曹　亞，羅曉茂(綜述)，楊麗春※(審校)

(1.云南楚雄州人民醫(yī)院功能科，云南 楚雄 675000； 2.昆明醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院 云南省腫瘤醫(yī)院超聲影像科，昆明 650118)

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乳腺癌超聲影像特征與分子生物學(xué)之間的相關(guān)性研究進展

曹亞1△，羅曉茂2(綜述)，楊麗春2※(審校)

(1.云南楚雄州人民醫(yī)院功能科，云南 楚雄 675000； 2.昆明醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院 云南省腫瘤醫(yī)院超聲影像科，昆明 650118)

摘要：隨著對乳腺癌分子生物學(xué)因子的進一步研究，越來越多的學(xué)者發(fā)現(xiàn)乳腺癌超聲形態(tài)學(xué)表現(xiàn)與分子生物學(xué)因子之間存在一定相關(guān)性，通過乳腺癌的超聲征象可以預(yù)測某些分子生物學(xué)因子的表達及其預(yù)后。目前，國內(nèi)外選用最多的分子免疫學(xué)指標有雌激素受體、孕激素受體、人類上皮生長因子受體2、血管內(nèi)皮生長因子、抑癌基因以及增殖細胞核抗原。

關(guān)鍵詞：乳腺癌;超聲；分子免疫組化指標

乳腺癌的發(fā)病率正逐年上升，我國腫瘤登記中心目前發(fā)布的2012年報告顯示，乳腺癌在全國惡性腫瘤發(fā)病率中排名第6位，在大中城市(如浙江省排名第5位)乳腺癌的發(fā)病率明顯增加。近年來，大量的研究發(fā)現(xiàn)乳腺癌超聲與分子生物學(xué)之間存在一定相關(guān)性，這種相關(guān)性為乳腺癌的診斷、治療和預(yù)后提供了豐富的信息。現(xiàn)就乳腺癌的超聲影像特征和分子水平的相關(guān)性研究進展綜述如下。

1乳腺癌的二維及彩色多普勒超聲征像

自1952年首次成功獲得乳腺二維回聲顯示以來，經(jīng)過很多國內(nèi)外學(xué)者的不斷探索，超聲診斷技術(shù)的不斷完善為乳腺癌早期診斷提供了豐富的經(jīng)驗，乳腺癌的超聲表現(xiàn)為明顯低回聲腫塊，邊緣毛刺、角狀邊緣、小分葉、腫塊前后徑大于橫徑、腫塊后方回聲衰減、點狀鈣化、高回聲暈、導(dǎo)管擴張[1-2]。惡性腫瘤能產(chǎn)生多種生長因子[3]誘導(dǎo)新生血管來維持生長和代謝的需要，但是新生血管的超微結(jié)構(gòu)不正常，管壁由內(nèi)皮細胞和腫瘤細胞組成，缺乏肌細胞，使血管壁薄，管腔大，形態(tài)不規(guī)則，扭曲，形成紊亂的血管網(wǎng)，部分形成動靜脈瘺，這是彩色多普勒超聲診斷乳腺癌的病理學(xué)基礎(chǔ)。根據(jù)乳腺癌的彩色多普勒血流顯像，血流的分布形態(tài)分為穿入型血流，周邊型血流、內(nèi)部型血流、無血流型[4]。采用半定量法[5]將腫塊內(nèi)血流信號的豐富程度分為4級：0級，腫塊內(nèi)未見血流信號；Ⅰ級，少量血流信號，可見1～2處點狀血流，管徑<1 mm；Ⅱ級，中量血流，可見一條主要血管，其長度超過腫塊的半徑或同時可見2～3條小血管；Ⅲ級，豐富血流，可見4條以上血管，或血管相互交通成網(wǎng)狀，惡性腫瘤多為Ⅲ級。

2乳腺癌的分子免疫組化指標與超聲征像

2.1乳腺癌相關(guān)的分子免疫組化指標隨著對乳腺癌發(fā)生、發(fā)展、浸潤、轉(zhuǎn)移等生物學(xué)行為研究的深入，雌激素受體(estrogen receptor，ER)、孕激素受體(progesterone receptor，PR)、人類上皮生長因子受體2(human epidermal growth factor receptor 2，CerbB-2)、血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)、抑癌基因(p53)以及增殖細胞核抗原(Ki-67)的表達情況廣泛應(yīng)用于臨床研究中，這些惡性腫瘤的分子生物學(xué)特性在一定程度上反映了乳腺惡性腫瘤的生物學(xué)行為，已經(jīng)成為乳腺癌預(yù)后預(yù)測和內(nèi)分泌治療研究中的熱點。CerbB-2位于染色體17q21，編碼具有內(nèi)在酪氨酸激酶活性細胞細胞膜蛋白，參與調(diào)節(jié)細胞生長與分化，是一種與乳腺惡性腫瘤發(fā)生密切相關(guān)的原癌基因。CerbB-2的表達與腫瘤的惡性程度呈正相關(guān)，其表達越高，惡性程度就越高，侵襲力強，臨床預(yù)后差[6]。p53抑癌基因是生物體內(nèi)一種抑制細胞轉(zhuǎn)變癌細胞的基因，基因定位于17p13.1，編碼正常的p53存在于核內(nèi)，是一種結(jié)合蛋白，p53的功能主要體現(xiàn)在G1和G2/M期校正點的監(jiān)測，阻滯細胞周期，促進細胞凋亡，維持基因組穩(wěn)定，抑制腫瘤血管生成，如果p53基因缺失或發(fā)生突變，則使DNA損傷不能修復(fù)而使遺傳信息受損的細胞進入增殖，最終發(fā)展成惡性腫瘤；腫瘤的侵襲性與p53的陽性表達呈顯著正相關(guān)，隨著腫瘤的進展，p53陽性表達率越高，腫瘤組織分化程度越差[7-8]。Ki-67是一種與細胞周期相關(guān)的蛋白質(zhì)，其陽性說明癌細胞增殖活躍，隨著Ki-67表達強度增加，腫塊惡性程度增高[9]。ER、PR存在正常乳腺上皮內(nèi)，與雌孕激素結(jié)合發(fā)揮作用，促進乳腺腺泡和導(dǎo)管的發(fā)育，在乳腺癌的發(fā)生、發(fā)展中，腫瘤細胞的ER、PR可以保留，也可以消失，根據(jù)ER、PR表達的有無，乳腺癌分為激素依賴型和非激素依賴型；激素依賴型的癌細胞生長和增殖仍受內(nèi)分泌調(diào)控，非激素依賴型的癌細胞增殖則不受內(nèi)分泌激素的調(diào)控，這是ER拮抗劑用乳腺癌內(nèi)分泌治療和預(yù)后評估的重要指征，ER、PR陽性表達高的癌細胞分化程度高，惡性度低，內(nèi)分泌治療效果較好，預(yù)后較好[10]。VEGF是對血管內(nèi)皮細胞具有特異性的肝素結(jié)合生長因子，可在體內(nèi)誘導(dǎo)血管新生，在低度惡性小葉乳腺癌中的CerbB-2、VEGF和p53表達陰性，ER和PR表達陽性[11]。

2.2微鈣化與分子免疫組化指標乳腺癌灶內(nèi)的微鈣化多與CerbB-2、ER及PR表達相關(guān)。王怡等[12]研究認為，浸潤組腫塊內(nèi)無鈣化者的ER陽性率高、較粗鈣化組的PR陽性率高，而非浸潤組粗大鈣化組的ER陽性率高，無鈣化組的PR陽性率高，說明乳腺癌腫塊內(nèi)鈣化與ER和PR陽性表達相關(guān)，特別是非浸潤性乳腺癌中腫塊內(nèi)無或粗大鈣化預(yù)示腫瘤侵襲性較低；浸潤組中腫塊內(nèi)鈣化在CerbB-2陰性與陽性表達組之間差異有統(tǒng)計學(xué)意義，提示在判斷乳腺癌的惡性程度和侵襲轉(zhuǎn)移方面，腫塊內(nèi)鈣化超聲表現(xiàn)具有一定的價值，腫塊內(nèi)點狀鈣化提示乳腺癌惡性程度高。顏丹等[13]認為，腫塊伴微鈣化的ER、PR陽性表達率低于內(nèi)部無微小鈣化灶者，且差異有統(tǒng)計學(xué)意義。乳腺癌灶內(nèi)的微鈣化多與CerbB-2、ER及PR表達相關(guān)，有微鈣化的乳腺癌CerbB-2表達陽性、ER及PR表達陰性，惡性程度高；無微鈣化的乳腺癌CerbB-2大多表達陰性，ER及PR表達陽性，且腫塊境界稍清楚，腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移較少，腫瘤侵襲性小，預(yù)后好[13-15]。

2.3毛刺狀邊緣、后方聲衰減、周邊高回聲暈與分子免疫組化指標乳腺癌邊緣毛刺征的病理基礎(chǔ)[2]是癌腫邊緣向周圍呈放射狀伸展的短細線條影，是由乳腺小管及其周圍纖維結(jié)締組織增生形成，其間可有癌細胞浸潤，亦可是單純的導(dǎo)管和纖維結(jié)締組織增生，有毛刺征的乳腺癌ER陽性表達高腫瘤惡性程度低，預(yù)后較好。報道顯示毛刺征多與ER、PR陽性表達相關(guān)[13，15-21]。谷濤等[22]認為，毛刺征與VEGF的陽性表達呈正相關(guān)。黃巍等[23]、Mullerat等[7]報道，腫瘤的侵襲性與p53陽性表達呈顯著正相關(guān)，認為p53是乳腺癌聲像圖中“毛刺征”形成的基因基礎(chǔ)。趙頌等[24]認為，毛刺征與生存素陽性表達相關(guān)。鄭敏等[25]認為，毛刺征與DNA結(jié)合抑制因子3高表達相關(guān)。

后方回聲衰減[2]是聲區(qū)內(nèi)穿過組織的超聲減少，致使腫瘤后方的回聲減少，后方回聲衰減最常見于乳腺浸潤性導(dǎo)管癌和低度惡性的管狀癌，由于腫瘤生長緩慢，足以讓結(jié)締組織發(fā)生強烈的反應(yīng)，使超聲的穿透能力減弱。后方回聲衰減與ER、PR陽性表達呈正相關(guān)[17，19-20，25-26]，有后方回聲衰減的腫瘤惡性程度低，但是后方回聲增強及ER陰性表達提示惡性程度高[26]。Gaiane等[27]認為，ER表達陰性的乳腺導(dǎo)管原位癌惡性程度高，體積大，病灶后方回聲衰減。

周邊高回聲暈[28]在病理上與癌組織浸潤及周圍纖維結(jié)締組織的反應(yīng)性增生有關(guān)，高回聲暈與ER、PR表達陽性相關(guān)，提示惡性程度低，預(yù)后好[12，19]。

2.4惡性腫瘤的大小與分子免疫組化指標陳偉財?shù)萚29]報道，腫塊>20 mm的ER、PR陽性表達率低，HER-2、Ki-76陽性表達力高。文獻報道[19]，腫塊<20 mm無腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的ER、PR陽性表達率高，而腫塊≥20 mm的CerbB-2的表達陽性高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，且ER、PR表達陽性者預(yù)后較好，CerbB-2表達陽性者預(yù)后差。黃巍等[23]報道，乳腺癌腫瘤的大小與Ki-67陽性表達相關(guān)。趙紅佳等[30]報道，腫瘤體積大小與Ki-67、VEGF共同表達呈正相關(guān)。CerbB-2及Ki-67陽性表達高的乳腺癌預(yù)后相對較差。

2.5腫塊內(nèi)部回聲與分子免疫組化指標從組織病理學(xué)上來講，乳腺癌的惡性程度越高，其生長速度越快，腫塊內(nèi)部因供血不足而出現(xiàn)壞死，腫塊內(nèi)部出現(xiàn)壞死，其組織學(xué)級別較高，更具有生物學(xué)侵襲性[31]。腫塊的內(nèi)部回聲與VEGF陽性表達相關(guān)[22]，內(nèi)部有壞死的癌腫VEGF陽性表達率顯著高于無壞死者，并且腫瘤的組織學(xué)級別較高,更具生物學(xué)侵襲性。文獻報道[15]，腫塊的內(nèi)部回聲是否均勻與ER、PR、CerbB-2、p53以及Ki-67免疫指標陽性表達率無相關(guān)性。

2.6超聲多普勒成像與分子免疫組化指標黃巍等[23，32]報道，穿入型血流與VEGF和Ki-67陽性表達呈正相關(guān)，與p53陽性表達呈正相關(guān)，癌灶的血流越豐富，Ki-67和p53陽性表達率越高。CerbB-2表達陽性[12，16-18，21，33]在血流豐富的惡性腫瘤中明顯高于血流稀少的惡性腫瘤。研究認為[25]，腫塊內(nèi)血流豐富、高速血流與生存素陽性表達相關(guān)，可能具有更高的惡性程度和侵襲轉(zhuǎn)移性。

2.7腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與與分子免疫組化指標有腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的乳腺癌，ER表達陽性率低，CerbB-2表達陽性率增高[16-19，21，30]。文獻表明[23]，乳腺癌伴淋巴轉(zhuǎn)移與CerbB-2和p53陽性表達呈顯著正相關(guān)，與Ki-67陽性表達呈顯著正相關(guān)，與PR陽性表達呈顯著負相關(guān)。研究認為，腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與生存素陽性表達相關(guān)[25]。

2.8超聲造影與分子免疫組化指標張建興等[34]認為HER-2(+++)時超聲造影開始增強時間及峰值時間明顯提前，HER-2表達增加血管數(shù)量也增加。郭婧慧等[35]認為，CerbB-2(-～+)組超聲造影呈等-低增強、均勻增強、邊界清晰增強，CerbB-2(++～+++)組呈高增強、不均勻增強、邊界不清晰增強。趙紅佳等[30]認為，超聲造影時早增強、高增強、腫瘤大小、腫瘤分期與Ki-67和VEGF共同表達呈正相關(guān)。

3小結(jié)

近年來，很多文獻報道了分子生物學(xué)因子ER、PR、CerbB-2表達與乳腺癌超聲征象間存在的相關(guān)性研究，少部分文獻也報道了分子生物學(xué)因子p53、Ki-67以及VEGF表達與乳腺癌超聲征象間的相關(guān)性研究。乳腺癌超聲征象毛刺征、后方回聲衰減、周邊高回聲暈與分子生物學(xué)因子ER、PR表達相關(guān)，預(yù)示腫瘤惡性程度低，預(yù)后好；腫瘤的大小、微鈣化、回聲不均、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、豐富血供、穿支血流與分子生物學(xué)因子CerbB-2、p53、Ki-67以及VEGF表達相關(guān)，預(yù)示腫瘤惡性程度高，預(yù)后差。這些研究使超聲影像學(xué)從形態(tài)研究向功能研究，從宏觀研究向微觀研究轉(zhuǎn)變。相信隨著乳腺癌基礎(chǔ)研究的不斷深入、分子醫(yī)學(xué)和超聲影像診斷學(xué)的不斷發(fā)展，超聲醫(yī)學(xué)影像學(xué)將在乳腺癌早期檢測和診斷、生物學(xué)評價、療效檢測和預(yù)后評估等方面給臨床治療提供更豐富的信息。

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The Correlation between Signs of Ultrasound and Molecular Biology Index of Breast CarcinomaCAOYa1，LUOXiao-mao2，YANGLi-chun2.(1.DepartmentofFunctionalMedicine,ChuxiongPeople′sHospital,Chuxiong675000,China; 2.DepartmentofUltrasound,theThirdAffiliatedHospitalofKunmingMedicalUniversity,YunnanProvinceTumorHospital,Kunming650118,China)

Abstract:With the further study of molecular biology factors of breast cancer,more and more scholars have found that there is a certain correlation between ultrasonographic morphologic features and molecular biology factors of breast cancer,expression and prognostic of some molecular biological factors can be predicted by ultrasonographic signs of breast cancer.At present,estrogen receptor, progesterone receptor,human epidermal growth factor receptor 2,vascular endothelial growth factor,tumor suppressor gene and proliferating cell nuclear antigen are mostly selected as molecular immunological indexes in the domestic and oversea field.

Key words:Breast carcinoma; Ultrasonography; Molecular immunological index

收稿日期:2014-12-16修回日期：2015-04-29編輯：伊姍

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.18.039

中圖分類號：R730.41; R364.7

文獻標識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)18-3370-03