袁　芳(綜述)，李文哲(審校)

(蘭州軍區(qū)烏魯木齊總醫(yī)院放療科，烏魯木齊 830000)

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姜黃素在胰腺癌治療中的研究進(jìn)展

袁芳(綜述)，李文哲※(審校)

(蘭州軍區(qū)烏魯木齊總醫(yī)院放療科，烏魯木齊 830000)

摘要：胰腺癌是一種惡性程度極高，診斷、治療困難的消化道腫瘤，且其治療手段局限，效果欠佳，嚴(yán)重威脅著人們的生命健康。姜黃素是從植物姜黃根莖中提取出的黃色粉末，能與多個(gè)靶分子相互作用，參與調(diào)控腫瘤生長(zhǎng)和發(fā)展過(guò)程中的多條通路，是較為有效的抗腫瘤藥物。該文通過(guò)國(guó)內(nèi)外研究現(xiàn)狀，介紹姜黃素及其類似物對(duì)腫瘤細(xì)胞，特別是胰腺癌細(xì)胞的抗癌作用及相關(guān)機(jī)制，闡述姜黃素在增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞放射敏感性方面的作用。

關(guān)鍵詞：胰腺癌；姜黃素；調(diào)控；凋亡

胰腺癌是一種惡性程度很高，診斷和治療困難的消化系腫瘤，其中位生存時(shí)間<6個(gè)月[1]，是病死率極高的十大惡性腫瘤之一，在歐美國(guó)家其病死率位居第4位[2]。我國(guó)胰腺癌發(fā)病率和病死率近年來(lái)呈明顯上升趨勢(shì)，其中農(nóng)村地區(qū)上升明顯，城市地區(qū)上升速度略緩，至2015年總體上升趨勢(shì)有所減緩，但短期內(nèi)胰腺癌仍是主要癌癥[3]。胰腺癌早期確診率低，85%的胰腺癌患者就診時(shí)已屬晚期，手術(shù)難度大、化療效果不理想，5年生存率<1%，預(yù)后很差，且呈現(xiàn)年輕化趨勢(shì)[4-6]。每年死于胰腺癌的人數(shù)超過(guò)20萬(wàn)[5]。姜黃素是一種氧自由基清除劑和氧供體，有抗氧化和促氧化雙重活性。現(xiàn)就姜黃素在胰腺癌治療中的研究進(jìn)展予以綜述。

1姜黃素概述

在東南亞的飲食和一些醫(yī)學(xué)典籍中能見(jiàn)到姜黃素的蹤影[6-7]。研究表明，姜黃素具有抗炎、抗氧化、抗人類免疫缺陷病毒、保護(hù)肝臟和腎臟、抗纖維化等作用[8]。其除具有抗氧化和促氧化雙重活性外，還有抗腫瘤、預(yù)防化學(xué)物致癌等多種生物學(xué)功能,尤其是作為一種具有良好發(fā)展前景的抗癌活性物質(zhì)，其抗腫瘤作用日益受到人們的關(guān)注[9]。姜黃素的化學(xué)防癌作用和抑制生長(zhǎng)活性已被用于對(duì)抗多種腫瘤細(xì)胞系，包括已報(bào)道的耐藥腫瘤細(xì)胞系[10]。姜黃素能與多個(gè)靶分子相互作用，參與調(diào)控腫瘤生長(zhǎng)和發(fā)展過(guò)程中的多條通路，是目前較為有效的抗腫瘤藥物[11]。

2姜黃素的抗癌作用及機(jī)制

腫瘤細(xì)胞對(duì)生長(zhǎng)抑制信號(hào)不敏感，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡少，無(wú)限增殖，進(jìn)一步導(dǎo)致血管增生及組織侵襲、轉(zhuǎn)移。因此，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡和抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)是治療腫瘤的兩種最直接的手段，也是目前研究的熱點(diǎn)[12]。姜黃素能與多達(dá)33種蛋白質(zhì)發(fā)生作用，包括硫氧還原蛋白還原酶、環(huán)加氧酶2、蛋白激酶C、脂肪氧合酶5以及微管蛋白；被調(diào)控的靶向分子包括轉(zhuǎn)導(dǎo)因子、生長(zhǎng)因子及它們的受體、細(xì)胞因子、酶類以及基于調(diào)控細(xì)胞增殖的凋亡[13]。姜黃素對(duì)乳腺癌、直腸癌、胃癌、前列腺癌等大部分腫瘤細(xì)胞有抑制作用，并且在體內(nèi)外的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中均表現(xiàn)出很好的抗癌效果[10]。姜黃素通過(guò)激活腫瘤細(xì)胞凋亡和抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)達(dá)到誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的目的。Xu等[14]的研究顯示，姜黃素通過(guò)抑制甲狀腺癌細(xì)胞系FTC-133 的磷脂酰肌醇3激酶磷酸化，阻斷蛋白激酶B(protein kinase B,PKB/Akt)信號(hào)通路，降低基質(zhì)金屬蛋白酶1/7和環(huán)加氧酶2蛋白表達(dá)，從而抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)、遷移和侵襲，并促進(jìn)細(xì)胞凋亡。Guo等[15]的研究表明，姜黃素通過(guò)阻礙Akt/哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白/絲裂原活化蛋白激酶信號(hào)通路的激活而抑制急性單核細(xì)胞白血病細(xì)胞系THP-1的細(xì)胞增殖。Lu等[16]的研究認(rèn)為，姜黃素可以抑制非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞的增殖和侵襲，并誘導(dǎo)細(xì)胞周期G0/G1期阻滯；轉(zhuǎn)移相關(guān)蛋白1的過(guò)度表達(dá)對(duì)細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移起重要作用，姜黃素可抑制非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移相關(guān)蛋白1的表達(dá)。Anand等[11]的研究表明，姜黃素可通過(guò)調(diào)控細(xì)胞周期、細(xì)胞凋亡及細(xì)胞增殖等通路上的蛋白或基因產(chǎn)物來(lái)干擾或阻斷細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，起到抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的作用。Chakraborty等[17]的研究證實(shí)，姜黃素可抑制骨橋蛋白誘導(dǎo)的血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的表達(dá)和腫瘤血管生成，表明姜黃素抑制血管形成可能是其抗腫瘤的機(jī)制之一。此外，姜黃素還能誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞發(fā)生自噬作用。自噬可以導(dǎo)致細(xì)胞死亡、限制細(xì)胞數(shù)量，或降低DNA的突變率，以防止腫瘤形成。Yamauchi等[18]首次證實(shí)，姜黃素可以誘導(dǎo)胸膜惡性間皮瘤細(xì)胞系A(chǔ)CC和MESO-1自噬，最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡，為姜黃素誘導(dǎo)細(xì)胞死亡提供了新的理論依據(jù)。

3姜黃素的放射增敏作用

姜黃素不僅有對(duì)抗腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的作用，一些基礎(chǔ)性實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)姜黃素對(duì)多種腫瘤細(xì)胞有放射增敏作用。Khafif等[19]的研究顯示，給予一定濃度的姜黃素干預(yù)、照射后，鱗癌細(xì)胞克隆形成率降低，提示姜黃素聯(lián)合放療可增加鱗癌的放射敏感性。曹璋等[20]在細(xì)胞系cNE-2的實(shí)驗(yàn)中得到了相似的結(jié)論，姜黃素干預(yù)后細(xì)胞克隆形成率降低，放射敏感性增加。近年來(lái)學(xué)者對(duì)姜黃素的放射增敏作用進(jìn)行了研究，初步證實(shí)姜黃素通過(guò)調(diào)節(jié)細(xì)胞周期、促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡、影響信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路等發(fā)揮放射增敏作用；促使腫瘤G1/S期細(xì)胞進(jìn)入并停留在G2/M期，是提高腫瘤放射敏感性的一個(gè)重要途徑[21]。李剛等[22]研究證實(shí)，ACHN細(xì)胞經(jīng)姜黃素干預(yù)后，G2/M期細(xì)胞比例明顯高于單純藥物組和單純放射組，說(shuō)明姜黃素對(duì)ACHN細(xì)胞的放射增敏作用與其影響細(xì)胞周期分布，導(dǎo)致細(xì)胞周期阻滯因素有關(guān)。

4姜黃素對(duì)胰腺癌細(xì)胞的作用研究

姜黃素及其類似物對(duì)胰腺癌細(xì)胞的作用至今尚未被完全揭示出來(lái)，但普遍認(rèn)為主要是下調(diào)基因表達(dá)、生長(zhǎng)抑制和誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡、調(diào)控多種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路和癌基因的表達(dá)[23]。Sun等[24]的研究表明，姜黃素改變了微RNA(microRNA，miRNA)在人體胰腺細(xì)胞的表達(dá)，上調(diào)了miRNA-22，下調(diào)了miRNA-199a，miRNA表達(dá)的調(diào)控可能是姜黃素重要的生物作用機(jī)制。姜黃素可上調(diào)半胱天冬酶家族蛋白，下調(diào)抗凋亡基因(Bcl-2和Bcl-X)，同時(shí)互補(bǔ)DNA微陣列分析發(fā)現(xiàn)了姜黃素和腫瘤細(xì)胞在基因水平上的分子反應(yīng)機(jī)制[25]。Wang等[26]研究發(fā)現(xiàn)，姜黃素和異黃酮聯(lián)合應(yīng)用能明顯抑制胰腺癌細(xì)胞生長(zhǎng)并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，且效果優(yōu)于兩者單獨(dú)應(yīng)用的效果，其原因可能部分歸因于Notch-1和核因子κB信號(hào)通路被抑制。經(jīng)常在胰腺癌中表達(dá)的Wilms腫瘤基因1(wilms tumor gene 1,WT1)與細(xì)胞的增殖相關(guān)，在姜黃素與胰腺癌PANC-1細(xì)胞系作用中，WT1在信使RNA和蛋白質(zhì)中的表達(dá)明顯下降，且表現(xiàn)出一定的濃度相關(guān)性[27]。吉西他濱是胰腺癌臨床一線廣泛使用的腫瘤化療藥物，但是胰腺癌細(xì)胞的耐藥性使其作用效果明顯下降，一些其他類似化療藥物對(duì)胰腺癌也表出現(xiàn)類似的特性。在姜黃根提取有機(jī)超臨界萃取物單獨(dú)使用及與吉西他濱聯(lián)合使用的實(shí)驗(yàn)中，通過(guò)兩種胰腺癌細(xì)胞系(BxPC3、PNAC-1)研究其對(duì)腫瘤細(xì)胞的毒性反應(yīng)，結(jié)果表明，雖然兩種細(xì)胞系中吉西他濱的半抑制濃度值均小于姜黃根提取物，但有30%～48%的胰腺癌細(xì)胞，即使吉西他濱濃度>0.27 mmol/L 仍然具有抗藥性；相比之下，姜黃根提取物在濃度達(dá)到0.135 mmol/L后，誘導(dǎo)細(xì)胞死亡可達(dá)到96%[28]。Ponnusamy等[29]研究指出，雙去甲氧基姜黃素能抑制人體胰腺α淀粉酶的激活，雙去甲氧基姜黃素異丙醇提取物的活性導(dǎo)向分離在豬和人體胰腺作為α淀粉酶的抑制劑，半抑制濃度值分別為0.026 mmol/L和0.025 mmol/L。轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1誘導(dǎo)的上皮間質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化與腫瘤細(xì)胞的侵入、轉(zhuǎn)移及藥物的耐藥性有關(guān)。在轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1刺激胰腺癌細(xì)胞PANC-1的上皮間質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化實(shí)驗(yàn)中，姜黃素能明顯阻礙轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1的侵入和轉(zhuǎn)移，同時(shí)也能阻礙腫瘤細(xì)胞的增殖[30]。Youns和Fathy[31]的研究表明，在基因表達(dá)的抗增殖和調(diào)控作用中，姜黃素誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)停滯和凋亡，特別是在高表達(dá)的環(huán)加氧酶2細(xì)胞系，通過(guò)上調(diào)外部信號(hào)通路來(lái)調(diào)控姜黃素對(duì)胰腺癌腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)和抑制。

5姜黃素類似物對(duì)胰腺癌細(xì)胞的作用研究

雖然姜黃素在胰腺癌腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)抑制上表現(xiàn)出一定的潛在前景，但由于其分子結(jié)構(gòu)的特殊性，導(dǎo)致其水溶性不高，生物半衰期較短，口服后生物藥效不高。為克服以上問(wèn)題，產(chǎn)生了姜黃素合成類似物、胡椒堿等輔助物質(zhì)。Mach等[32]研究了脂類姜黃素對(duì)胰腺癌異種移植小鼠模型的最小有效劑量和最佳藥物定量計(jì)劃，發(fā)現(xiàn)在皮下注射MiaPaCa-2 細(xì)胞的雌性乙基裸鼠，當(dāng)劑量達(dá)到20 mg/kg時(shí)，與對(duì)照組相比能最大限度地抑制腫瘤生長(zhǎng)，達(dá)到52%，且在所有劑量下均沒(méi)有觀察到不良反應(yīng)。由此建議，脂類姜黃素的前期臨床試驗(yàn)最小有效劑量為20 mg/kg。人體胰腺癌異種移植的無(wú)胸腺大鼠模型中，注射的納米姜黃素能有效抑制皮下原發(fā)腫瘤生長(zhǎng)，與吉西他濱聯(lián)用后，效果強(qiáng)于單藥；這種聯(lián)合作用消除了胰腺癌在垂直方向上的轉(zhuǎn)移，通過(guò)減弱核因子κB通路作用明顯抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)[33]。在姜黃素類似物和姜黃素對(duì)5種胰腺癌細(xì)胞影響的實(shí)驗(yàn)中，類似物降低細(xì)胞活性的能力優(yōu)于姜黃素；同時(shí)，姜黃素類似物可抑制信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)物磷酸化，抑制轉(zhuǎn)錄因子3及Akt的激活[34]。

6姜黃素在胰腺癌治療中的應(yīng)用

胰腺癌細(xì)胞實(shí)驗(yàn)研究證明了姜黃素對(duì)于胰腺癌治療的可行性；姜黃素對(duì)于胰腺癌細(xì)胞的抗增殖效果可產(chǎn)生與吉西他濱類似的抗癌效果；這些臨床前期數(shù)據(jù)均表明姜黃素可以預(yù)防和治療胰腺癌[35]。用吉西他濱與姜黃素聯(lián)合作用來(lái)評(píng)估胰腺癌治療的效果和可行性，9%的患者出現(xiàn)局部反應(yīng)，36%的患者病情平穩(wěn)，55%的患者病情進(jìn)展[36]。Saif[37]研究表明，每日姜黃素口服量<8 g在胰腺癌治療中也是有效的。姜黃素對(duì)胰腺癌特別是晚期胰腺癌患者的化療具有一定優(yōu)勢(shì)，離體、在體的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明其可以有效抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)，控制腫瘤細(xì)胞的侵襲并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，在臨床試驗(yàn)中與吉西他濱聯(lián)合使用能在一定程度上控制胰腺癌生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。

7小結(jié)

放療作為胰腺癌治療的主要手段之一，在胰腺癌治療中發(fā)揮著不可替代的作用，而放療的療效主要取決于腫瘤細(xì)胞對(duì)射線的敏感性。姜黃素作為一種常用的抗癌藥物，能否增加細(xì)胞對(duì)射線敏感性的研究才剛剛開(kāi)始，且目前的敏感性研究主要集中在離體培養(yǎng)的腫瘤細(xì)胞，包括胰腺癌細(xì)胞，而組織和器官方面的研究較少。因此，還需要大量的基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)來(lái)進(jìn)一步證實(shí)。

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Research Progress of Curcumin in Pancreatic Cancer TreatmentYUANFang，LIWen-zhe.(DepartmentofRadiotherapy，UrumqiGeneralHospitalofLanzhouMilitaryRegion,Urumqi830000,China)

Abstract：Pancreatic cancer is a gastrointestinal tumor of high degree of malignancy,with difficult diagnosis and limited treatment,poor effect,so it is a serious threat to people′s life and health.Curcumin is yellow powder extracted from the rhizome of Curcuma longa ,which can interact with a plurality of target molecules,involved in multiple paths of the regulation of tumor growth and development,thus is and effective anticancer drug.Here describes the research status of curcumin and its analogues on tumor cells,especially anticancer effect in pancreatic cancer cells and the mechanisms,to elucidate the role of curcumin in enhancing radiosensitivity of tumor cells.

Key words:Pancreatic cancer; Curcumin; Regulation; Apoptosis

收稿日期：2014-11-17修回日期：2015-02-06編輯：鄭雪

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.18.023

中圖分類號(hào)：R735.9

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1006-2084(2015)18-3325-03