吳　瑕(綜述)，張碧麗(審校)

(天津市兒童醫(yī)院腎內(nèi)科，天津 300074)

?

小兒泌尿系結(jié)石的病因分析及研究進(jìn)展

吳瑕(綜述)，張碧麗※(審校)

(天津市兒童醫(yī)院腎內(nèi)科，天津 300074)

摘要：小兒泌尿系結(jié)石臨床表現(xiàn)多樣，嚴(yán)重者可導(dǎo)致急性腎衰竭。早期明確病因，可對(duì)泌尿系結(jié)石的形成進(jìn)行早期干預(yù)。泌尿系結(jié)石病因比較復(fù)雜，可能為多因素相互作用的結(jié)果，目前明確的病因主要有感染、泌尿系統(tǒng)局部解剖結(jié)構(gòu)改變、代謝異常等。隨著研究的深入，對(duì)泌尿系結(jié)石形成的基因研究成為很多學(xué)者關(guān)注的熱點(diǎn)，其中對(duì)于維生素D受體的報(bào)道較多。

關(guān)鍵詞：泌尿系結(jié)石；小兒；病因

在泌尿系結(jié)石患者中，兒童患者占2%～3%[1]。兒童患者無(wú)論在病因還是診治及預(yù)后等方面均與成人有較大的差別，且近來(lái)資料表明，兒童泌尿系結(jié)石的發(fā)生率也有逐年增加的趨勢(shì)[2]?；純憾嘁虬l(fā)現(xiàn)血尿、少尿或無(wú)尿等癥狀就診，若治療不及時(shí)?？珊喜?yán)重積水致腹部包塊就診。部分病例早期即合并急性腎功能不全或腎衰竭，對(duì)兒童危害極大。尋找結(jié)石的病因，早期干預(yù)，避免及減少結(jié)石對(duì)兒童的危害、降低復(fù)發(fā)率等應(yīng)得到更多醫(yī)師的關(guān)注。小兒具有特殊的腎臟生理和磷酸鹽、尿酸鹽代謝特點(diǎn)，主要的發(fā)病誘因是泌尿系感染、局部解剖結(jié)構(gòu)改變、代謝異常、遺傳等自身因素；另外，飲食、環(huán)境、藥物等社會(huì)因素也可增加患結(jié)石的風(fēng)險(xiǎn)。現(xiàn)就小兒泌尿系結(jié)石的病因及研究進(jìn)展予以綜述。

1社會(huì)因素

1.1飲食環(huán)境因素飲食環(huán)境因素在小兒結(jié)石的形成中占非常重要的位置。飲水不足、嘔吐腹瀉等異常丟失、尿液濃縮，水中礦物質(zhì)成分過(guò)多、部分患兒喜歡飲用含糖分過(guò)多的飲料代替飲水，均會(huì)促進(jìn)結(jié)石形成。國(guó)內(nèi)外報(bào)道的兒童泌尿系結(jié)石病例取出的結(jié)石經(jīng)檢驗(yàn)多為草酸鈣結(jié)石[3-4]。鈣離子與尿液中過(guò)度增加的草酸根離子結(jié)合，在生理pH值的環(huán)境下形成幾乎不溶解的草酸鈣結(jié)晶[5]。尿草酸的重要來(lái)源是從食物中攝取的草酸，有些食物含草酸量較高(如菠菜、茶和花生等)，過(guò)多食用可導(dǎo)致草酸攝入過(guò)量；而草酸又是人體內(nèi)甘氨酸代謝及抗壞血酸代謝的終極產(chǎn)物，其唯一代謝途徑是經(jīng)腎臟隨尿液排出體外。而導(dǎo)致兒童尿鈣增加的原因是原發(fā)性高鈣尿癥及繼發(fā)性高鈣尿癥，如Ⅰ型腎小管酸中毒、制動(dòng)術(shù)、飲食攝入鈣過(guò)多、結(jié)節(jié)病、利尿劑、不適當(dāng)抗利尿激素綜合征、甲狀旁腺功能亢進(jìn)、庫(kù)欣綜合征、糖皮質(zhì)激素應(yīng)用、髓質(zhì)海綿腎、鉛中毒、范可尼綜合征、Willison′s病及青年類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等[6]。

1.2藥物因素兒童以感染性疾病多見(jiàn)，抗感染藥物的應(yīng)用在臨床中并不少見(jiàn)。近年來(lái)藥物導(dǎo)致結(jié)石形成的案例也被大家所認(rèn)識(shí)。所涉及到的藥物有頭孢曲松、克林霉素、部分病例合并應(yīng)用清開(kāi)靈或雙黃連注射液，其中頭孢曲松占很大比例[7]。頭孢曲松不能在體內(nèi)分解代謝，僅被腸道內(nèi)細(xì)菌轉(zhuǎn)變?yōu)闊o(wú)活性代謝產(chǎn)物，以原形排出體外，其中50%～60%經(jīng)尿液排泄(新生兒70%經(jīng)尿液排泄)，40%～50%經(jīng)膽管排泄，故腎臟和膽管中藥物濃度較高。從小明等[8]證實(shí)，頭孢曲松鈉等藥物形成的結(jié)石成分為鈣鹽，其摩爾比為1∶1。有研究證實(shí)，治療劑量的頭孢曲松在尿液中即可以和生理水平的游離鈣析出結(jié)晶形成結(jié)石[9]。另有研究發(fā)現(xiàn)，頭孢曲松導(dǎo)致結(jié)石多為藥物大劑量或超劑量應(yīng)用，且藥物濃度偏高，并在較短時(shí)間內(nèi)一次性滴注完畢[10]。Avci等[11]報(bào)道，頭孢曲松100 mg/(kg·d)靜脈輸液組與50 mg/(kg·d)肌內(nèi)注射組尿路結(jié)石發(fā)生率分別為8.3%和7.4%。另外，頭孢曲松在臨床多應(yīng)用于治療兒童呼吸道、消化道及神經(jīng)系統(tǒng)感染，患兒多有入量不足及體液異常丟失情況，使循環(huán)血容量相對(duì)不足，結(jié)石成分易于沉積，且兒童攝入鈣相對(duì)多(如補(bǔ)鈣、奶制品的攝入)，也易導(dǎo)致此類(lèi)結(jié)石形成。

2自身因素

2.1感染泌尿系感染可導(dǎo)致結(jié)石形成。感染性結(jié)石多見(jiàn)于青少年，有研究發(fā)現(xiàn)，嬰幼兒因泌尿系感染導(dǎo)致結(jié)石的概率要高于其他年齡組[12-13]。感染性結(jié)石多為磷酸鎂胺結(jié)石，細(xì)菌尿素酶產(chǎn)生氨和二氧化碳，并進(jìn)一步水解為銨和碳酸鹽，導(dǎo)致尿pH>7.2，是此類(lèi)結(jié)石形成的理想條件[14]。臨床可見(jiàn)存在明確的泌尿系感染伴結(jié)石的患兒，當(dāng)感染控制后，結(jié)石隨之消失，可見(jiàn)積極控制感染是治療結(jié)石并預(yù)防結(jié)石發(fā)生的重要因素。另外，臨床治療泌尿系感染時(shí)常聯(lián)合應(yīng)用維生素C等使尿液酸化的藥物，既可降低尿液的pH值，也可降低此類(lèi)結(jié)石的發(fā)生。

2.2局部解剖改變泌尿系畸形及功能異常在兒童中發(fā)病率較高且多伴局部解剖結(jié)構(gòu)的改變。局部解剖結(jié)構(gòu)改變常見(jiàn)于膀胱輸尿管反流、腎盂輸尿管結(jié)合部狹窄、神經(jīng)源性膀胱或其他的排尿困難[15]。局部解剖結(jié)構(gòu)改變先天因素居多，也有泌尿系統(tǒng)外傷、正畸術(shù)后所致，這些可致反復(fù)泌尿系統(tǒng)感染。感染可造成結(jié)石形成，結(jié)石的形成反過(guò)來(lái)加重泌尿系統(tǒng)局部結(jié)構(gòu)及功能的異常。故有效地解除局部解剖結(jié)構(gòu)的異常對(duì)于結(jié)石的形成及患兒生活質(zhì)量的提高有重要意義。

2.3代謝紊亂代謝紊亂是形成結(jié)石的另一個(gè)主要原因，約占泌尿系結(jié)石患兒的30%以上，甚至有報(bào)道這一比例可高達(dá)80%[16]。其中以高鈣尿癥為首，約占40%，而低枸櫞酸尿癥次之，約占26%[17]。有學(xué)者對(duì)中國(guó)西北地區(qū)158例小兒泌尿系結(jié)石分析發(fā)現(xiàn)，尿代謝異常主要表現(xiàn)為高鈣尿和低枸櫞酸尿，同時(shí)也有部分患兒是高尿酸尿、高草酸尿和低鎂尿等，但大部分患兒代謝異常都不是一種物質(zhì)增多或者減少，其中以高鈣+高草酸尿?yàn)槎嘁?jiàn)，其次為高鈣+低枸櫞酸尿和高草酸+低枸櫞酸尿[13]。腎小管酸中毒(Ⅰ型)、肝豆?fàn)詈俗冃浴⒓谞钆韵俟δ芸哼M(jìn)、甲狀腺功能亢進(jìn)、髓質(zhì)海綿腎、泌尿系結(jié)核等高鈣尿癥繼發(fā)因素及特發(fā)性高鈣尿癥均可引起尿鈣增加。而上述疾病有些可有明顯的臨床表現(xiàn)，而有些僅以鏡下血尿起病，行尿鈣定量檢查時(shí)才發(fā)現(xiàn)。如不早期發(fā)現(xiàn)及干預(yù)，很有可能是成年后形成結(jié)石的潛在因素。

2.4遺傳基因有報(bào)道，結(jié)石患兒發(fā)病年齡可低至6個(gè)月[18]。小年齡組患兒易合并感染、局部解剖改變和代謝紊亂。但另有研究表明，代謝紊亂與自身基因異常有關(guān)，可能是多基因缺陷并相互滲透引起的，如維生素D受體基因、骨橋蛋白基因、降鈣素受體基因、鈣敏感受體基因、載脂蛋白E、上皮細(xì)胞鈣黏蛋白多態(tài)性及血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子等與泌尿系結(jié)石的形成有密切關(guān)系，它們之間可能表現(xiàn)為協(xié)同作用，也可能表現(xiàn)為拮抗作用[19]。對(duì)于有結(jié)石家族史的患兒，基因研究可進(jìn)一步明確病因。有研究發(fā)現(xiàn)，鈣磷代謝紊亂與泌尿系結(jié)石尤其是尿路含鈣結(jié)石的形成密切相關(guān)，而多種基因參與其中，如維生素D受體[20]。維生素D受體為親核蛋白，廣泛存在于骨骼、腎、腸道等體內(nèi)大多數(shù)組織和細(xì)胞[21]。維生素D受體調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、分化及腸道中鈣的吸收。最近的薈萃分析表明，維生素D受體基因等位基因的變異被看作是泌尿系結(jié)石的病因[22]。目前發(fā)現(xiàn)，維生素D受體的基因多態(tài)性與草酸鈣結(jié)石有關(guān)的基因多態(tài)性位點(diǎn)有4個(gè)，分別對(duì)應(yīng)限制性內(nèi)切酶Bsm Ⅰ、Apa Ⅰ、Taq Ⅰ、Fok Ⅰ的酶切位點(diǎn)；與位于DNA序列3′端的 BsmⅠ、 ApaⅠ和TaqⅠ相比較，F(xiàn)okⅠ位于第2外顯子區(qū)域，對(duì)維生素D受體蛋白的結(jié)構(gòu)有一定影響[20]。近期有學(xué)者應(yīng)用聚合酶鏈反應(yīng)-限制性片段長(zhǎng)度多態(tài)性分析維生素D受體基因FokⅠ位點(diǎn)多態(tài)性與維吾爾族小兒尿路結(jié)石的關(guān)系，結(jié)果顯示，病例組及對(duì)照組維生素D受體基因FokⅠ位點(diǎn)基因型分布差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，基因型Ff占病例組58.1%，明顯高于對(duì)照組；由此得出，維生素D受體基因FokⅠ位點(diǎn)多態(tài)性與維吾爾族小兒尿路結(jié)石相關(guān)，維生素D受體基因FokⅠ可能作為泌尿系結(jié)石的候選基因[17]。

3小結(jié)

泌尿系結(jié)石的發(fā)生是多種因素綜合作用的結(jié)果。嬰幼兒以奶制品攝入為主，且小兒感染性疾病較多，泌尿系解剖結(jié)構(gòu)異常、遺傳代謝性疾病多見(jiàn)，所以膳食指導(dǎo)、抗感染藥物的合理應(yīng)用、尿路畸形的篩查及遺傳代謝性疾病的早期發(fā)現(xiàn)等方面應(yīng)成為兒科醫(yī)師關(guān)注和研究的重點(diǎn)。另外，隨著基因研究的逐漸成熟，了解某一民族小兒泌尿系結(jié)石相關(guān)基因型及家族變異特點(diǎn)，對(duì)于結(jié)石形成的早期干預(yù)有重要意義。

參考文獻(xiàn)

[1]Kroovand RL.Pediatric urolithiasis[J].Urol Clin North Am，1997，24(1)：173-184．

[2]Tanaka ST，Pope JC 4th．Pediatric stone disease[J]．Curr Urol Rep，2009，10(2)：138-143．

[3]李曉寧，郭濤．武漢地區(qū)120名正常兒童尿草酸鹽的測(cè)定結(jié)果[J]．中華兒科雜志，2000，38(7)：448-449．

[4]Kamoun A，Daudon M，Abdelmoula J，etal.Urolithiasis in Tunisian children:a study of 120 cases based on stone composition[J]．Pediatric Nephrol，1999，13(9)：920-925.

[5]傅龍龍，王共先，傅斌.泌尿系結(jié)石病因?qū)W的研究進(jìn)展[J].天津醫(yī)藥，2012，9(40)：968-970.

[6]楊霽云，白克敏.小兒腎臟病基礎(chǔ)與臨床[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，2000：203-207.

[7]李學(xué)勇．中西醫(yī)結(jié)合治療泌尿系結(jié)石臨床研究[J]．中醫(yī)學(xué)報(bào)，2012，27(11)：1496-1497．

[8]從小明，孫西釗，寧本翔，等.頭孢曲松泌尿系結(jié)石理化分析[J].中華泌尿外科雜志，2012，33(8)：567-569.

[9]Chutipongtanate S,Thongboonkerd V.Ceftriaxone crystallization and its potential role in kidney stone formation[J].Biochem Biophys Res Commun，2011，406(3)：396-402．

[10]李瀘平，范應(yīng)中，張謙，等.小兒泌尿系結(jié)石并急性腎功能衰竭41例臨床分析[J].中華兒科雜志，2013，4(51)：295-297.

[11]Avci Z，Koktener A，Uras N，etal．Nephrolithiasis associated with cefiriaxone therapy：a prospective study in 5l children[J]．Arch Dis Child，2004，89(11)：1069-1072．

[12]Knoll T,Schubert AB,Fahlenkamp D,etal．Urolithiasis through the ages:data on more than 200，000 urinary stone analyses[J]．J Urol，2011，185(4)：1304-1311．

[13]郭婭，郭秀全，王養(yǎng)民，等.西北地區(qū)158例小兒泌尿系結(jié)石分析[J].國(guó)際泌尿系統(tǒng)雜志，2014，34(1)：42-45.

[14]林麗敏，馬廉.兒童泌尿系結(jié)石的診斷和內(nèi)科治療[J].實(shí)用兒科臨床雜志，2011，26(11)：813-816.

[15]蔣學(xué)武.兒童泌尿系結(jié)石處理的證據(jù)醫(yī)學(xué)[J].實(shí)用兒科臨床雜志，2011,11(26)：816-819.

[16]楊彬．繼康教育在泌尿系結(jié)石預(yù)防性治療中的意義分析[J]．當(dāng)代醫(yī)學(xué)，2012，18(31)：158-159．

[17]Acar B，Inci Arikan F，Emeksiz S，etal．Risk factors for nephrolithiasis in children[J]．World J Urol，2008，26(6)：627-630．

[18]凱賽爾·阿吉,乃比江· 毛拉庫(kù)爾班，阿爾孜古麗· 熱合曼，等.維生素D受體基因 FokⅠ多態(tài)性與維吾爾族小兒尿路結(jié)石的關(guān)系[J].新 疆 醫(yī) 科 大 學(xué) 學(xué) 報(bào), 2013，6(36)：777-779.

[19]錢(qián)彪.泌尿系結(jié)石相關(guān)基因多態(tài)性的分子研究新進(jìn)展[J].國(guó)際泌尿系統(tǒng)雜志，2007，4(27)：495-499.

[20]徐辰,宋日進(jìn),王曉嵐，等.維生素D受體、Klotho基因多態(tài)性與尿路含鈣結(jié)石的相關(guān)性研究[J].中華實(shí)驗(yàn)外科雜志，2013，12(30)：2554-2557.

[21]Gross C，Krishnan AV，Malloy PJ，etal．The vitamin D receptor gene start codon polymorphism：a functional analysis of FokⅠ variants[J]．J Bone Miner Res，1998，13(11)：169l-1699．

[22]Lin Y，Mao Q，Zheng X，etal．Vitamin D receptor genetic polymorphisms and the risk of urolithiasis：a meta-analysis[J].Urol Int，2011，86(3):249-255．

Etiology and Research Progress of Children with Urinary UalculiWUXia，ZHANGBi-li.(DepartmentofNephrology,TianjinChildren′sHospital，Tianjin300074，China)

Abstract:The clinical manifestations of children with urinary calculi are varied,which can lead to acute renal failure in severe cases.Early clear etiology can enable early intervention to the formation of urinary calculi.Urinary calculi have complicated causes,which are often the result of interactions of multiple factors,and the main causes which have been clarified are infection,local anatomical structure change of urinary system,and metabolic abnormalities etc.With the development of the research in recent years,the genetic research of urinary stone formation has also become a hot topic,among which the reports on vitamin D receptor are more often seen.

Key words:Urinary calculi; Children; Etiology

收稿日期：2014-11-19修回日期：2015-02-11編輯：鄭雪

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.18.034

中圖分類(lèi)號(hào)：R691.4

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1006-2084(2015)18-3356-03