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IL-23、IL-17在早期不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)中的研究進(jìn)展

2015-12-09 16:35蔡君英綜述李慕軍審校
醫(yī)學(xué)綜述 2015年19期
關(guān)鍵詞:蛋白激酶免疫性復(fù)發(fā)性

蔡君英(綜述),李慕軍(審校)

(廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院生殖中心,南寧530021)

復(fù)發(fā)性流產(chǎn)是指2次或2次以上發(fā)生在妊娠20周之前的妊娠產(chǎn)物或胎兒丟失(體質(zhì)量<500 g)。在人群中發(fā)病率為2%~4%[1]。其致病原因復(fù)雜,且仍有50%流產(chǎn)原因不明,稱為不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)[2],母胎免疫失衡與不明原因的復(fù)發(fā)性流產(chǎn)有很大關(guān)系。母胎界面特點(diǎn)是輔助性T細(xì)胞(T helper cell,Th)2 免疫偏移伴隨著調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(regulatory T cell,Treg 細(xì)胞)的擴(kuò)增,免疫細(xì)胞分泌各種細(xì)胞因子構(gòu)建了母胎界面復(fù)雜的細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò),維持母胎免疫平衡。若免疫失衡細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)改變將導(dǎo)致妊娠失敗。研究發(fā)現(xiàn)[3],不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者白細(xì)胞介素(interleukin,IL)23和IL-17較正常妊娠孕婦明顯增加。近年來(lái),IL-23、IL-17的增加與母胎界面細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)改變和流產(chǎn)的關(guān)系越來(lái)越受到關(guān)注?,F(xiàn)對(duì)IL-23和IL-17在不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)發(fā)病機(jī)制中所起的作用予以綜述。

1 IL-23分子

1.1 IL-23的生物學(xué)特征及作用 IL-23分子是由IL-12p40和IL-23p19兩個(gè)亞基組成的異質(zhì)二聚體分子:屬于IL-12家族,其受體為 IL-23R和 IL-12Rβ1組成的受體復(fù)合物[4]。IL-23主要來(lái)源于活化的樹(shù)突狀細(xì)胞和巨噬細(xì)胞,能促進(jìn)T細(xì)胞尤其是CD4+T細(xì)胞的增殖,對(duì)Treg/Th17平衡有調(diào)控作用。IL-23對(duì) Th17細(xì)胞的表型、穩(wěn)定和功能非常重要。Murphy等[5]研究提示,IL-23 缺乏(IL-23p19-/-)的小鼠不易患自身免疫性腦脊髓膜炎和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎。由于妊娠過(guò)程是同種半異體移植的成功,是免疫學(xué)領(lǐng)域的唯一例外,而不明原因的復(fù)發(fā)性流產(chǎn)很可能與免疫失衡有關(guān)。大量研究發(fā)現(xiàn),在復(fù)發(fā)性流產(chǎn)組 IL-23明顯高于正常妊娠組[3,6-7]。Iwakura和Ishigame[8]在鼠實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn),蛻膜組織中IL-23增加能引起胚胎丟失率增加。IL-23通過(guò)促進(jìn)CD4+T細(xì)胞分泌炎性細(xì)胞因子IL-17而發(fā)揮促炎效應(yīng),它是Th17細(xì)胞擴(kuò)增和維持存活的因素,通過(guò)正反饋回路上調(diào)IL-6、IL-1和腫瘤壞死因子α的表達(dá)可能是其機(jī)制之一。阻斷IL-23或其下游細(xì)胞因子IL-17和IL-6可顯著抑制炎癥進(jìn)展[9]。Cho等[10]通過(guò) PDTC[核因子 κB(nuclear factor kappa B,NF-κB)抑制劑]、AG490(酪氨酸蛋白激酶2抑制劑)和LY294002(磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B抑制劑)的應(yīng)用證明了IL-23通過(guò)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子(signaltransdueer and activator of transcription,STAT)3、磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶 B和 NF-κB細(xì)胞內(nèi)通路刺激IL-17生成,并且能增強(qiáng)STAT3、磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B和NF-κB等蛋白的磷酸化。

1.2 IL-23R的組成及意義 IL-23R是一種跨膜蛋白,由IL-12Rβ1和IL-23R兩個(gè)亞基組成。主要表達(dá)在活化的記憶性T細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞、固有免疫細(xì)胞中。IL-23通過(guò)含有IL-12Rβ1和IL-23R的異質(zhì)二聚體受體發(fā)揮作用。IL-23與IL-23 R結(jié)合后激活酪氨酸蛋白激酶2和酪氨酸激酶2,使其磷酸化,激活了STAT3和STAT4。IL-23主要引起STAT3的磷酸化。STAT蛋白對(duì)Th1、Th2和Th17的細(xì)胞分化起重要作用,其中STAT3對(duì)于分泌IL-17的Th17細(xì)胞發(fā)育有重要作用,它可促進(jìn)Th17細(xì)胞的分化并分泌IL-17,引起相應(yīng)的炎癥反應(yīng)。實(shí)驗(yàn)證明[10],IL-23被敲除的小鼠沒(méi)有Th17細(xì)胞存在,充分證明了IL-23/IL-17軸在維持宿主免疫監(jiān)視系統(tǒng)完整性中的作用。而過(guò)度的免疫反應(yīng)很可能成為自身免疫性疾病的發(fā)病原因。

2 IL-17分子

2.1 IL-17A的生物學(xué)特征及作用 IL-17包括IL-17A~F 6個(gè)成員,IL-17R在上皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、B細(xì)胞、T細(xì)胞、骨髓單核細(xì)胞及骨髓基質(zhì)細(xì)胞等多種細(xì)胞中均發(fā)現(xiàn)有表達(dá)[11]。IL-17A主要由外周血T細(xì)胞中的Th17細(xì)胞分泌,與分布于免疫細(xì)胞的IL-17RA有強(qiáng)親和力,是重要的促炎因子。IL-17與所在受體的細(xì)胞結(jié)合后,通過(guò)活化絲裂原激活蛋白激酶和NF-κB發(fā)揮作用。一方面,IL-17通過(guò)誘導(dǎo)細(xì)胞釋放前炎性因子及發(fā)動(dòng)中性粒細(xì)胞,導(dǎo)致中性粒細(xì)胞蛋白酶和髓過(guò)氧化物酶等蛋白水解酶活性增高[12];另一方面,IL-17刺激組織成纖維細(xì)胞,通過(guò)絲裂原活化蛋白激酶細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶的介導(dǎo),釋放IL-6,促進(jìn)單核細(xì)胞趨化蛋白、前炎性因子腫瘤壞死因子α、IL-1β及集落刺激因子粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子和粒細(xì)胞集落刺激因子的表達(dá),并促進(jìn)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的表達(dá)[13]。通過(guò)以上途徑啟動(dòng)炎癥反應(yīng)以達(dá)到宿主防御外來(lái)抗原的目的。IL-17A對(duì)宿主防御非常重要,它通過(guò)幾個(gè)途徑促進(jìn)機(jī)體防御。IL-17A與IL-17RA結(jié)合后能激活I(lǐng)L-6信號(hào)環(huán)路[12],包括纖維母細(xì)胞上的 NF-κB和 STAT3通路進(jìn)而促進(jìn)炎癥發(fā)生。在致敏期,IL-17A能直接作用于T細(xì)胞誘發(fā)自身免疫反應(yīng)。另一方面,IL-17A還可通過(guò)刺激纖維母細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和上皮細(xì)胞分泌的炎性因子、趨化因子、抗菌肽和基質(zhì)金屬蛋白的表達(dá)而促進(jìn)炎癥發(fā)生[13]。

2.2 IL-17A與妊娠 母胎界面蛻膜組織含有大量免疫細(xì)胞和成纖維細(xì)胞,其中含有IL-17R的細(xì)胞成為IL-17的靶細(xì)胞,當(dāng)母胎免疫失衡,IL-17作用于這些細(xì)胞上的IL-17R受體引起一系列反應(yīng)很可能是導(dǎo)致妊娠失敗的原因。在正常妊娠和不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的研究發(fā)現(xiàn),復(fù)發(fā)性流產(chǎn)IL-17明顯高于正常妊娠組[14-15]。兩組人群即使在未孕狀態(tài),流產(chǎn)組也較非流產(chǎn)組具有更高的IL-23和IL-17水平。一項(xiàng)對(duì)曾發(fā)生不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)病史的婦女和正常無(wú)受孕史婦女黃體期外周血淋巴細(xì)胞的橫斷面研究顯示[16],曾有不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)病史婦女的IL-23、IL-17水平明顯高于未孕組,說(shuō)明有不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)病史的患者即使在未孕狀態(tài)對(duì)胚胎免疫排斥的高危因素仍高于正常未孕組婦女。這可能也是發(fā)生過(guò)復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的患者再次流產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)(40%)明顯高于正常人群的原因。

3 IL-23/IL-17軸

3.1 IL-23/IL-17軸在自身免疫性疾病中的作用 IL-23/IL-17作為經(jīng)典的炎癥軸在炎癥性腸病、銀屑病、Graves病、自身免疫性腦脊髓膜炎等免疫性疾病中發(fā)揮著重要的作用。IL-23/IL-17軸已經(jīng)成為相關(guān)免疫性疾病治療的新靶點(diǎn)。在體外試管實(shí)驗(yàn)中,IL-23不能直接誘導(dǎo)CD4+T細(xì)胞向Th17細(xì)胞分化[17],但對(duì)IL-6、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β誘導(dǎo)Th17細(xì)胞的轉(zhuǎn)化起到協(xié)同作用[18]。Saifi等[16]報(bào)道了咪喹莫特通過(guò)作用于IL-23R或IL-17R明顯緩解了銀屑病模型小鼠的癥狀。在狼瘡性腎炎中,IL-23/IL-17軸得到激活并與腎內(nèi)免疫球蛋白的沉積和補(bǔ)體激活有關(guān)[17]。IL-23p19特異性抗體通過(guò)對(duì)IL-23/IL-17軸的干預(yù)起到了對(duì)小鼠自身免疫性腦脊髓膜炎的治療并預(yù)防其復(fù)發(fā)[18]。IL-23p19缺乏的小鼠促炎反應(yīng)下降而能防治各種自身免疫性疾病,這在自身免疫性腦脊髓膜炎、炎癥性腸病、膠原性關(guān)節(jié)炎的實(shí)驗(yàn)?zāi)P蜕系玫搅蓑?yàn)證[5,19-20]。有研究發(fā)現(xiàn),在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎中,IL-23促進(jìn)Th17細(xì)胞分泌IL-17,IL-17促進(jìn)IL-1、IL-6和腫瘤壞死因子α的分泌,加劇關(guān)節(jié)滑液炎癥和破骨細(xì)胞的分化進(jìn)而導(dǎo)致關(guān)節(jié)破壞[21]。由于IL-23在自身免疫性疾病領(lǐng)域的發(fā)現(xiàn),越來(lái)越多的研究將IL-23作為治療自身免疫性疾病的靶標(biāo)。

3.2 IL-23/IL-17軸和妊娠 目前研究表明,炎癥應(yīng)答存在3條獨(dú)立通路:IL-12/干擾素 γ、IL-4/IL-5/IL-13和 IL-23/IL-17。判斷每種疾病發(fā)病的主要免疫應(yīng)答通路對(duì)疾病的治療非常重要,因?yàn)橐种埔粭l通路有可能引起其他通路表達(dá)增高。胚胎作為一種同種異體移植物,表達(dá)一半的父系抗原,母體對(duì)胚胎的排斥會(huì)導(dǎo)致妊娠丟失。很多有關(guān)正常妊娠和復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的研究顯示,復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者蛻膜組織中的Th17細(xì)胞和IL-17因子明顯高于正常妊娠組中的蛻膜[13,22]。一項(xiàng)對(duì)有復(fù)發(fā)性流產(chǎn)病史和既往為正常妊娠的群體研究發(fā)現(xiàn),既往有復(fù)發(fā)性流產(chǎn)病史患者黃體期外周血中Th17、IL-17和IL-23明顯高于既往正常妊娠組[16]。目前已經(jīng)初步證明[23],IL-23/IL-17通路是主要免疫應(yīng)答通路,也是Treg/Th17失調(diào)的主要功能體現(xiàn)。IL-23通過(guò)促進(jìn)Th17的擴(kuò)增分泌炎性因子IL-17,IL-17與IL-17R結(jié)合后通過(guò)多種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路發(fā)揮生物學(xué)功能,從而促進(jìn)多種炎性介質(zhì)的表達(dá)。IL-17是一種強(qiáng)效促炎因子,具有強(qiáng)大的募集和激活中性粒細(xì)胞的功能,能誘導(dǎo)和刺激T細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等產(chǎn)生IL-1/IL-6/IL-8和腫瘤壞死因子α等眾多炎性因子并使中性粒細(xì)胞在局部組織聚集,從而誘導(dǎo)炎癥。IL-17還可以放大細(xì)胞間黏附因子1等共刺激分子的誘導(dǎo)作用,協(xié)同刺激T細(xì)胞的活化[24]。復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者很可能是由于炎癥性的免疫排斥導(dǎo)致妊娠丟失。因此,IL-23/IL-17軸很可能在Treg/Th17失衡引起的母胎免疫排斥反應(yīng)中起關(guān)鍵作用,有望成為預(yù)防或治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的新靶標(biāo)。

4 結(jié)語(yǔ)

IL-23、IL-17分子及IL-23/IL-17軸與不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)關(guān)系的研究不僅進(jìn)一步揭示了不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)免疫方面的發(fā)病機(jī)制,而且為不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的防治提供了很多新思路、新策略。對(duì)IL-23/IL-17軸在自身免疫性疾病中干預(yù)的核心作用是降低了宿主對(duì)自身抗原的免疫排斥反應(yīng)而減輕了相關(guān)免疫性疾病的損傷程度。胚胎作為一種同種半抗原,抑制母體對(duì)其免疫排斥成為治療同種免疫性不孕的關(guān)鍵。對(duì)IL-23/IL-17軸及其相應(yīng)細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)的研究和干預(yù)對(duì)于不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的防治有廣闊的應(yīng)用前景,有可能為妊娠失敗提供新的防治策略。

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