何　勤(綜述)，王　鷹(審校)

(桂林市人民醫(yī)院兒科,廣西 桂林 541002)

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降鈣素原監(jiān)測在兒童感染性疾病中的研究進(jìn)展

何勤※(綜述)，王鷹(審校)

(桂林市人民醫(yī)院兒科,廣西 桂林 541002)

摘要：對于兒科急性炎癥的危重患兒，有時難以區(qū)分膿毒癥和非感染性疾病，臨床傳統(tǒng)指標(biāo)又常缺乏敏感性和特異性，但及時正確的診斷對于制訂治療方案、監(jiān)測抗生素治療效果和疾病預(yù)后判斷非常重要。降鈣素原(PCT)在體內(nèi)外穩(wěn)定性好，對于細(xì)菌感染尤其膿毒癥，PCT具有高度的敏感性和特異性，目前已成為臨床全身性細(xì)菌感染診治過程中必不可少的檢測項目之一，為早期積極干預(yù)和改善膿毒癥的預(yù)后提供更好的技術(shù)支持。

關(guān)鍵詞：感染性疾?。唤碘}素原；兒童

臨床上常用的兒科感染檢測指標(biāo)是高敏C反應(yīng)蛋白，白細(xì)胞計數(shù)，中性粒細(xì)胞比例，細(xì)菌培養(yǎng)等。但白細(xì)胞計數(shù)、中性粒細(xì)胞比例、高敏C反應(yīng)蛋白的變化在兒童感染性和非感染性因素引起的全身炎癥反應(yīng)綜合征上相似，因此無法區(qū)別。細(xì)菌培養(yǎng)雖然是判斷細(xì)菌感染的最可靠的指標(biāo)，但需要時間長、敏感性低，不適合用于重癥感染的動態(tài)監(jiān)測。降鈣素原(procalcitionin，PCT)自Assicot等[1]在1993年首次報道可作為敗血癥早期診斷指標(biāo)以來，其作為感染致全身炎癥反應(yīng)的可能標(biāo)志越來越受到重視。2001年國際膿毒癥會議已把PCT作為診斷指標(biāo)之一[2]。但隨著PCT的深入研究，PCT的臨床價值仍存在爭議[3]，現(xiàn)就PCT在兒科方面的研究進(jìn)行綜述。

1PCT的生物學(xué)效應(yīng)

PCT是一種無激素活性的降鈣素前肽物質(zhì)，由114~116個氨基酸組成，相對分子質(zhì)量為13 000。其源于第11號線粒體上的-Cacl-1(11p15,4)，在甲狀腺濾泡旁細(xì)胞粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)翻譯成降鈣素原前體，PCT前體在內(nèi)肽酶類作用下生成降鈣素基因相關(guān)肽、PCT、降鈣素。由于信使RNA的不同剪切形成不同的蛋白，這些蛋白質(zhì)的部分功能是不同的。PCT是一種免疫調(diào)節(jié)物質(zhì)，在人體內(nèi)半衰期為20~24 h，在健康人的血漿中低于0.5 μg/L。 當(dāng)局部感染時，PCT在短期間內(nèi)調(diào)節(jié)單核細(xì)胞聚集，局部釋放充當(dāng)趨化因子，進(jìn)一步吸引激活單核細(xì)胞穿過組織，而又由于PCT的出現(xiàn)而反饋性減弱，使細(xì)胞停留在感染部位，此時PCT的水平可能不會增加或增加不明顯，在全身嚴(yán)重細(xì)菌感染等狀態(tài)下，PCT與活化的單核細(xì)胞直接接觸，脂細(xì)胞啟動PCT和降鈣素基因相關(guān)肽的合成[4]，一方面在內(nèi)皮的自身平滑肌細(xì)胞中，PCT抑制可誘導(dǎo)一氧化氮合酶(inducible nitric oxide synthase，iNOs)的激活，可以在炎癥時引起受NO調(diào)節(jié)的血管擴(kuò)張，在遠(yuǎn)離炎癥的部位產(chǎn)生效應(yīng)；另一方面，在已與促炎性介質(zhì)接觸的平滑肌細(xì)胞中，PCT刺激 iNOs 的產(chǎn)生，在炎癥部位產(chǎn)生效并沒有促使血管擴(kuò)張。基于PCT的生物學(xué)效應(yīng)，PCT在感染和膿毒癥時發(fā)揮重要的調(diào)節(jié)功能，因此PCT在臨床中有一定的應(yīng)用價值[5]。

2PCT在兒科的臨床應(yīng)用

2.1細(xì)菌性感染和病毒性感染的鑒別細(xì)菌感染性疾病和病毒感染性疾病是臨床上很常見的疾病。細(xì)菌培養(yǎng)是檢測細(xì)菌性感染的金標(biāo)準(zhǔn)，但需要時間長，敏感性低，無法及時作出病原學(xué)診斷，而PCT幾乎只在特異性的細(xì)菌感染時升高，所以在細(xì)菌性感染和病毒性感染中具有重要的鑒別價值。熊瑋平等[6]采用回顧隊列研究及受試者工作特征曲線比較PCT、C反應(yīng)蛋白(C reactive protein，CRP)、WBC 3項炎癥指標(biāo)，結(jié)果預(yù)測細(xì)菌性感染的受試者工作特征曲線曲線下面積PCT為0.89，CRP為0.70，WBC為0.60，以PCT>0.25 μg/L為陽性界值診斷細(xì)菌性感染的靈敏度為46%，特異度為100%；以PCT 0.1 μg/L為臨界值的靈敏度達(dá)75%，特異度96%；CRP>5 μg/L的診斷靈敏度為85%，特異度為38%；WBC>10.0×109/L的診斷靈敏度為39%，特異度為82%，因此在鑒別細(xì)菌性感染疾病上血清PCT優(yōu)于CRP和WBC。Resch等[7]對存在呼吸道疾病和呼吸道合胞病毒陽性的支氣管炎31例兒童年齡均<1周歲進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)所有兒童的PCT水平均小于0.5 μg/L，在EB病毒感染的研究中也得到相似結(jié)果。齊燁[8]在血清PCT測定在感染性疾病中研究發(fā)現(xiàn)PCT在細(xì)菌性炎癥疾病感染，膿毒癥及多種器官功能障礙綜合征時，PCT選擇性升高，而在病毒性感染免疫失調(diào)，腫瘤及手術(shù)創(chuàng)傷時PCT幾乎不升高或升高幅度小。所以PCT在細(xì)菌性感染和病毒性感染中有重要的鑒別價值。

2.2普通感染和重癥感染的鑒別

2.2.1PCT在兒童肺炎中的應(yīng)用肺炎可有不同形式和嚴(yán)重程度，根據(jù)病因和病原體，肺炎可分為不同的類型，最常見的為社區(qū)獲得性肺炎和醫(yī)院獲得性肺炎,兩者的病原體不同，風(fēng)險也不同。肺炎的診斷是一種臨床診斷，盡管肺炎可引起全身炎癥反應(yīng)，但PCT值并不全是升高，有時候PCT值與疾病的病死率存在一定的關(guān)系；在社區(qū)獲得性肺炎的研究中，非常低的PCT值意味著較低的病死率。

肺炎是我國5歲以下兒童死亡最常見的疾病。兒童肺炎多為社區(qū)獲得性肺炎，診斷很多時候是依靠臨床癥狀和體征，傳統(tǒng)和常規(guī)的炎癥指標(biāo)如WBC計數(shù)、CRP不適用于估計感染的嚴(yán)重性，高PCT水平表明細(xì)菌性肺炎可能性較高或疾病嚴(yán)重(如膿毒癥)，低PCT水平常發(fā)生在輕癥肺炎或病毒性肺炎、不典型病原體肺炎。PCT水平和進(jìn)展能顯示治療是否有效，社區(qū)獲得性肺炎經(jīng)治療3 d后PCT水平有顯著降低[9]，因此PCT在細(xì)菌性肺炎可更好用于診斷和指導(dǎo)治療。徐蘋和王強(qiáng)[10]認(rèn)為PCT檢測對嬰幼兒重癥肺炎的診斷具有重要價值，此外，在重癥感染時對區(qū)分革蘭陽性菌與革蘭陰性菌感染也有著不可忽視的作用。

呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎是醫(yī)院獲得性肺炎中比較少見的一類，通常發(fā)生于插管或機(jī)械通氣后48 h，病死率較高。Hillas等[11]研究發(fā)現(xiàn)，成人呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎發(fā)展為膿毒性休克患者PCT水平明顯增高。尹輝明等[12]研究發(fā)現(xiàn)，PCT檢測聯(lián)合支氣管肺泡灌洗液涂片計數(shù)吞噬細(xì)胞內(nèi)有病原微生物的感染細(xì)胞百分比能早期快速便捷地診斷呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎。因此，在呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎患者中PCT水平及進(jìn)展情況能提示危險程度和疾病進(jìn)展情況。而兒童目前缺乏相關(guān)研究資料。

2.2.2膿毒癥是指感染引起的全身炎癥反應(yīng)綜合征，有臟器功能損害時為嚴(yán)重膿毒癥，多合并急性循環(huán)衰竭并且對液體復(fù)蘇反應(yīng)不良需血管收縮藥物維持血壓。新生兒、嬰幼兒膿毒癥起病隱匿，年齡小無法主訴，臨床上觀察到的癥狀是否與細(xì)菌感染有關(guān)，是否存在誘導(dǎo)PCT釋放的嚴(yán)重全身炎癥反應(yīng)非常重要。如不早期積極干預(yù)，易出現(xiàn)多器官功能障礙，是兒童重癥監(jiān)護(hù)病房患者死亡的主要原因之一。目前診斷主要靠血常規(guī)、血細(xì)菌培養(yǎng)檢查，早期診斷存在局限性，因此膿毒性相關(guān)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)非常重要。鄭文亮等[13]研究發(fā)現(xiàn)，PCT檢測在兒童血液細(xì)菌感染所致敗血癥中有獨(dú)特意義，在感染早期，PCT檢測的陰性率和CRP差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但高于WBC檢測和細(xì)菌培養(yǎng)的敏感性，隨著血液感染被控制，PCT轉(zhuǎn)陰時間最短，與疾病的轉(zhuǎn)歸關(guān)系更為密切。Sudhir等[14]研究PCT在診斷膿毒癥與膿毒癥相關(guān)性器官衰竭評分及預(yù)測不同程度膿毒癥病死率的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)PCT在診斷膿毒癥上有較高的靈敏度(94%)。Sakran等[15]發(fā)現(xiàn)，PCT濃度在膿毒癥時較非炎癥性全身炎癥反應(yīng)綜合征時明顯增高。Meynaar等[16]研究提示，PCT較CRP、IL-6及脂多糖結(jié)合蛋白是更好的膿毒癥的生物標(biāo)志物。

2.2.3其他感染性疾病

2.2.3.1細(xì)菌性心內(nèi)膜炎在急診中由于缺乏特異性癥狀，一般不會進(jìn)行超聲心動圖檢查，故細(xì)菌性心內(nèi)膜炎常被忽略。心內(nèi)膜炎患者常有PCT的升高，雖然PCT有相對較高的敏感性，PCT并不是心內(nèi)膜炎診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，一般來講金標(biāo)準(zhǔn)是超聲心動圖。在疾病的早期，即使是超聲心動圖也可能提供假陰性結(jié)果(包括經(jīng)食管超聲心動圖)。因此，在許多患者中，上升的PCT水平已提示了心內(nèi)膜炎的診斷，PCT水平上升并結(jié)合到相應(yīng)的癥狀應(yīng)該考慮到心內(nèi)膜炎。

2.2.3.2急性細(xì)菌性腦膜炎急性細(xì)菌性腦膜炎常有生命危險。早期診斷和有效的抗生素治療決定了疾病的進(jìn)展和預(yù)后。常規(guī)的診斷數(shù)據(jù)，包括腦脊液檢查，常不能提供快速、明確的診斷。PCT能提示額外的安全系數(shù)，因?yàn)楦逷CT水平結(jié)合適當(dāng)?shù)呐R床癥狀可以有效提示細(xì)菌性腦膜炎或膿毒癥，同時正常或低PCT水平時兩者通常均不可能出現(xiàn)。對于病毒性腦膜炎，PCT水平通常很少升高。對于細(xì)菌性腦膜炎，PCT水平通常高于0.5 μg/L。汪軍亞和郭玉香[17]研究也發(fā)現(xiàn)，在細(xì)菌性腦膜炎患者中血清PCT及腦脊液PCT顯著升高，PCT有助于臨床診治。

2.2.3.3尿路感染尿路感染是相對比較常見的疾病。然而，當(dāng)尿路感染導(dǎo)致腎盂腎炎時，以及由于反復(fù)的尿路感染導(dǎo)致尿道膀胱反流時，即可導(dǎo)致腎損害伴膿毒癥的腎盂腎炎出現(xiàn)(即尿膿毒癥)。反流性疾病在兒童中更常見。確診常需要一項技術(shù)上比較復(fù)雜的診療手段，比如，超聲檢查，尿路造影或锝-99閃爍顯像術(shù)。如果PCT能區(qū)別反流性疾病和腎盂腎炎高危險性兒童和較低可能性兒童，那將是非常實(shí)用的。鄒江玲[18]研究發(fā)現(xiàn)，PCT對于判斷是否存在膀胱輸尿管反流具有一定的臨床價值,可作為預(yù)測反流級別的獨(dú)立指標(biāo)，可能有助于減少不必要的排尿期膀胱尿道造影。

3抗生素治療的指征和控制

發(fā)熱原因是兒科較為常見的臨床問題，其中感染是主要原因之一。PCT是檢測細(xì)菌感染致全身炎癥反應(yīng)的很好指標(biāo)。在臨床上，PCT水平變化趨勢能評判疾病的進(jìn)展和治療方案[19]，PCT<0.1 μg/L，不需使用抗生素，高于0.5 μg/L表明可能存在嚴(yán)重感染，提示需要抗生素治療，0.25 μg/L

4結(jié)語

在兒科臨床實(shí)際工作中，傳統(tǒng)的細(xì)菌感染指標(biāo)特異性不高，而細(xì)菌培養(yǎng)需要時間長，陽性率低，在臨床癥狀不明顯時，往往容易延誤治療，PCT對于表現(xiàn)為急性炎癥的危重患者區(qū)分膿毒素和非感染性疾病提供了很好的早期檢測指標(biāo)，此外還可對嚴(yán)重細(xì)菌感染、膿毒癥、多器官功能衰竭患兒進(jìn)行評估[21]，從而判斷疾病預(yù)后，并及時改變抗生素的治療策略。

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Research Progress of Procalcitonin Monitoring in Pediatric Infectious DiseasesHEQin，WangYing.(DepartmentofPediatrics,GuilinPeople′sHospital,Guilin541002,China)

Abstract:For pediatric critically ill patients who are presented as acute inflammation, sepsis or non-infectious disease are sometimes difficult to be distinguished. Traditional clinical indexes are often lack of sensitivity and specificity,but timely and correct diagnosis is of great importance for formulating therapeutic schedule,monitoring the efficacy of antibiotic and disease prognosis. Procalcitonin(PCT) is stable in vivo and in vitro,which has high specificity and sensitivity for bacterial infections, especially for sepsis. At present, PCT has become indispensable test item in the diagnosis and treatment of clinical systemic bacterial infection,which provides better technical support for early intervention and improving prognosis of sepsis.

Key words:Infectious disease; Procalcitonin; Children

收稿日期：2014-07-09修回日期：2014-10-27編輯：相丹峰

基金項目：廣西壯族自治區(qū)衛(wèi)生廳自籌經(jīng)費(fèi)科研課題(Z2012381)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.09.004

中圖分類號:R563.1; R631

文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)09-1546-03