辛榮榮，于艷紅，孫文君，孫 飛(綜述)，高冬梅(審校)

(山東中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)藥經(jīng)典理論教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，濟(jì)南250355)

經(jīng)前煩躁癥(premenstrual dysphoric disorder，PMDD)是一個(gè)涉及神經(jīng)內(nèi)分泌紊亂的慢性復(fù)雜性疾病，在月經(jīng)黃體期出現(xiàn)一系列情感和軀體癥狀［1-2］，以抑郁、焦慮、情感波動(dòng)及易怒等情緒癥狀為主。PMDD是經(jīng)前期綜合征的重度病癥，大約有14%符合經(jīng)前期綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者符合PMDD的診斷標(biāo)準(zhǔn)［3-4］。目前，對(duì)PMDD發(fā)病相關(guān)腦區(qū)功能機(jī)制的研究相對(duì)較少。雖然卵巢激素水平的變化導(dǎo)致大腦情緒加工相關(guān)腦區(qū)的敏感性增強(qiáng)，且已經(jīng)被認(rèn)為是PMDD患者生理病理的一部分，但至今，情緒處理的神經(jīng)影像學(xué)研究還沒有定論。通過討論與PMDD相關(guān)的部分腦區(qū)及回路，以期為進(jìn)一步探討經(jīng)前期綜合征的神經(jīng)機(jī)制提供參考?，F(xiàn)對(duì)經(jīng)前煩躁癥與神經(jīng)回路研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 相關(guān)腦區(qū)

近年來，國內(nèi)外學(xué)者從神經(jīng)機(jī)制及腦區(qū)活性變化來揭示PMDD的發(fā)病原因。研究發(fā)現(xiàn)，負(fù)性情緒加工的一些關(guān)鍵大腦區(qū)域，包括前額葉、杏仁核、海馬和丘腦等的活性異常與PMDD發(fā)病存在相關(guān)性［5］。由于PMDD患者在經(jīng)前期控制負(fù)性情緒的能力有所降低，因此在負(fù)性情感語境刺激下，相關(guān)腦區(qū)負(fù)性情緒加工會(huì)增多［6］。Gingnell等［7］通過PMDD 患者和健康組對(duì)照發(fā)現(xiàn)，雖然兩組的杏仁體在黃體期活性沒有較大區(qū)別，但是PMDD患者杏仁體的激活更容易形成慣性，并且PMDD患者和有較高焦慮特質(zhì)的女性在黃體期杏仁體的活性強(qiáng)于卵泡期。Phelps和LeDoux［8］認(rèn)為，PMDD患者經(jīng)前負(fù)性情緒反應(yīng)增多是基于杏仁體對(duì)負(fù)性刺激的活性增強(qiáng)。Baller等［9］認(rèn)為，背外側(cè)前額葉對(duì)PMDD患者影響很大，背外側(cè)前額葉非正常的過度激活越強(qiáng)烈，PMDD患者功能障礙以及對(duì)疾病的感受就會(huì)越重。Goldstein等［10］在檢測(cè)PMDD患者月經(jīng)周期不同階段的大腦功能中發(fā)現(xiàn)，月經(jīng)周期大腦的活動(dòng)與月經(jīng)周期較大的激素偏離有關(guān)，在一些邊緣腦區(qū)血液耗氧水平的增高與負(fù)性情緒處理有關(guān)。Baller等［9］通過正電子成像技術(shù)和功能性磁共振成像對(duì)PMDD患者和正常組對(duì)照，結(jié)果顯示，PMDD患者前額葉的活性明顯更強(qiáng)，并且PMDD患者背外側(cè)前額葉工作記憶異常激活與經(jīng)前不悅癥的嚴(yán)重程度、癥狀、發(fā)病年齡及疾病負(fù)擔(dān)有關(guān)。這些結(jié)果提示，背外側(cè)前額葉皮質(zhì)功能不全是導(dǎo)致PMDD患者發(fā)病的一種風(fēng)險(xiǎn)基質(zhì)。Comasco等［11］通過研究發(fā)現(xiàn)，PMDD患者誘發(fā)情緒處理的前扣帶回活性顯著降低。這個(gè)發(fā)現(xiàn)符合腹側(cè)前扣帶回受損和杏仁核活性破壞的焦慮或者抑郁患者的系統(tǒng)評(píng)價(jià)［12］。

2 腦區(qū)聯(lián)接

大腦中與動(dòng)機(jī)和情緒形成關(guān)系密切的區(qū)域是大腦的邊緣系統(tǒng)，它包括梨狀皮質(zhì)、內(nèi)嗅區(qū)、眶回、扣帶回、胼胝體下回、海馬回、腦島、顳極、杏仁核群、隔區(qū)、視前區(qū)、下丘腦、海馬以及乳頭體等部位［13］。Ochsner等［14］以自下而上和自上而下的觀點(diǎn)構(gòu)建了情緒調(diào)節(jié)的神經(jīng)結(jié)構(gòu)模型，大腦神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)一方面是基底核和杏仁核等邊緣系統(tǒng)，以自下而上的方式來編碼刺激的情緒屬性，對(duì)不同類型的情緒進(jìn)行評(píng)價(jià)加工，進(jìn)而產(chǎn)生不同的情緒反應(yīng);另一方面是額葉區(qū)用自上而下的方式來執(zhí)行對(duì)情緒刺激的評(píng)價(jià)及情緒表達(dá)或體驗(yàn)的控制。

2.1 左-右額葉 Davidson［15］的額葉阿爾法波不對(duì)稱和情緒模型指出，前額葉與情緒調(diào)節(jié)有關(guān)，積極情緒刺激與左前額葉有關(guān)，負(fù)性情緒刺激與右前額葉活性有關(guān)。Lin等［16］的研究證實(shí)了PMDD患者在抑郁癥狀或負(fù)性情緒刺激下會(huì)增加額葉阿爾法波的不對(duì)稱性。Accortt等［17］分別對(duì)25例 PMDD患者和25例正常女性進(jìn)行腦電評(píng)估，發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致重度抑郁癥的一個(gè)原因——前額葉不對(duì)稱也是導(dǎo)致PMDD的重要因素，PMDD患者的前額葉左側(cè)活性低于右側(cè)，這與月經(jīng)周期導(dǎo)致的煩躁不安的壓力應(yīng)激模型相一致。因此認(rèn)為，前額葉大腦活性的相對(duì)減少是抑郁癥的一個(gè)危險(xiǎn)因素，同時(shí)，其亦可作為包括PMDD癥狀等煩躁不安情緒的一個(gè)因素。

2.2 背外側(cè)前額葉-腹內(nèi)側(cè)前額葉 在前額葉皮質(zhì)的背側(cè)-腹側(cè)系統(tǒng)中，背側(cè)和腹側(cè)連接是情緒調(diào)節(jié)關(guān)鍵的神經(jīng)回路［18］。Koenigs和 Grafman［19］提出，可以將前額葉區(qū)域劃分為背外側(cè)前額葉和腹內(nèi)側(cè)前額葉。背外側(cè)前額葉主要是感覺接受皮質(zhì)具體的信號(hào)，與額葉的動(dòng)眼區(qū)、運(yùn)動(dòng)前區(qū)、頂葉外側(cè)皮質(zhì)緊密相連，主要負(fù)責(zé)認(rèn)知及執(zhí)行功能。腹內(nèi)側(cè)前額葉主要負(fù)責(zé)加工與自我有關(guān)的情緒信息。有研究發(fā)現(xiàn)，負(fù)性認(rèn)知加工偏向反映的是背外側(cè)等腦區(qū)的活性降低［20］。同時(shí)，這種負(fù)性認(rèn)知加工偏向也反映杏仁核、腹內(nèi)側(cè)前額葉、梭狀回等腦區(qū)的活性增強(qiáng)［21-23］。馮正直和涂靜［24］認(rèn)為，抑郁癥患者在對(duì)負(fù)性情緒刺激進(jìn)行加工時(shí)，腹內(nèi)側(cè)前額葉激活(負(fù)性情緒加工增強(qiáng))，此時(shí)由于背外側(cè)前額葉活性低(認(rèn)知控制功能不足)，不能抑制腹內(nèi)側(cè)前額葉激活，也就是說對(duì)負(fù)性情緒加工的抑制作用減弱，腹內(nèi)側(cè)前額葉過度激活，負(fù)性情緒加工進(jìn)一步增強(qiáng)，此時(shí)背外側(cè)前額葉活性更顯不足，認(rèn)知控制功能更顯不夠，導(dǎo)致負(fù)性情緒加工過度增強(qiáng)。由此可見，負(fù)性情緒的出現(xiàn)與背外側(cè)-腹內(nèi)側(cè)前額葉神經(jīng)回路異常相關(guān)。在這個(gè)回路中，對(duì)于PMDD患者負(fù)性情緒產(chǎn)生的影響，還有待更進(jìn)一步研究探索。

2.3 前額葉-杏仁核 在參與情緒感知加工的皮質(zhì)腦區(qū)中，前額葉與杏仁核之間的連接被認(rèn)為是情緒調(diào)節(jié)最重要的神經(jīng)回路［25］。在情緒識(shí)別和產(chǎn)生階段，前額葉的腹側(cè)區(qū)首先會(huì)無意識(shí)地自動(dòng)調(diào)節(jié)情緒行為，以抑制杏仁核等腦區(qū)基于情緒刺激產(chǎn)生的過度反應(yīng)，實(shí)現(xiàn)機(jī)體自我保護(hù)功能;當(dāng)情緒行為與現(xiàn)實(shí)的情境不適應(yīng)時(shí)，前額葉皮質(zhì)的背側(cè)區(qū)將會(huì)對(duì)情緒行為和狀態(tài)進(jìn)行有意識(shí)的認(rèn)知調(diào)控;研究顯示，認(rèn)知調(diào)控負(fù)性情緒的過程，將導(dǎo)致前額葉活性增強(qiáng)和杏仁核活性降低［18］。

2.3.1 腹內(nèi)側(cè)前額葉-杏仁核 在自動(dòng)調(diào)節(jié)情緒中，腹內(nèi)側(cè)前額葉被預(yù)測(cè)為杏仁體抑制下行的一個(gè)關(guān)鍵來源［26］。腹內(nèi)側(cè)前額葉的作用會(huì)潛在產(chǎn)生對(duì)杏仁體的抑制，當(dāng)受試者接受刺激(如呈現(xiàn)驚訝面孔等)時(shí)，腹內(nèi)側(cè)前額葉活性增強(qiáng)，同時(shí)伴隨杏仁體活性降低［27］。Kim 等［28］通過負(fù)性圖片刺激，觀察到皺眉肌肌電活動(dòng)增加，杏仁核活性增強(qiáng)，內(nèi)側(cè)前額葉活性降低。這項(xiàng)實(shí)驗(yàn)強(qiáng)調(diào)了在情緒處理過程中杏仁核和內(nèi)側(cè)前額葉之間的交互作用，證明了負(fù)性情緒刺激與杏仁體活性的正相關(guān)及與腹內(nèi)側(cè)前額葉活性的負(fù)相關(guān)。

2.3.2 內(nèi)側(cè)眶額葉-杏仁核 內(nèi)側(cè)眶額葉被認(rèn)為可以根據(jù)不斷變化的突發(fā)事件調(diào)節(jié)杏仁體輸出［29］。Protopopescu 等［6］研究發(fā)現(xiàn)，PMDD患者內(nèi)側(cè)眶額葉對(duì)負(fù)性刺激的反應(yīng)在經(jīng)前期會(huì)降低，這與杏仁核對(duì)負(fù)性刺激的活性增強(qiáng)相關(guān);在評(píng)估PMDD的神經(jīng)回路模型試驗(yàn)中，通過PMDD患者與正常女性對(duì)照發(fā)現(xiàn)，給予負(fù)性詞語刺激，PMDD患者腦區(qū)的杏仁核部分活性增強(qiáng)，同時(shí)內(nèi)側(cè)眶額葉活性減弱。杏仁體對(duì)負(fù)性刺激的活性增強(qiáng)，為PMDD患者經(jīng)前負(fù)性情緒反應(yīng)增強(qiáng)提供了基礎(chǔ)依據(jù)［8］。

2.4 腦島 Gingnell等［30］研究顯示，社會(huì)相關(guān)的負(fù)性刺激導(dǎo)致情緒加工的腦區(qū)活性增強(qiáng)，PMDD患者與正常對(duì)照組的這些腦區(qū)活性在情感處理和控制區(qū)的功能偶合有明顯的不同，PMDD患者是積極的，健康女性是消極的;相比之下，PMDD患者在黃體期杏仁核和腦島對(duì)社會(huì)刺激的反應(yīng)敏感性明顯提高，且表現(xiàn)出一種杏仁核和腦島活性過度激活的偶合異常連接模式，從而增加了PMDD患者的負(fù)性情感體驗(yàn)。

2.5 海馬 Jeong等［31］通過對(duì)PMDD患者和健康組女性灰質(zhì)異常程度分析證實(shí)，海馬回和海馬旁回這兩個(gè)區(qū)域與情緒處理、存儲(chǔ)和編碼、檢索及自我調(diào)節(jié)有關(guān);PMDD患者海馬回灰質(zhì)明顯增加而海馬旁回灰質(zhì)密度明顯減少，這可能與PMDD患者在黃體期對(duì)負(fù)性刺激的敏感識(shí)別和過激的情緒反應(yīng)有關(guān)。海馬和海馬旁回灰質(zhì)異常為PMDD患者提供了一個(gè)神經(jīng)病理學(xué)依據(jù)。

2.6 小腦 研究顯示，小腦涉及廣泛的行為作用，包括情感、疼痛和行政職能等［32-33］。篩查PMDD患者與正常組對(duì)比顯示，從卵泡期到黃體期，小腦的活性逐漸增強(qiáng)，這些結(jié)果表明，被認(rèn)為與其他情緒障礙有關(guān)的腦區(qū)中線小腦核，也是PMDD患者產(chǎn)生負(fù)性情緒的一個(gè)因素，且主要起作用的區(qū)域是中線小腦蚓體和頂小腦核［34-36］。這項(xiàng)發(fā)現(xiàn)與之前報(bào)道的單極性和雙極性抑郁癥患者的中線小腦和小腦蚓體升高的血糖代謝一致［37］。

3 小結(jié)

雖然目前還不能確定PMDD患者對(duì)社會(huì)負(fù)性情緒刺激的反應(yīng)是否涉及自愿或自動(dòng)化的進(jìn)程，但是可以加深對(duì)PMDD發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識(shí)。目前，有關(guān)PMDD神經(jīng)機(jī)制的研究仍存在許多問題:①許多實(shí)驗(yàn)研究未能結(jié)合PMDD的異質(zhì)性，導(dǎo)致研究結(jié)果有偏差;②國內(nèi)對(duì)PMDD神經(jīng)機(jī)制研究較少，未來研究亟待解決的關(guān)鍵問題是要確定PMDD發(fā)病的腦區(qū)和腦區(qū)之間(神經(jīng)回路)的作用機(jī)制。神經(jīng)回路功能異常與激素、遞質(zhì)間相互作用的研究將為PMDD的臨床診治提供靶向作用。

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