拜合提亞·塔依爾(綜述),穆玉明(審校)

(新疆醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院心臟超聲診斷科，烏魯木齊 830054)

腦血流灌注量異常與阿爾茨海默病的關系

拜合提亞·塔依爾△(綜述),穆玉明※(審校)

(新疆醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院心臟超聲診斷科，烏魯木齊 830054)

摘要：除了已知的遺傳、β淀粉樣蛋白沉積、神經(jīng)遞質(zhì)異常、Tau 蛋白異常磷酸化等因素外，阿爾茨海默病(AD)患者出現(xiàn)腦血流灌注量(CBF)異常的表現(xiàn)，已被廣泛認可。CBF降低除了導致運輸至大腦的營養(yǎng)成分減少外，還可引發(fā)血腦屏障以及神經(jīng)血管單元功能障礙，以及引發(fā)氧化應激，最終導致腦血管內(nèi)皮細胞以及神經(jīng)細胞的壞死。研究還發(fā)現(xiàn)，AD患者局部CBF表現(xiàn)出增高的態(tài)勢，這可能與認知功能減退早期的代償機制有關。種種證據(jù)表明，CBF的異常在AD的病理過程中有著舉足輕重的作用，對CBF的評估可能成為AD診斷甚至早期診斷的關鍵點。

阿爾茨海默病(Alzheimer′s disease,AD)是一種在世界范圍內(nèi)發(fā)病率快速增長的疾病，它具有病因的復雜性、發(fā)生的隱蔽性、進展的緩慢性、神經(jīng)功能損害的不可逆性等特點。目前發(fā)現(xiàn)，多個系統(tǒng)、途徑及分子機制參與其中并相互作用，如遺傳、β淀粉樣蛋白(β-amyloid protein,Aβ)沉積、神經(jīng)遞質(zhì)異常、Tau 蛋白異常磷酸化等，但這些發(fā)病因素不能完全解釋AD 的發(fā)病機制。通過多年的研究認為，腦血流灌注量(cerebral blood flow, CBF)的異常在AD的病理生理改變中起著舉足輕重的作用[1]?，F(xiàn)對CBF異常與AD的關系進行綜述。

1CBF與AD病理生理改變的聯(lián)系

1993年de la Torre和Mussivand[2]首先提出假說，即CBF降低將導致神經(jīng)元退化變性最終導致AD。這一新觀點的提出，使“AD患者出現(xiàn)CBF降低是因為神經(jīng)元退化變性，導致對CBF的需要量降低”的觀點發(fā)生了本質(zhì)改變。越來越多的研究認為CBF的不足是AD發(fā)生發(fā)展的首要因素，也被認為是神經(jīng)元功能障礙以及神經(jīng)細胞死亡的重要原因[3]。

大腦消耗全身營養(yǎng)的20%，主要為血糖以及氧氣[4]。神經(jīng)細胞是非常容易受損的細胞，需要大腦復雜的血管網(wǎng)絡既準確又充分的提供氧氣以及血糖，而氧氣與血糖水平正是直接受到CBF影響的[5]。CBF的降低導致腦內(nèi)充氧不足、血糖水平降低、運輸至大腦的營養(yǎng)成分減少，這些因素在AD相關神經(jīng)元的存活上起著關鍵的作用。如果涉及學習和記憶的神經(jīng)元失去了足夠的血供，神經(jīng)元細胞內(nèi)能量系統(tǒng)會遭到破壞，這種破壞將直接影響神經(jīng)元內(nèi)線粒體與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的功能從而導致ATP生成減少。由CBF降低引起的ATP的減少，對細胞內(nèi)蛋白質(zhì)代謝產(chǎn)生不良反應，導致細胞內(nèi)外的Aβ生成增多[6]。Okamoto等[7]的研究也同樣認為，腦灌注量低或者缺血缺氧將增加Aβ的沉積。雖然，AD患者CBF降低已被廣泛認可，但是，有研究提出了不同的觀點即AD患者CBF存在局部升高的現(xiàn)象。Ding等[8]的研究發(fā)現(xiàn)，與正常對照組相比，除了在大部分區(qū)域發(fā)現(xiàn)明顯的CBF降低以外，在雙邊丘腦、右側尾狀核、中央旁小葉、右側顳葉部分白質(zhì)發(fā)現(xiàn)了明顯的CBF增高的表現(xiàn)。這種過度灌注的現(xiàn)象被認為是一種代償機制，出現(xiàn)在正常老年性認知功能減退，輕度認知障礙以及AD早期[9]。Mozolic等[10]的研究結果認為,認知訓練可提高老年人局部的CBF，而且局部CBF的增高與注意任務的表現(xiàn)相關聯(lián)。種種跡象表明，局部的過度灌注可能是早期認知功能減退的一種代償機制。

“Aβ 學說”被廣泛接受為AD 最主要發(fā)病機制之一，β 淀粉樣蛋白在特定腦區(qū)內(nèi)聚集，誘導神經(jīng)元毒性，最終導致突觸損傷，神經(jīng)元凋亡[11]。但是，最近的研究都指出，腦血管功能障礙是導致Aβ沉積的主要原因[6-10]。隨著對Aβ學說的研究熱度逐漸冷卻，CBF不足使導致AD的基礎的理論研究逐漸升溫。

2AD患者腦血管功能障礙

2.1血管扭曲在老年人及AD 患者，顱內(nèi)小血管存在扭曲現(xiàn)象。大腦表面血管會發(fā)出深穿支一直深入到白質(zhì)區(qū)進行供血，行程較長，正常年輕人小血管一般較直，但在老年及AD 患者，卻發(fā)現(xiàn)血管呈螺旋狀，特別易發(fā)生在白質(zhì)區(qū)。螺旋狀的結構會造成血流動力學的改變，特別是白質(zhì)區(qū)的低灌注[12]。

2.2腦血管淀粉樣變(cerebral amyloid angiopathy，CAA)CAA的定義是：軟腦膜和腦實質(zhì)動脈壁、小動脈壁以及毛細血管壁Aβ多肽沉積并伴隨動脈壁的變厚。而且，CAA與平滑肌細胞退化、缺血性白質(zhì)病變、纖維素樣壞死、癡呆等均有相關性[13]。大多數(shù)CAA是自然發(fā)生的正?，F(xiàn)象，而且隨著年齡的增長，CAA的發(fā)生率在80歲以后可達到100%而在AD患者中，CAA的發(fā)生率為70.0%～97.6%[14]。

2.3毛細血管網(wǎng)密度降低其他研究發(fā)現(xiàn)AD 患者存在毛細血管的丟失，AD 患者的毛細血管網(wǎng)密度減少16%～30%[15]。這種毛細血管網(wǎng)密度的減少，直接影響局部CBF，導致局部區(qū)域能量代謝紊亂，造成神經(jīng)功能的損害甚至死亡。該研究還指出，毛細血管網(wǎng)密度減少的程度往往和臨床認知功能評分降低的程度相關，即毛細血管網(wǎng)密度越低，認知功能損害越大。

3神經(jīng)血管單元功能及血腦屏障功能障礙

神經(jīng)血管單元(neurovascular unit，NVU)由神經(jīng)元-膠質(zhì)細胞-血管構成，包括神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細胞、小膠質(zhì)細胞、血管內(nèi)皮細胞、血管周細胞、基膜以及細胞外基質(zhì)。這些結構是構成血腦屏障(blood-brain barrier，BBB)的基礎。BBB是指腦毛細血管壁分別與神經(jīng)膠質(zhì)細胞和脈絡叢形成的血漿與腦細胞和腦脊液之間的屏障，這些屏障能夠阻止某些物質(zhì)(比如Aβ)由血液進入腦組織。這種結構可使腦組織少受甚至不受循環(huán)血液中有害物質(zhì)的損害，從而保持腦組織內(nèi)環(huán)境的基本穩(wěn)定，對維持中樞神經(jīng)系統(tǒng)正常生理狀態(tài)具有重要的生物學意義。通過血腦屏障將Aβ從腦內(nèi)清除則是這一功能的典型代表。血腦屏障破壞后，各種神經(jīng)毒性、血管毒性物質(zhì)在腦內(nèi)聚集，產(chǎn)生如腦水腫、微循環(huán)障礙、微血栓等病理變化，最終影響認知功能[16]。

ElAli等[17]的動物實驗結果指出,腦血流灌注不足使得腦毛細血管中ABCB1蛋白表達減少，最終導致NVU功能障礙。ABCB1的主要作用為清除腦內(nèi)毒性物質(zhì)，其中包括Aβ肽類[18]。值得注意的是研究表明，AD患者ABCB1蛋白的功能及表達均降低[19-20]。研究還指出[17],腦血流灌注不足將引發(fā)血管內(nèi)Aβ的沉積，而且在6周后轉(zhuǎn)移至腦實質(zhì)，形成小的、穩(wěn)定的Aβ沉積。實驗的最終結果明確指出，由腦灌注不足造成的腦新陳代謝微環(huán)境的破壞將引起腦血管以及腦實質(zhì)內(nèi)Aβ沉積。

與家族遺傳性AD不同，散發(fā)性AD患者體內(nèi)并不存在導致Aβ過度表達的基因，這類患者腦內(nèi)的Aβ沉積是由環(huán)境異構導致的[21]，即CBF的降低導致NVU/BBB功能障礙，最終導致Aβ在血管和腦實質(zhì)內(nèi)沉積。

4氧化應激與血管內(nèi)皮損傷

研究證實，氧化應激會對腦血管調(diào)節(jié)帶來深遠影響[22]。高血壓患者，腦缺血患者以及AD患者的腦血管均存在發(fā)生氧化應激的證據(jù)[23]。氧化應激主要表現(xiàn)為：蛋白質(zhì)氧化，脂質(zhì)過氧化作用，多不飽和脂肪酸的減少以及活性氧類的生成。一直以來，活性氧類就被認為是AD發(fā)病機制中的一個關鍵環(huán)節(jié)。引起血管內(nèi)皮產(chǎn)生活性氧類有幾個誘因，其中包括CBF嚴重降低[1]。

氧化應激引起的一系列氧化還原反應導致神經(jīng)元以及血管內(nèi)皮細胞死亡[24]。有部分學者提出，氧化應激是AD患者腦內(nèi)最早期的病理改變之一，而且在引起腦血管異常，最終導致腦代謝功能異常的過程中扮演著重要的角色。血管內(nèi)皮細胞的主要功能之一是調(diào)控組織與血液之間的物質(zhì)交換，是氧化應激最主要的作用位點。這一作用與多種血管性疾病有關[3]。Zhu等[25]的研究指出，慢性腦灌注不足是導致血管改變的中心環(huán)節(jié)。慢性腦灌注不足引起線粒體功能障礙，活性氧類合成增多，NO的生物利用度降低，從而破壞血管功能受損，進一步引起局部CBF的降低，最終導致認知功能障礙，直至發(fā)展為AD。

5影像學評估CBF的價值

MRI在顯示大腦結構的同時，可以評估CBF的改變，其中以無創(chuàng)的三維動脈自旋標記成像技術為評價CBF的主要技術。Ding等[8]的一項動脈自旋標記灌注成像技術在評價CBF的研究指出，AD患者特定區(qū)域CBF與對照組相比明顯降低，與此同時，該研究發(fā)現(xiàn)，AD患者存在一部分CBF增高的區(qū)域。Alexopoulos等[26]的研究結果指出，磁共振動脈自旋標記灌注成像技術可以較好地評價從正常老年化向癡呆轉(zhuǎn)變過程中CBF的改變。Lacalle-Aurioles等[27]的研究指出,AD患者腦皮質(zhì)變薄的區(qū)域與CBF降低的區(qū)域并不完全吻合，說明對CBF的評估在AD的診斷中屬于獨立的關鍵因素，也說明CBF改變在AD發(fā)展中的重要地位。

正電子發(fā)射體層成像被認為是評估大腦代謝的金標準，正電子發(fā)射體層成像以及單光子發(fā)射計算機體層成像方面的研究已經(jīng)證實，這兩項檢查能評估腦內(nèi)代謝以及關注的情況(AD患者表現(xiàn)為代謝與灌注量均降低)[28-29]。除了對代謝與腦注量作出評價以外，正電子發(fā)射體層成像淀粉成像可以獲得Aβ在腦內(nèi)沉積的圖像[30]。

經(jīng)顱多普勒(transcranial Doppler ultrasound，TCD)超聲作為一種無創(chuàng)且價格較便宜的一種檢查手段，可通過實時獲得顱內(nèi)血管的血流速度和搏動指數(shù)，評估腦灌注情況。關于TCD在診斷AD的可行性方面，研究結果不盡相同(部分研究結果呈陰性)[31]。可能的原因是腦血管側支循環(huán)豐富，單一血管評價腦灌注量效果有限。但是，Roher等[32]的研究用TCD探測了構成Willis環(huán)的16個血管段的平均血流速度及搏動指數(shù)發(fā)現(xiàn)，與正常對照組相比，AD患者平均血流速度明顯降低，搏動指數(shù)明顯增高，差異有統(tǒng)計學意義，提示降低的平均血流速度及增高的搏動指數(shù)與AD的診斷有關，為TCD協(xié)助診斷AD開辟的新的前景。

功能性TCD超聲能通過檢測在完成運動、感覺和不同認知任務時，顱內(nèi)大血管血液流速的變化來顯示腦功能活動。功能性TCD超聲的高時間分辨性以及反映事件相關性腦血流變化的動態(tài)模式，可成為評估AD患者CBF改變的重要依據(jù)。

經(jīng)顱超聲造影，超聲造影劑的應用由于增強了多普勒信號，使血流顯像更為清晰，在一定程度上克服了顱骨聲衰減[34]。值得強調(diào)的是，造影后的經(jīng)顱超聲聲像圖還可顯示大腦二維解剖結構，使觀察血流充盈變化變得更加直觀。Gahn等[35]對49例經(jīng)顱雙功多普勒超聲無法完全顯示W(wǎng)illis環(huán)的患者行超聲造影，43例均清楚顯示了Willis環(huán)。

網(wǎng)膜移植術是將血流豐富的網(wǎng)膜直接移植到腦組織上，可以在較長的時間內(nèi)為大腦增加較大容量的血流[36]。對AD患者實施此手術的結果表明，25個接受網(wǎng)膜移植術的AD患者其中有9例癥狀的得到好轉(zhuǎn)[37]。其他相關研究也指出，網(wǎng)膜移植術可改善AD的癥狀[38]。假設，如果對輕度認知障礙或者AD早期的患者實施網(wǎng)膜移植術，可能手術的效果將更好且更持久。所以，通過評估CBF異常，盡量在早期發(fā)現(xiàn)AD顯得尤為重要。

6小結

綜合以上實驗與臨床研究證據(jù)不難看出，CBF的改變在AD病理生理過程中扮演角色。雖然神經(jīng)細胞為永久性細胞，無再生能力，但是，增加腦血流量可以阻止或延緩存活神經(jīng)細胞的退化。通過影像診斷，對CBF進行評估，可以很好地對AD的診斷起到協(xié)助作用。對CBF的評估不僅在對AD診斷上具有重要意義，而且在AD的治療和預后判斷上也具有特殊意義，為AD的診斷以及治療提供了新的前景。

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Role of Cerebral Blood Flow Abnormality in Alzheimer DiseaseBaihetiyaTayier，MUYu-ming. (DepartmentofEchocardiography,theFirstAffiliatedHospitalofXinjiangMedicalUniversity,Urumqi830011,China)

Abstract：In addition to genetic factors,deposition of β-amyloid protein,anormality of neurotransmitter and phosphorylation of Tau-protein，the idea of cerebral blood flow(CBF) abnormality in Alzheimer disease(AD) is widely accepted.The decrease in CBF leads to sustained reduction in the supply of nutrients and dysfunction of blood-brain barrier，neurovascular unit,and oxidative stress which will ultimately cause the brain vascular endothelial cells and neuronal necrosis.Studies also find that local CBF increase also occurs in AD,which might serve as a compensatory mechanism against cognitive decline in early stages of AD.Evidences show that CBF abnormality plays pivotal role in the pathology of AD and the valuation of CBF may become the key point to early diagnosis of AD.

Key words:Alzheimer disease； Cerebral blood flow； Blood-brain barrier； Oxidative stress

收稿日期：2014-12-16修回日期：2015-04-14編輯：相丹峰

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.22.030

中圖分類號：R749.16

文獻標識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)22-4111-04

關鍵字：阿爾茨海默病；腦血流灌注量；血腦屏障；氧化應激