)段性異常，射血分?jǐn)?shù)43%。予頭孢吡肟、莫西沙星、奧硝唑等抗感染，并予強心、利尿、擴冠、控制心室率等治療后，氣急、發(fā)熱等癥狀無明顯緩解，于上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院(簡稱上海市瑞金醫(yī)院)急診進(jìn)一步治療。予亞胺培南/西司他汀鈉聯(lián)合萬古霉素抗感染，米力農(nóng)強心等治療，因Ⅰ型呼吸衰竭行氣管插管術(shù)，病情無明顯緩解，2014-01-09收住上海市瑞金醫(yī)院呼吸科重癥監(jiān)護(hù)室(RICU)。既往史：約6年半前有擴張型心肌病史，近2年發(fā)展為心衰，可平地行走，走樓梯或劇烈運動后有胸悶、氣急、心悸癥狀，行家庭氧療可緩解，生活基本自理，夜間不能平臥，平時服用藥物不詳。入院體格檢查：體溫36.8 ℃，心率130次/min，呼吸22次/min，血壓112/64 mm Hg。病人呼吸機輔助通氣，鎮(zhèn)靜中，略煩躁。左肺較右肺呼吸音略低，未及明顯干濕啰音。心律齊，未聞及雜音。雙下肢無水腫。實驗室檢查：血常規(guī)，白細(xì)胞(WBC)計數(shù)17.78×109/L,中性粒細(xì)胞(N)0.90,紅細(xì)胞(RBC) 計數(shù)3.77×1012/L, 血紅蛋白(Hb) 114 g/L, 血小板計數(shù)(PLT) 364×109/L；血氣分析：pH 7.28,PaO29.87 kPa, PaCO26.70 kPa, SpO291.4%；腎功能：肌酐 93 μmol/L。入院診斷：(1)急性呼吸衰竭(Ⅰ型)，(2)肺炎(雙側(cè))，(3)氣胸(左側(cè))，(4)心功能不全(慢性心功能不全急性加重)，(5)擴張型心肌病。當(dāng)天最高體溫39.8 ℃，計算肌酐清除率為61 ml/min，屬正常水平，給予亞胺培南/西司他汀鈉0.5 g，q8 h，靜脈滴注。2014-01-10最高體溫達(dá)40.1 ℃，WBC 19.03×109/L,N 0.855,降鈣素原(PCT) 1.95 ng/ml,C-反應(yīng)蛋白(CRP) 110 mg/L,血沉(ESR) 82 mm/h。胸片：右下肺感染，左側(cè)氣胸。2014-01-11痰液和咽拭子培養(yǎng)結(jié)果為多重耐藥肺炎克雷伯菌，藥敏結(jié)果顯示對亞胺培南、美羅培南耐藥。2014-01-12病人體溫稍有下降，最高體溫39.5 ℃，胸片提示兩肺內(nèi)感染較2014-01-10胸片滲出減少；痰培養(yǎng)結(jié)果為多重耐藥鮑曼不動桿菌，藥敏結(jié)果顯示僅對磺胺甲唑(SMZ)中介，其余抗菌藥物均耐藥。將亞胺培南/西司他汀鈉加量至0.5 g，q6 h。2014-01-13體溫再次升高，最高體溫40.8 ℃，WBC 19.45×109/L, 較前無明顯改變。臨床藥師分析：病人自入院以來體溫、血象均沒有明顯下降，考慮感染未能有效控制，故需調(diào)整抗感染治療方案。根據(jù)目前的病原學(xué)檢查結(jié)果，結(jié)合病人長期酗酒、反復(fù)入院治療、近期有抗生素暴露史，考慮多重耐藥G-菌及厭氧菌感染可能，但該病人的經(jīng)濟情況不佳，替加環(huán)素等價格昂貴的藥品病人無法承受，故將亞胺培南/西司他汀鈉改為美羅培南0.5 g，q3 h，延長滴注時間，每劑持續(xù)2 h泵入。調(diào)整給藥方案后，病人體溫逐漸下降至正常，白細(xì)胞進(jìn)行性下降；復(fù)查胸片提示兩肺內(nèi)感染較老片略吸收，感染好轉(zhuǎn)。10 d后病人病情平穩(wěn)，自主呼吸功能可，痰量較前減少，呼吸機參數(shù)較低水平下血氧飽和度正常，血氣分析基本正常，拔除口插管。

病例2病人女，60歲。因“反復(fù)咳嗽、咳痰4年余，加重伴氣促半年余”入院。病人4年前無明顯誘因出現(xiàn)咳嗽、咳痰加重，于外院就診，當(dāng)時診斷為“彌漫性泛細(xì)支氣管炎”,痰培養(yǎng)結(jié)果為銅綠假單胞菌，予以抗感染等治療(具體用藥不詳)。之后病人平均每年發(fā)作一次，多為鼻炎發(fā)作后誘發(fā)，伴有咳嗽增多，黃白色泡沫痰，抗感染治療后好轉(zhuǎn)。2013年病人出現(xiàn)活動后氣促，平時未吸氧時氧飽和度維持在90%左右，開始家庭氧療，平時氧流量2 L/min。2014年2月病人自覺咳痰增多，伴有氣促、雙下肢浮腫，于外院就診，予以抗感染、平喘、利尿等治療。但病人癥狀反復(fù)發(fā)作，并逐步加重，外院胸片提示雙肺彌漫性病變，血氣提示Ⅱ型呼吸衰竭，2014年5月起，予以BiPAP 2～3 h/d，病人血氣亦無明顯改善。2014-06-28外院痰培養(yǎng)結(jié)果為多重耐藥銅綠假單胞菌，藥敏結(jié)果僅對丁胺卡那霉素中介。2014-07-15因胸悶氣促不緩解至上海市瑞金醫(yī)院急診就診，繼續(xù)BiPAP改善通氣，給予美羅培南聯(lián)合丁胺卡那霉素抗感染。2014-08-05收住該院呼吸科重癥監(jiān)護(hù)室(RICU)進(jìn)一步治療。既往史：高血壓3年，血壓150～160/90 mm Hg，平時服用纈沙坦，血壓控制在120/70 mm Hg。類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎病史10余年，既往服用過雷公藤，目前口服潑尼松龍片10 mg，qd。藥物過敏史：青霉素陽性。入院體格檢查：BiPAP應(yīng)用中，雙肺呼吸動度對稱，雙側(cè)呼吸音粗，雙肺散在濕啰音。體溫37 ℃，心率130次/min，血壓90/60 mm Hg。腹稍膨隆，雙上肢、雙下肢、全身低垂部位水腫。實驗室檢查：血常規(guī)，WBC 33.00×109/L, N 0.962, Hb 76 g/L,紅細(xì)胞比容(HCT) 0.247, PLT 362×109/L。PCT 0.29 ng/ml, CRP 193 mg/L, ESR 93 mm/h；血氣：pH 7.24，PaO27.77 kPa，PaCO211.04 kPa，SpO274.7%,剩余堿(BE) 6.5 mmol/L。生化：ALB 17 g/L，pro-BNP 9000 pg/ml；腎功能：肌酐97 μmol/L。胸片：兩肺紋理增多、紊亂、模糊，兩肺彌漫滲出灶。入院考慮診斷為：(1)休克(心源性？感染性？低血容量性？)；(2)慢性呼吸衰竭(Ⅱ型，失代償)；(3)急性下呼吸道感染；(4)慢性肺源性心臟??；(5)彌漫性泛細(xì)支氣管炎；(6)支氣管擴張；(7)貧血；(8)低蛋白血癥；(9)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎；(10)高血壓。臨床藥師分析：該病人在外院和上海市瑞金醫(yī)院急診已累計使用丁胺卡那霉素約20 d，考慮到該病人高齡，長期應(yīng)用氨基苷類藥物易引起腎臟損害。目前病人肌酐 97 μmol/L，接近正常值上限，故停用丁胺卡那霉素，而該院氨基苷類抗菌藥物僅有丁胺卡那霉素和慶大霉素兩種，品種較少，考慮到醫(yī)療安全問題，故給予美羅培南0.5 g，q6 h，單藥治療，每劑滴注時間延長至5 h。治療2 d后體溫降至正常，白細(xì)胞明顯下降。2014-08-11痰培養(yǎng)示銅綠假單胞菌，藥敏結(jié)果顯示對美羅培南中介、亞胺培南耐藥，病人體溫正常，白細(xì)胞呈持續(xù)下降趨勢，感染明顯好轉(zhuǎn)，提示治療有效。

2討論

Roberts等報道[3]，對于大多數(shù)敏感的G-菌，美羅培南間斷給藥、延長給藥和持續(xù)給藥的40%T>MIC目標(biāo)達(dá)成率無明顯差異，而對于MIC值較高的不敏感病原菌，延長給藥和持續(xù)給藥可獲得更高的40%T>MIC目標(biāo)達(dá)成率。 Lee等[9]也報道，延長美羅培南給藥時間能夠明顯增加20%、30%和40%T>MIC的目標(biāo)達(dá)成率，尤其對于銅綠假單胞菌、鮑曼不動桿菌等具有較高M(jìn)IC值并且可能進(jìn)展為耐藥的病原菌，延長給藥時間能夠明顯優(yōu)化臨床療效并且減少耐藥菌產(chǎn)生，同時可減少用藥劑量，降低劑量依賴性不良反應(yīng)的發(fā)生和醫(yī)療花費。

病例1的治療過程中痰培養(yǎng)先后提示多重耐藥肺炎克雷伯菌和鮑曼不動桿菌(美羅培南耐藥)，結(jié)合病人長期酗酒、反復(fù)入院治療、近期有抗生素暴露史，考慮多重耐藥G-菌及厭氧菌感染可能。病例2外院培養(yǎng)為多重耐藥銅綠假單胞菌(美羅培南耐藥)，治療過程中痰培養(yǎng)也提示銅綠假單胞菌(美羅培南中介)。兩個病例中的病原菌雖然對美羅培南耐藥或中介,但是通過延長美羅培南的給藥時間，均獲得了良好的抗菌效果，同時避免了聯(lián)合使用其他抗菌藥物。上述美羅培南使用方法目前屬于超說明書用藥，該院RICU病房醫(yī)師與病人溝通病情及治療方案時均獲得病人的理解。

對于美羅培南中介或耐藥的病原菌，延長美羅培南給藥時間能夠增強藥物抗菌作用，減少藥物用量和劑量相關(guān)性不良反應(yīng)。根據(jù)藥物PK/PD原理優(yōu)化抗生素治療方案，使療效最大化和毒副反應(yīng)最小化，是重癥肺炎病人抗生素治療的理想策略。

【參考文獻(xiàn)】

[1]Drusano G L. Prevention of resistance: a goal for dose selection for antimicrobial agents[J]. Clin Infect Dis,2003,36 (Suppl 1):S42-S50.

[2]Bustamente C I, Drusano G L, Tatem B A,etal. Postantibiotic effect of imipenem onPseudomonasaeruginosa[J]. Antimicrob Agents Chemother,1984,26(5):678-682.

[3]Roberts J A, Kirkpatrick C M J, Roberts M S,etal. Meropenem dosing in critically ill patients with sepsis and without renal dysfunction: intermittent bolusversuscontinuous administration? Monte Carlo dosing simulations and subcutaneous tissue distribution[J]. J Antimicrob Chemother,2009,64(1):142-150.

[4]Roberts J A, Paratz J, Paratz E,etal. Continuous infusion of β-lactam antibiotics in severe infections: a review of its role[J]. Int J Antimicrob Agents，2007，30(1):11-18.

[5]Kasiakou S K, Lawrence K R, Choulis N,etal. Continuousversusintermittent intravenous administration of antibacterials with time-dependent action: a systematic review of pharmacokinetic and pharmacodynamic parameters[J]. Drugs,2005,65(17):2499-2511.

[6]Mouton J W, Vinks A A. Continuous infusion of β-lactams[J].Curr Opin Crit Care,2007,13(5):598-606.

[7]Berthoin K, Le Duff C S, Marchand-Brynaert J,etal. Stability of meropenem and doripenem solutions for administration by continuous infusion[J]. J Antimicrob Chemother,2010,65(5):1073-1075.

[8]Manning L, Wright C, Ingram P R,etal. Continuous infusions of meropenem in ambulatory care: clinical efficacy, safety and stability[J], PLoS One,2014,9(7):e102023.

[9]Lee L S, Kinzig-Schippers M, Nafziger A N,etal. Comparison of 30-min and 3-h infusion regimens for imipenem/cilastatin and for meropenem evaluated by Monte Carlo simulation[J]. Diagn Microbiol Infect Dis,2010,68(3):251-258.

[修回日期]2015-06-03

[本文編輯]劉海濤

·臨床藥師·

[收稿日期]2015-01-07

通信作者*(Corresponding author)：方潔，E-mail: 13916730218@139.com

作者簡介査嫻(女)，藥師.E-mail: 15951960629@163.com

DOI：10.5428/pcar20150622

[中圖分類號]R969.3，R978

[文獻(xiàn)標(biāo)志碼]B

[文章編號]1671-2838(2015)06-0470-03