張　艷(綜述)，王夕梅(審校)

(濰坊市婦幼保健院婦科，山東 濰坊 261011)

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卵巢子宮內(nèi)膜異位癥惡變病因研究進(jìn)展

張艷※(綜述)，王夕梅(審校)

(濰坊市婦幼保健院婦科，山東 濰坊 261011)

摘要：子宮內(nèi)膜異位癥(EMs)惡變可發(fā)生于卵巢和非卵巢部位，發(fā)生于卵巢者稱為EMs相關(guān)性卵巢癌。目前為止，卵巢EMs惡變的病因尚不清楚。該文主要從癌基因和抑癌基因、細(xì)胞凋亡、雌激素及其受體調(diào)節(jié)、免疫及炎癥改變以及氧化應(yīng)激等5個(gè)方面對卵巢EMs惡變的病因進(jìn)行了闡述。此外，信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑異常、纖維酶原激活系統(tǒng)異常、二口惡英、遺傳因素等也可能參與了卵巢EMs惡變。

關(guān)鍵詞：子宮內(nèi)膜異位癥；惡變；卵巢癌；病因

子宮內(nèi)膜異位癥(endometriosis，EMs)是婦科常見疾病之一，該病組織學(xué)上雖然是良性，但卻有浸潤、轉(zhuǎn)移等惡性行為。1927年，Sampson[1]首次提出EMs可發(fā)生惡變。目前國際公認(rèn)的EMs惡變的病理診斷標(biāo)準(zhǔn)是Sampson的三原則：①EMs和腫瘤的組織學(xué)特點(diǎn)相類似；②在同一卵巢中，EMs和腫瘤并存；③腫瘤來源于EMs，除外轉(zhuǎn)移性惡性腫瘤。Scott增補(bǔ)一條，有良性EMs向惡性過渡的組織形態(tài)[2]。EMs婦女上皮性卵巢癌的發(fā)病率顯著增高，組織類型以卵巢子宮內(nèi)膜樣癌和透明細(xì)胞癌為主[3]。Rossing等[4]研究發(fā)現(xiàn)，卵巢子宮內(nèi)膜樣癌和透明細(xì)胞癌患者合并EMs較普通人群高3倍，提示卵巢子宮內(nèi)膜樣癌、透明細(xì)胞癌可能由EMs惡變而來。Terada[5]研究發(fā)現(xiàn)，6例(40%)子宮內(nèi)膜樣卵巢癌患者合并EMs，并且這6例患者的EMs均為不典型增生。組織學(xué)上，EMs與腫瘤組織相鄰，其中3例EMs患者由不典型上皮細(xì)胞組成并逐漸過渡為腫瘤組織，提示卵巢癌與EMs關(guān)系密切。

1癌基因和抑癌基因

隨著分子生物學(xué)的迅猛發(fā)展，特別是癌基因和抑癌基因的研究已經(jīng)初步揭示了某些腫瘤的病因及發(fā)病機(jī)制。目前的研究表明，腫瘤從本質(zhì)上來說就是基因病。Jiang等[6]通過微衛(wèi)星分析檢測40例EMs患者的DNA，發(fā)現(xiàn)p53蛋白和KRAS改變，其等位基因在染色體6q、9p、11q、17p、17q及22q上，是卵巢腫瘤抑癌基因位點(diǎn)之一。盡管沒有發(fā)現(xiàn)p53蛋白或KRAS的突變，但28%的患者中DNA卵巢腫瘤抑癌基因位點(diǎn)雜合性丟失。提示卵巢腫瘤抑癌基因可能也是EMs的候選基因，基因改變可能在EMs的發(fā)生中起重要作用。Sato等[7]通過研究染色體10q23.3的腫瘤抑制基因第10號染色體缺失的磷酸酶及張力蛋白同源物(phosphatase and tensinhomology deleted on chromosome ten，PTEN)，發(fā)現(xiàn)該位點(diǎn)上卵巢子宮內(nèi)膜樣癌42.1%(8/19)的雜合子丟失，卵巢透明細(xì)胞癌27.3%(6/22)的雜合子丟失，卵巢EMs 56.5%(13/23)的雜合子丟失。此外，還發(fā)現(xiàn)有PTEN的突變，卵巢子宮內(nèi)膜樣癌、卵巢透明細(xì)胞癌、卵巢EMs的發(fā)生率分別為20.0%、8.3%、20.6%，且突變均發(fā)生于外顯子5～6及編碼該基因的磷酸化區(qū)域，說明PTEN基因失活在三者的癌變過程中發(fā)揮相似或相同的作用。

抑癌基因AT豐富結(jié)合域1A(the AT-rich interactive domain 1A gene，ARID1A)在EMs和卵巢透明細(xì)胞癌中均表達(dá)。Wiegand等[8]研究發(fā)現(xiàn)，55例(46%)卵巢透明細(xì)胞癌和10例(30%)卵巢子宮內(nèi)膜樣癌存在ARID1A基因的突變。ARID1A編碼的蛋白BAF250a缺失則與透明細(xì)胞癌和子宮內(nèi)膜樣癌顯著相關(guān)。研究者同時(shí)還在與腫瘤組織相鄰、具異型性的EMs組織內(nèi)發(fā)現(xiàn)ARID1A突變和BAF250a表達(dá)缺失，首次找到了卵巢EMs惡變的特異性基因和蛋白。Yamamoto等[9]通過免疫組織化學(xué)方法研究28例子宮內(nèi)膜異位相關(guān)卵巢透明細(xì)胞癌患者ARID1A蛋白的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)17例患者(61%)ARID1A蛋白表達(dá)陰性，所有不典型EMs及86%的典型EMs該蛋白表達(dá)缺失，提示ARID1A蛋白表達(dá)缺失可能導(dǎo)致EMs惡變。

2細(xì)胞凋亡

細(xì)胞凋亡本是正常的生理現(xiàn)象，但是細(xì)胞異常凋亡就成了惡性腫瘤的特征。Bcl-2是凋亡抑制基因，而Bas則主要是加速細(xì)胞凋亡。研究表明，Bcl-2和Bas在卵巢EMs的異位子宮內(nèi)膜和在位子宮內(nèi)膜中的表達(dá)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，Bcl-2與Bas呈負(fù)相關(guān)，Bcl-2表達(dá)增強(qiáng)，則Bas表達(dá)減弱，從而抑制細(xì)胞凋亡[10]。EMs的特征之一就是異位的子宮內(nèi)膜細(xì)胞抗凋亡能力強(qiáng)，其在EMs的發(fā)生、發(fā)展中起了根本的作用。與正常婦女的在位子宮內(nèi)膜相比，EMs在位內(nèi)膜凋亡抑制基因表達(dá)增強(qiáng)，而加速凋亡基因表達(dá)減弱。這種差別使EMs的存活在位內(nèi)膜細(xì)胞進(jìn)入腹腔從而導(dǎo)致EMs的發(fā)生[11]。所以，EMs組織細(xì)胞存活與其抗凋亡能力密不可分，細(xì)胞凋亡異常可能使內(nèi)膜細(xì)胞失去平衡而發(fā)生惡變。

3雌激素及其受體調(diào)節(jié)

目前研究表明，高雌激素水平是EMs惡變的高危因素。高水平雌激素可通過吞噬細(xì)胞促進(jìn)EMs在腹腔內(nèi)種植和生長。EMs提供的微環(huán)境促使過多的雌激素聚集，這與卵巢EMs的惡變有一定的關(guān)系[12]。

芳香化酶屬于細(xì)胞色素P450的一種復(fù)合酶，是體內(nèi)合成雌激素的重要酶。EMs患者在位及異位子宮內(nèi)膜均有芳香化酶的表達(dá)，此酶能將睪酮轉(zhuǎn)化成雌二醇，雄烯二酮轉(zhuǎn)化成雌酮。但是，EMs組織中缺乏17β-羥脫氫酶-2，而正常子宮內(nèi)膜組織中的17β-羥脫氫酶-2能將雌二醇轉(zhuǎn)化成活性低的雌酮。相反，在EMs組織中能發(fā)現(xiàn)17β-羥脫氫酶-1，此酶能將雌酮轉(zhuǎn)化成雌二醇，引起雌二醇聚集導(dǎo)致局部濃度增高。過量的雌二醇通過細(xì)胞因子特別是白細(xì)胞介素8和調(diào)節(jié)正常T細(xì)胞表達(dá)和分泌因子的聚集引起細(xì)胞增生。此外，雌二醇能刺激前列腺素E2的產(chǎn)生，前列腺素E2能促進(jìn)芳香化酶的活化，從而形成一個(gè)生成雌二醇的正反饋，導(dǎo)致EMs組織中雌二醇濃度增高[13]。芳香化酶在EMs組織中異常表達(dá)，導(dǎo)致局部組織雌二醇水平升高，促進(jìn)EMs惡化。

4免疫及炎癥改變

無論是急性炎癥還是慢性炎癥都是EMs的典型特征，并且現(xiàn)在許多學(xué)者支持，EMs其實(shí)就是一種盆腔炎性狀態(tài)[14]。漿液性和透明細(xì)胞卵巢癌中腫瘤壞死因子α的水平約為正常對照組的1000倍，而腫瘤微環(huán)境中腫瘤壞死因子α水平的升高可引起血管生成、細(xì)胞粘連、細(xì)胞循環(huán)及炎癥有關(guān)的轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑增強(qiáng)[15]。Banz等[16]的微陣列基因表達(dá)分析研究發(fā)現(xiàn)，小誘導(dǎo)細(xì)胞因子A2和小誘導(dǎo)細(xì)胞因子A14是EMs相關(guān)性子宮內(nèi)膜樣卵巢癌最主要的正調(diào)節(jié)基因，說明炎性因子在EMs及相關(guān)的子宮內(nèi)膜樣卵巢癌的發(fā)病中起重要作用，提示炎性反應(yīng)與EMs惡變有一定聯(lián)系。

在EMs婦女的腹腔液中能發(fā)現(xiàn)大量激活的巨噬細(xì)胞，還有一些重要的細(xì)胞因子和趨化因子，包括腫瘤壞死因子α、白細(xì)胞介素1β、白細(xì)胞介素6、白細(xì)胞介素8及單核細(xì)胞趨化因子等[17]。增多的巨噬細(xì)胞能降低自然殺傷細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞的功能，并且減弱了細(xì)胞毒淋巴細(xì)胞的活性功能，從而導(dǎo)致免疫機(jī)制損傷，提示免疫機(jī)制受損可能在EMs惡變中占據(jù)了部分位置。

5氧化應(yīng)激

微陣列基因表達(dá)分析已證實(shí)，氧化應(yīng)激在卵巢癌特別是卵巢透明細(xì)胞癌的發(fā)生、發(fā)展中起重要作用[18]。異位內(nèi)膜反復(fù)出血、含鐵血黃素和游離鐵的集聚造成活性氧類的蓄積，導(dǎo)致氧化應(yīng)激，多余的活性氧類通過引起致癌DNA的突變或丟失損傷蛋白、脂質(zhì)及細(xì)胞膜，可能在EMs惡變中發(fā)揮作用[19]。

Yamaguchi等[19]研究發(fā)現(xiàn)，游離鐵及應(yīng)激因子(包括乳糖脫氫酶、抗氧化脂質(zhì)過氧化物等)在子宮內(nèi)膜異位囊腫組織中的濃度顯著高于非子宮內(nèi)膜異位囊腫。體外實(shí)驗(yàn)研究表明，子宮內(nèi)膜異位囊腫能產(chǎn)生更多的活性氧類，引起基因突變的頻率亦較非子宮內(nèi)膜異位囊腫高，提示氧化應(yīng)激在EMs中起一定作用[19]。氧化應(yīng)激在卵巢癌特別是卵巢透明細(xì)胞癌的發(fā)生、發(fā)展中起重要作用。卵巢透明細(xì)胞癌中已發(fā)現(xiàn)54個(gè)基因表達(dá)高度上調(diào)，其中47個(gè)(87%)基因與氧化還原反應(yīng)有關(guān)。肝細(xì)胞核因子(hepatocyte nuclear factor，HNF)1β在卵巢癌的發(fā)生、發(fā)展中可能起了重要作用，因?yàn)樵诼殉餐该骷?xì)胞癌中發(fā)現(xiàn)的54個(gè)基因是HNF-1β的下游基因，而HNF-1β編碼的蛋白對細(xì)胞增值、變異起重要作用[20]。以上研究表明，在EMs及卵巢透明細(xì)胞癌中均存在氧化應(yīng)激，提示在EMs的惡變過程中氧化應(yīng)激可能起了一定作用。

氧化應(yīng)激、炎癥及異位內(nèi)膜反復(fù)出血導(dǎo)致DNA甲基化，從而引起雌激素受體表達(dá)減少。雌激素異常表達(dá)，通過與受體作用影響EMs的惡變過程，促使癌癥發(fā)生[21]。此外，信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑異常、纖維酶原激活系統(tǒng)異常、二口惡英、遺傳因素等也可能參與了卵巢EMs的惡變。

6結(jié)語

卵巢EMs惡變主要表現(xiàn)為卵巢子宮內(nèi)膜樣癌和透明細(xì)胞癌兩型，可能有多個(gè)因素參與了該過程，但具體哪些因素起主導(dǎo)作用現(xiàn)在仍不明確，亟待更多的動物實(shí)驗(yàn)和臨床研究。對卵巢EMs惡變病因的進(jìn)一步研究，對于臨床預(yù)防、早期診斷及治療具有重要的指導(dǎo)意義。

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Recent Advance in the Etiology of Endometriosis Associated Ovarian Cancer

ZHANGYan，WANGXi-mei.

(DepartmentofGynecology,WeifangMaternityandChildCareHospital,Weifang261011,China)

Abstract：Endometriosis(EMs) malignant transformation can occur in ovary and non-ovary position.Endometriosis associated ovarian cancer is classically defined as the malignant transformation of endometriosis in the ovaries.Until now,the pathogenesis by which endometriosis associated ovarian carcinoma deve-lops remain poorly understood.Here is to review the current data regarding the pathogenesis of endometriosis malignant transformation associated with oncogenes and tumor suppressor genes,apoptosis,estrogen and its receptors regulation,immune and inflammatory responses and oxidative stress.In addition,EMs associated ovarian cancer may be connected to abnormal signal transduction pathways,fiber enzyme activation system anomalies,dioxin and genetic factor as well.

Key words：Endometriosis； Malignant transformation； Ovarian cancer； Etiology

收稿日期：2014-03-10修回日期：2014-06-09編輯：鮑淑芳

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.01.023

中圖分類號：R737.31

文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)01-0059-03