邱美婷(綜述)，萬小平(審校)

(1.中國福利會國際和平婦幼保健院婦產(chǎn)科，上海 200030； 2.上海交通大學附屬第一人民醫(yī)院婦產(chǎn)科，上海 201620)

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雄激素受體在激素依賴性腫瘤中的研究進展

邱美婷1△(綜述)，萬小平2※(審校)

(1.中國福利會國際和平婦幼保健院婦產(chǎn)科，上海 200030； 2.上海交通大學附屬第一人民醫(yī)院婦產(chǎn)科，上海 201620)

摘要：雄激素受體(AR)是類固醇激素受體家族成員，屬于受配體激活的細胞內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子。AR在激素依賴性腫瘤中發(fā)揮重要作用。近年來對AR的研究發(fā)現(xiàn)，其既可以在胞質(zhì)中調(diào)控信號通路，也可以在胞核內(nèi)直接調(diào)控相關靶基因，從而參與腫瘤增殖、侵襲、細胞周期改變等過程。目前只有少數(shù)AR相關性藥物應用于部分激素依賴性腫瘤，總結及深入研究AR作用機制能進一步推進AR靶向治療在激素依賴性腫瘤中的應用。

關鍵詞:雄激素受體；激素依賴性腫瘤；前列腺癌；乳腺癌；子宮內(nèi)膜癌

雄激素受體(androgen receptor， AR)是一種配體依賴性的反式轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)蛋白。雄激素只有通過與AR作用才能發(fā)揮其各種生理效應，故AR參與雄激素的各種生理調(diào)節(jié)功能。AR能調(diào)控各種靶基因的轉(zhuǎn)錄，在多種腫瘤中異常表達，AR尤其在激素依賴性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中起重要作用，研究有效針對AR的靶向治療是激素依賴性腫瘤治療研究領域的熱門方向?，F(xiàn)對國內(nèi)外有關AR在激素依賴性腫瘤中的研究進展進行綜述。

1AR的生物學特性

1.1結構特點AR是類固醇激素受體家族成員，屬于受配體激活的細胞內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子，其編碼基因位于X染色體的q11~12區(qū)，其編碼一條相對分子質(zhì)量約為110 000的蛋白，由910個氨基酸組成。整個分子包含4個不同功能區(qū)：①位于N端的轉(zhuǎn)錄激活區(qū),該區(qū)域包含兩種多聚體(多聚谷氨酸及多聚脯氨酸)，多聚氨基酸結構被認為在轉(zhuǎn)錄激活方面起重要作用；②位于C端的配體結合區(qū)；③具有胞核定位信號的鉸鏈區(qū)；④DNA結合區(qū)。而DNA結合區(qū)又分為2個亞區(qū),每個亞區(qū)含有4個高度保守的半胱氨酸殘基與1個鋅指結構,該區(qū)與孕激素受體及糖皮質(zhì)激素受體的同源性達80%以上[1]。

1.2活化機制AR在未激活狀態(tài)下，與熱激蛋白(如熱激蛋白90、熱激蛋白70或熱激蛋白56)結合，當循環(huán)中的雄激素(睪酮、雙氫睪酮等)與AR的C端配體結合區(qū)結合后，通過構象變化，熱激蛋白解離。隨后AR形成二聚體，當其酪氨酸激酶發(fā)生磷酸化后，AR進入細胞核。在細胞核內(nèi)，AR的DNA結合區(qū)與位于AR靶基因的啟動子區(qū)或增強子區(qū)中的雄激素反應元件結合，從而直接調(diào)控靶基因的轉(zhuǎn)錄。除了直接調(diào)節(jié)靶基因，AR還可以在細胞質(zhì)內(nèi)直接與細胞通路(如Src、Akt)相關蛋白反應，通過細胞通路調(diào)節(jié)細胞增殖、侵襲、血管新生等細胞功能[2]。

2AR在激素依賴性腫瘤中的作用

2.1AR在前列腺癌中的作用前列腺癌的發(fā)生、發(fā)展主要依賴于雄激素-AR信號通路，實際上雄激素去勢治療對大多數(shù)前列腺癌患者有明顯療效。然而對一部分患者，這種治療只有在治療階段的初期產(chǎn)生明顯的腫瘤抑制作用，隨后轉(zhuǎn)變成的雄激素去勢耐受性前列腺癌(castration-resistant prostate cancer，CRPC)使腫瘤對這種治療方法產(chǎn)生耐受。在CRPC中，雖然雄激素水平低，但其受體AR卻異常激活，故了解AR在CRPC中的作用機制對改善CRPC患者預后可能有一定幫助。AR通過多種途徑影響CRPC的發(fā)生發(fā)展。Taylor等[3]發(fā)現(xiàn)高達60%轉(zhuǎn)移性CRPC患者中AR出現(xiàn)基因擴增或基因過表達。另外基因突變在CRPC中也有重要作用。在CRPC患者中最常見的點突變位于AR 配體結合區(qū)密碼子670~678、701~730及874~910中[4]。Tomlins等[5]發(fā)現(xiàn)在絕大多數(shù)前列腺癌中TMPRSS2基因與E26 transformation-specific(ETS)轉(zhuǎn)錄因子家族成員v-ets avian erythroblastosis virus E26 oncogene homolog(ERG)基因出現(xiàn)融合。這種染色質(zhì)重排可能就是AR所導致的，Mani等[6]發(fā)現(xiàn)AR與染色質(zhì)結合使得TMPRSS2和ERG之間的染色質(zhì)接近，從而促成基因融合。此外，輔助調(diào)節(jié)因子通過介導染色質(zhì)重構及組蛋白修飾，在AR結合至染色質(zhì)促進靶基因轉(zhuǎn)錄這一過程中起調(diào)控作用。與正常前列腺相比，前列腺癌中多種輔助調(diào)節(jié)因子異常表達，目前不同研究者在以下幾種輔助因子的研究中得到的研究結果較為統(tǒng)一：①異常升高,如SRC1、AIB1和ARA2;②異常降低，如TIP60、GSN、PIAS1和ARA5,提示這些輔助調(diào)節(jié)因子可能影響AR與靶基因結合并影響前列腺癌發(fā)生發(fā)展[7]。除了AR基因擴增、突變及輔助調(diào)節(jié)因子改變外，腫瘤微環(huán)境在AR作用于CRPC過程中也起到舉足輕重的作用。前列腺癌間質(zhì)細胞與上皮細胞之間的旁分泌或自分泌作用與前列腺癌發(fā)生發(fā)展有關，雖然具體是哪些因子影響了間質(zhì)細胞及上皮細胞之間的這種交流還不明確，不過一系列旁分泌或自分泌因子(包括：表皮生長因子、纖維母細胞生長因子、胰島素樣生長因子1、轉(zhuǎn)化生長因子β)可能在其中起調(diào)控作用[1]。除此以外，Takahashi等[8]還發(fā)現(xiàn)非經(jīng)典Wnt通路作為一種涉及自分泌及旁分泌的信號通路介導了前列腺癌腫瘤生長。

2.2AR在乳腺癌中的作用乳腺癌和AR的關系目前研究較多。在乳腺癌組織中，AR表達水平與雌激素受體α(estrogen receptor α，ERα)及孕激素受體表達水平呈正相關，且在低級別、低分化乳腺癌中高表達[9]。在AR具體作用機制的研究方面，研究者發(fā)現(xiàn)AR在不同類別乳腺癌中所起作用有所不同，尤其與ERα是否表達有關。一方面，研究顯示在ERα陽性乳腺癌中AR起腫瘤抑制的作用，Niemeier等[10]發(fā)現(xiàn)在95% ERα陽性乳腺癌中AR陽性；Cops等[11]發(fā)現(xiàn)雄激素可以通過AR通路抑制T-47D乳腺癌細胞(ERα陽性)增殖。Szelei等[12]發(fā)現(xiàn)在過表達AR的Michigan Cancer Foundation-7(MCF-7)細胞系(ERα陽性)中雄激素能抑制細胞增殖、促進細胞周期停滯及干擾ERα介導的轉(zhuǎn)錄。Panet-Raymond等[13]發(fā)現(xiàn)AR通過直接與ERα結合來抑制ERα介導的轉(zhuǎn)錄從而起到抑癌的作用。隨著Chip-seq技術的進展，研究者認為AR通過與ERα競爭性結合染色質(zhì)上雌激素反應元件，從而拮抗了ERα信號通路[9]。此外，Lanzino等[14]發(fā)現(xiàn)AR通過直接結合至細胞周期蛋白D1(cyclin D1)啟動子區(qū)并在DAX1基因的共同參與下使cyclin D1表達下調(diào)，從而達到抗增殖的作用。另一方面，研究顯示在ERα陰性乳腺癌中AR起腫瘤促進的作用，Hall等[15]發(fā)現(xiàn)AR信號通路促進MDA-MB-453 乳腺癌細胞系(ERα陰性)增殖。Robinson等[16]發(fā)現(xiàn)在MDA-MB-453細胞中，AR發(fā)揮類似ER的作用，通過叉頭盒A1(Forkhead Box A1, FOXA1)起到促癌作用。Ni等[17]發(fā)現(xiàn)AR-Wnt-FOXA1-HER2信號通路促進ER陰性/HER2陽性乳腺癌細胞增殖。Chia等[18]在之前研究基礎上發(fā)現(xiàn)AR-HER2-ERK-CREB1-AR 形成的環(huán)路在ER陰性乳腺癌中起促癌作用。雖然在絕大多數(shù)研究中，AR在ER陰性乳腺癌細胞株中起促進細胞增殖的作用，但Wang等[19]在MDA-MB-453細胞中發(fā)現(xiàn)AR可以通過直接上調(diào)抑癌基因PTEN來抑制細胞增殖及細胞的存活。因此，在ER陰性乳腺癌中AR信號通路在細胞增殖方面的作用可能有雙重性，這可能與不同的實驗條件有關。

2.3AR在子宮內(nèi)膜癌中的作用關于AR在子宮內(nèi)膜癌中作用的研究，目前大多集中在AR基因的改變上。在人類AR基因第一外顯子編碼區(qū)存在著多態(tài)性微衛(wèi)星序列即重復的胞嘧啶-腺嘌呤-鳥嘌呤序列[cytosine-adenine-guanin repeats,(CAG)n]。(CAG)n重復數(shù)的長度與AR表達和轉(zhuǎn)錄活性有關。隨著(CAG)n重復序列的延長，AR轉(zhuǎn)錄功能下降。多名研究者已發(fā)現(xiàn)與正常子宮內(nèi)膜相比，在子宮內(nèi)膜癌患者中功能性AR (CAG)n重復數(shù)增多[20-21],但Yang等[22]將497例子宮內(nèi)膜癌患者以及作為對照組的1024例乳腺癌患者利用相同的方法進行檢測，發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜癌患者AR (CAG)n的重復長度與對照組之間差異無統(tǒng)計學意義。單核苷酸多態(tài)性(single nucleotide polymorphism，SNP)是指基因組DNA 中某一特定核苷酸位置上發(fā)生了轉(zhuǎn)換、顛換、缺失或插入等變化。McGrath等[21]在2005年發(fā)現(xiàn)AR SNP與子宮內(nèi)膜癌之間沒有明顯關系。但是隨著病例數(shù)的增加及研究技術的提高，Yang等[22]在2009年發(fā)現(xiàn)AR SNP rs6152,rs1204038及rs1337082與子宮內(nèi)膜癌患病風險相關，而其中AR SNP rs6152與子宮內(nèi)膜癌相關性最顯著(P=0.02)。2010年Yang等[23]又發(fā)現(xiàn)，AR SNP 的新位點(rs12011793)與子宮內(nèi)膜癌高度相關。除了AR基因變化，其他關于AR在子宮內(nèi)膜癌中的研究進展包括Chen等[24]發(fā)現(xiàn)AR可以增加CD133的表達水平，從而介導了子宮內(nèi)膜癌細胞對順鉑類化療藥物的耐藥性。在信號通路調(diào)控方面，Sahlin等[25]通過在兔子子宮模型中檢測胰島素樣生長因子1 信使RNA水平的方法，發(fā)現(xiàn)睪酮和雙氫睪酮能提高兔子子宮中胰島素樣生長因子1 信使RNA水平，從而提示在子宮中AR在與雄激素結合后可能促進胰島素樣生長因子1通路的表達水平，該可能性需要進一步的研究來支持。

2.4AR在其他激素依賴性腫瘤中的作用Giwercman等[26]發(fā)現(xiàn)雖然在睪丸生殖細胞腫瘤患者中AR的(CAG)n長度與健康男性差異無統(tǒng)計學意義，但是將睪丸生殖細胞腫瘤按不同病理類型進行細分后，研究者發(fā)現(xiàn)單純精原細胞瘤與混合瘤患者中(CAG)n長度顯著低于非精原細胞瘤患者及健康男性，提示AR(CAG)n在睪丸生殖細胞腫瘤不同亞型的發(fā)生、發(fā)展中起一定作用。Ligr等[27]發(fā)現(xiàn)p44可以作為AR的共激活因子在雄激素存在的情況下促進卵巢癌細胞的增殖及侵襲。

3AR相關性藥物在激素依賴性腫瘤治療方面的應用

比卡魯胺可競爭性與AR結合，使AR轉(zhuǎn)錄失活并能增加AR降解，是一種有效的AR拮抗劑。CYP17A1是腎上腺及性腺糖皮質(zhì)激素合成的重要酶，醋酸阿比特龍是CYP17A1的特異性且不可逆的抑制劑，起到降低雄激素及雌激素的作用。恩雜魯胺也是一種AR拮抗劑，其對AR的親和力比起比卡魯胺更高，另外恩雜魯胺還能阻斷AR核定位；抑制共激活因子招募及阻礙AR與DNA結合。目前這3種AR拮抗劑已經(jīng)被美國食品藥物管理局批準用于前列腺癌的治療中。而在乳腺癌中，比卡魯胺和醋酸阿比特龍用于乳腺癌患者治療的研究已經(jīng)處于臨床試驗Ⅱ期，恩雜魯胺則處于臨床試驗Ⅰ期階段[2]。由此可見靶向AR的藥物可能在不久的將來也會被有效運用于乳腺癌的臨床治療中。

4展望

近年來AR與腫瘤的研究取得了重大進展，尤其是在引入Chip-seq技術和adaptive rank-truncated product(ARTP)研究技術之后，此領域的發(fā)展更快。AR在組織中廣泛表達，并參與了眾多重要的細胞功能及信號通路的調(diào)控。目前為止，在多種腫瘤尤其是在激素依賴性腫瘤中均發(fā)現(xiàn)AR的異常表達，并且這種異常表達可促進腫瘤的發(fā)生和發(fā)展。目前仍有許多亟待解決的問題,如進一步發(fā)掘AR作用的信號轉(zhuǎn)導通路；完善AR在腫瘤中的突變位點譜，用于未來的基因水平診斷；探索AR與其他激素受體之間的關系，用于未來可能的雄激素與多種激素的聯(lián)合治療等。但是目前關于AR的基礎機制研究大多集中在前列腺癌及乳腺癌上，其在其他激素依賴性腫瘤中的作用機制研究甚少且缺乏系統(tǒng)性研究，制約了AR在臨床運用上的進展。繼續(xù)AR在激素依賴性腫瘤中的研究將為攻克相關疾病作出貢獻。

參考文獻

[1]Matsumoto T,Sakari M,Okada M,etal.The androgen receptor in health and disease[J].Annu Rev Physiol,2013,75:201-224.

[2]Shah PD,Gucalp A,Traina TA.The role of the androgen receptor in triple-negative breast cancer[J].Womens Health (Lond Engl),2013,9(4):351-360.

[3]Taylor BS,Schultz N,Hieronymus H,etal.Integrative genomic profiling of human prostate cancer[J].Cancer Cell,2010,18(1):11-22.

[4]Feldman BJ,Feldman D.The development of androgen-independent prostate cancer[J].Nat Rev Cancer,2001,1(1):34-45.

[5]Tomlins SA,Rhodes DR,Perner S,etal.Recurrent fusion of TMPRSS2 and ETS transcription factor genes in prostate cancer[J].Science,2005,310(5748):644-648.

[6]Mani RS,Tomlins SA,Callahan K,etal.Induced chromosomal proximity and gene fusions in prostate cancer[J].Science,2009,326(5957):1230.

[7]Chmelar R,Buchanan G,Need EF,etal.Androgen receptor coregulators and their involvement in the development and progression of prostate cancer[J].Int J Cancer,2007,120(4):719-733.

[8]Takahashi S,Watanabe T,Okada M,etal.Noncanonical Wnt signaling mediates androgen-dependent tumor growth in a mouse model of prostate cancer[J].Proc Natl Acad Sci U S A,2011,108(12):4938-4943.

[9]Hickey TE,Robinson JL,Carroll JS,etal.Minireview:The androgen receptor in breast tissues:growth inhibitor,tumor suppressor,oncogene?[J].Mol Endocrinol,2012,26(8):1252-1267.

[10]Niemeier LA,Dabbs DJ,Beriwal S,etal.Androgen receptor in breast cancer:expression in estrogen receptor-positive tumors and in estrogen receptor-negative tumors with apocrine differentiation[J].Mod Pathol,2010,23(2):205-212.

[11]Cops EJ,Bianco-Miotto T,Moore NL,etal.Antiproliferative actions of the synthetic androgen,mibolerone,in breast cancer cells are mediated by both androgen and progesterone receptors[J].J Steroid Biochem Mol Biol,2008,110(3/5):236-243.

[12]Szelei J,Jimenez J,Soto AM,etal.Androgen-induced inhibition of proliferation in human breast cancer MCF7 cells transfected with androgen receptor[J].Endocrinology,1997,138(4):1406-1412.

[13]Panet-Raymond V,Gottlieb B,Beitel LK,etal.Interactions between androgen and estrogen receptors and the effects on their transactivational properties[J].Mol Cell Endocrinol,2000,167(1/2):139-150.

[14]Lanzino M,Sisci D,Morelli C,etal.Inhibition of cyclin D1 expression by androgen receptor in breast cancer cells--identification of a novel androgen response element[J].Nucleic Acids Res,2010,38(16):5351-5365.

[15]Hall RE,Birrell SN,Tilley WD,etal.MDA-MB-453,an androgen-responsive human breast carcinoma cell line with high level androgen receptor expression[J].Eur J Cancer,1994,30A(4):484-490.

[16]Robinson JL,Macarthur S,Ross-Innes CS,etal.Androgen receptor driven transcription in molecular apocrine breast cancer is mediated by FoxA1[J].EMBO J,2011,30(15):3019-3027.

[17]Ni M,Chen Y,Lim E,etal.Targeting androgen receptor in estrogen receptor-negative breast cancer[J].Cancer Cell,2011,20(1):119-131.

[18]Chia KM,Liu J,Francis GD,etal.A feedback loop between androgen receptor and ERK signaling in estrogen receptor-negative breast cancer[J].Neoplasia,2011,13(2):154-166.

[19]Wang Y,Romigh T,He X,etal.Differential regulation of PTEN expression by androgen receptor in prostate and breast cancers[J].Oncogene,2011,30(42):4327-4338.

[20]Yaron M,Levy T,Chetrit A,etal.The polymorphic CAG repeat in the androgen receptor gene in Jewish Israeli women with endometrial carcinom[J].Cancer,2001,92(5):1190-1194.

[21]McGrath M,Lee IM,Hankinson SE,etal.Androgen receptor polymorphisms and endometrial cancer risk[J].Int J Cancer,2006,118(5):1261-1268.

[22]Yang HP,Garcia-Closas M,Lacey JV Jr,etal.Genetic variation in the androgen receptor gene and endometrial cancer risk[J].Cancer Epidemiol Biomarkers Prev,2009,18(2):585-589.

[23]Yang HP,Gonzalez Bosquet J,Li Q,etal.Common genetic variation in the sex hormone metabolic pathway and endometrial cancer risk:pathway-based evaluation of candidate genes[J].Carcinogenesis,2010,31(5):827-833.

[24]Chen L,Chang WC,Hung YC,etal.Androgen receptor increases CD133expression and progenitor-like population that associate with cisplatin resistance in endometrial cancer cell line[J].Reprod Sci,2014,21(3):386-394.

[25]Sahlin L,Norstedt G,Eriksson H.Androgen regulation of the insulin-like growth factor-I and the estrogen receptor in rat uterus and liver[J].J Steroid Biochem Mol Biol,1994,51(1/2):57-66.

[26]Giwercman A,Lundin KB,Eberhard J,etal.Linkage between androgen receptor gene CAG trinucleotide repeat length and testicular germ cell cancer histological type and clinical stage[J].Eur J Cancer,2004,40(14):2152-2158.

[27]Ligr M,Patwa RR,Daniels G,etal.Expression and function of androgen receptor coactivator p44/Mep50/WDR77 in ovarian cancer[J].PLoS One,2011,6(10):e26250.

Research Progress of Androgen Receptor in Hormone-dependent TumorsQIUMei-ting1,WANXiao-ping2.(1.DepartmentofGynecologyandObstetrics,InternationalPeaceMaternityandChildHealthHospital,ChinaWelfareInstitute,Shanghai200030,China; 2.DepartmentofGynecologyandObstetrics,ShanghaiFirstPeople′sHospital,ShanghaiJiaotongUniversity,Shanghai201620,China)

Abstract:Androgen receptor(AR),a member of the family of steroid hormone receptors,is a cellular transcriptional factor activated by ligands.AR plays an important role in hormone-dependent tumors.In recent years,the researches have found that AR is involved in tumor progression such as cell proliferation,invasion,cell cycle by influencing signaling pathways in cytoplasm or by regulating its target genes in nucleus.Nowadays, only a few drugs related to AR are used in part of hormone-related tumors.Summarizing and deeply investigating AR function mechanisms are helpful to improve the application of the AR targeting therapy.

Key words:Androgen receptor; Hormone-dependent tumor; Prostate cancer; Breast cancer; Endometrial cancer

收稿日期：2014-02-17修回日期：2014-12-08編輯：相丹峰

基金項目：國家自然科學基金 (81272885；81172476)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.09.003

中圖分類號:R73

文獻標志碼：A

文章編號：1006-2084(2015)09-1543-03