趙 暉(綜述)，鐘衛(wèi)一(審校)

(廣西壯族自治區(qū)民族醫(yī)院消化內(nèi)科，南寧530001)

幽門螺桿菌(helicobacter pylori，Hp)感染是慢性胃炎和消化性潰瘍的一種常見(jiàn)致病因素，與非潰瘍性消化不良或胃癌亦密切相關(guān)。Hp感染在我國(guó)的發(fā)病率很高，然而最新數(shù)據(jù)表明質(zhì)子泵抑制劑加兩種抗生素的7 d標(biāo)準(zhǔn)治療方案Hp根除率只有50%～70%[1-2]，已低于80%的公認(rèn)標(biāo)準(zhǔn)，因此探索Hp根除新方案成為研究熱點(diǎn)。于是，翻倍、續(xù)療法相續(xù)而出，這些方案導(dǎo)致較嚴(yán)重的不良反應(yīng)，包括腸道菌群失調(diào)、真菌感染、肝功能受損和耐藥。益生菌是活的微生物，其生物作用包括合成的抗菌物質(zhì)，如過(guò)氧化氫、細(xì)菌素，與病原體競(jìng)爭(zhēng)微生物的附著點(diǎn)和調(diào)節(jié)宿主免疫反應(yīng)[3]?；谝嫔倪@些作用，將益生菌加入Hp根除方案是近年來(lái)的研究方向?，F(xiàn)就益生菌在輔助治療Hp感染中的作用予以綜述。

1 益生菌對(duì)根除Hp的影響

近年來(lái)，國(guó)外將各種益生菌加入到根除Hp方案中，是否提高了Hp根除率，結(jié)論不一。Szajewska等[4]分析了1307例參加(其中只有90例兒童)的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，觀察與安慰劑或不干預(yù)相比，補(bǔ)充布拉酵母菌對(duì)Hp根除率和治療期間不良反應(yīng)的影響。結(jié)果顯示，三聯(lián)療法加入布拉酵母菌能顯著提高根除率。Sachdeva和Nagpal[5]分析了10個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(治療組498和對(duì)照組465)，發(fā)現(xiàn)發(fā)酵乳益生菌制劑提高Hp根除率的5%～15%。Kim等[6]研究表明，酸奶(含有嗜酸乳桿菌HY2177，HY2743干酪乳桿菌，雙歧桿菌 HY8001，嗜熱鏈球菌的B-1)能提高含質(zhì)子泵抑制劑的三聯(lián)療法的Hp根除率。Park等[7]將三聯(lián)療法1周加益生菌8周(菌株含有枯草芽孢桿菌、鏈球菌、腸球菌)與不加益生菌的三聯(lián)療法比較，結(jié)果顯示加益生菌組比不加益生菌組Hp根除率高(83.5% vs 73.3%)，且能提高服藥依從性，減少不良反應(yīng)。de Bortoli等[8]對(duì)根除Hp標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法(埃索美拉唑，克拉霉素，阿莫西林)與三聯(lián)療法加益生菌進(jìn)行了一項(xiàng)隨機(jī)前瞻性研究，結(jié)果顯示:標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法組的Hp根除率為76%(73/96)，而加益生菌組為92%(93/100)，且不良反應(yīng)更少。Du等[9]在標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)方案(奧美拉唑，克拉霉素，阿莫西林)實(shí)施前后加用乳酸桿菌2周與僅用標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)方案比較，結(jié)果顯示，標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)方案組、標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)方案加乳酸桿菌前干預(yù)組、標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)方案加乳酸桿菌后干預(yù)組 Hp被根除率分別為61.5%、81.6%、82.4%，說(shuō)明在標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法前后加入益生菌可顯著提高Hp根除率。Khodadad等[10]報(bào)道了一項(xiàng)隨機(jī)雙盲兒童臨床試驗(yàn)，三聯(lián)療法(奧美拉唑、呋喃唑酮、阿莫西林)加安慰劑與加益生菌組合制劑(乳酸桿菌，糖乳桿菌，干酪乳桿菌，嗜熱鏈球菌菌株和雙歧桿菌)比較，Hp被根除率分別為69.7%和90.1%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

對(duì)各種益生菌提高Hp根除率亦有不認(rèn)可的報(bào)道。Ozdil等[11]報(bào)道，左氧氟沙星序貫療法和以左氧氟沙星為基礎(chǔ)的三聯(lián)療法顯著優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法加益生菌法。Yaar等[12]報(bào)道，含有益生菌(酸奶和雙歧桿菌)三聯(lián)療法(泮托拉唑，阿莫西林，克拉霉素)沒(méi)有增加Hp根除率，但是，它使三聯(lián)療法發(fā)生口腔炎和便秘的概率下降。Szajewska等[13]報(bào)道，補(bǔ)充鼠李糖乳酸桿菌的標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法(阿莫西林，克拉霉素片，奧美拉唑膠囊)治療Hp感染的兒童，沒(méi)有顯著改變根除率或不良反應(yīng)。Scaccianoce等[14]報(bào)道，7～14 d三聯(lián)療法補(bǔ)充或不補(bǔ)充益生菌，都未能取得可接受的Hp根除率(80%)。Mirzaee等[15]報(bào)道，標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法組(泮托拉唑，阿莫西林，克拉霉素)、標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法加酸奶組、標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法加普通低脂肪酸奶組 Hp根除率分別為61.3%、64.5%、71.3%;標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法組與三聯(lián)療法加酸奶組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 益生菌減輕抗生素的不良反應(yīng)

一些研究評(píng)估補(bǔ)充益生菌是否可以幫助防止或減少成人根除Hp藥物的相關(guān)不良反應(yīng)，所有的結(jié)果表明，益生菌能明顯減少腹瀉，惡心和味覺(jué)障礙，對(duì)抗生素不良反應(yīng)的干預(yù)整體優(yōu)于安慰劑[3，6，16]。研究顯示，每日在抗生素治療前后補(bǔ)充適量的益生菌可降低腸道菌群失調(diào)程度以及耐藥菌株的發(fā)病率[17]。Lionetti等[18]試驗(yàn)觀察兒童添加益生菌的抗 Hp方案是否可以幫助防止或減少胃腸道不良反應(yīng)，給予40例Hp陽(yáng)性患兒抗Hp方案10 d序貫療法的第1日開始，隨機(jī)分配接受羅伊氏乳桿菌ATCC 55730(sd2112)或安慰劑(麥芽糊精)20 d。結(jié)果顯示，接收羅伊乳桿菌與接收安慰劑的患兒比較，腹痛、腹脹、噯氣、大便異常和口臭發(fā)生率明顯減少(15%比45%，0%比25%，5%比35%，15%比45%，5%比35%，均P＜0.05)。Hurduc等[19]對(duì)90例有癥狀的Hp陽(yáng)性患兒進(jìn)行了一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照開放試驗(yàn)，添加益生菌布拉酵母菌能顯著降低抗生素相關(guān)的不良反應(yīng)發(fā)生率，與安慰劑組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(8.3%比30.9%，P=0.005)。一項(xiàng) 90 例 Hp陽(yáng)性成人患者參與的以左氧氟沙星三聯(lián)療法根除Hp的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，通過(guò)添加乳酸桿菌組與單用三聯(lián)療法比較，中-重度惡心和腹瀉的發(fā)生率明顯降低(42.2%比100%，P＜0.001;10%比 57.6%，P ＜0.001)[20]。然而，Szajewska 等[13]進(jìn)行的一項(xiàng)雙盲安慰劑對(duì)照的隨機(jī)臨床試驗(yàn)顯示，66例Hp陽(yáng)性兒童在標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法的基礎(chǔ)上補(bǔ)充乳酸菌株并沒(méi)有顯著改變抗生素相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率。

從這些研究結(jié)果可知，益生菌治療似乎可以降低Hp治療相關(guān)的不良反應(yīng)發(fā)生率。然而，并不是所有的益生菌都是有效的，因此必須單獨(dú)評(píng)估每個(gè)益生菌株的效果和特性。

3 益生菌的作用機(jī)制

3.1 產(chǎn)生抑制或殺滅Hp的物質(zhì) 實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，多種益生菌及其代謝產(chǎn)物能抑制或殺滅Hp。Oh等[21]證實(shí)，酵母菌和乳酸桿菌上清液可以殺滅Hp乳酸桿菌PL9001菌株培養(yǎng)的上清液，可以降低Hp的活力，破壞細(xì)胞壁，使細(xì)菌由螺旋型變成球形。其機(jī)制可能是與發(fā)酵過(guò)程中產(chǎn)生的有機(jī)物、抑菌素有關(guān)，如乳酸桿菌在分解代謝過(guò)程中，產(chǎn)生大量的乳酸，是抑制和(或)殺菌因子，此外可抑制Hp尿素酶，使Hp失去“氨云”(Hp分泌的尿素酶，能分解尿素而釋放氨，在菌體周圍形成一層“氨云”)的保護(hù)作用，也有助于抗菌作用[22]?？莶菅挎邨U菌能分泌類似異香豆素類抗生素抑制Hp的生長(zhǎng)[23]。羅伊乳桿菌株55730對(duì)Hp的生長(zhǎng)有明顯的抑制作用，嗜酸乳桿菌CRL 639分泌一種蛋白質(zhì)復(fù)合物具有抗Hp作用。但是，這些菌株分泌的抗菌物質(zhì)的確切性質(zhì)仍有待確定[24]。

3.2 影響Hp在胃內(nèi)的定植 Hp在胃內(nèi)的定植是通過(guò)分泌多種細(xì)胞表面成分使之結(jié)合于胃上皮細(xì)胞，益生菌株亦分泌某些脂類或蛋白類成分競(jìng)爭(zhēng)螺旋桿菌黏連的部位，實(shí)現(xiàn)在胃上皮的定植，從而抑制Hp的生長(zhǎng)。Mukai等[25]發(fā)現(xiàn)，羅伊乳桿菌株、JCM1081株和TM105株分泌的唾液酸神經(jīng)節(jié)苷脂和硫脂能夠抑制Hp的糖脂連接。García等[26]的試驗(yàn)進(jìn)一步表明，乳酸桿菌在胃上皮的定植與Hp呈負(fù)相關(guān)，在有癥狀的患者的胃黏膜中兩者共存率只有6.1%，而Hp菌株單獨(dú)存在達(dá)42.6%，乳酸桿菌株獨(dú)立存在為19.4%。

3.3 抑制Hp感染后的炎性反應(yīng) Hp可引起白細(xì)胞介素(interleukin，IL)8增加，導(dǎo)致腫瘤壞死因子α和IL-1～6釋放，刺激CD4+細(xì)胞產(chǎn)生腫瘤壞死因子C和IL-4、IL-5、IL-6，而導(dǎo)致胃黏膜炎癥[27]。益生菌可調(diào)節(jié)Hp對(duì)宿主的免疫反應(yīng)，體外實(shí)驗(yàn)顯示，羅氏1004菌株可降低胃上皮細(xì)胞分泌IL-8[22，28]。在動(dòng)物研究中，某些乳酸菌(干酪乳桿菌、嗜酸乳桿菌、保加利亞乳桿菌、植物乳桿菌、乳酸乳球菌和嗜熱鏈球菌)能夠增加固有層產(chǎn)生IgA抗體細(xì)胞的數(shù)量[3]。Hp感染患者補(bǔ)充益生菌后，經(jīng)胃活組織檢查證實(shí)胃黏膜的炎癥減輕[29];血清胃泌素17的水平降低[30]。益生菌的羅伊乳桿菌菌株中一小部分具有較強(qiáng)的抗炎作用。菌株ATCC PTA 6475產(chǎn)生一種物質(zhì)，可以干擾人類巨噬細(xì)胞釋放腫瘤壞死因子，抑制核因子 κB 激活[31]。

4 小結(jié)

到目前為止，多份Meta分析報(bào)告證實(shí)益生菌可提高Hp根除率，加入益生菌的抗Hp方案可能代表一個(gè)新的Hp感染的治療方法。而少數(shù)個(gè)案報(bào)道不能提高Hp根除率。分析其矛盾原因可能如下:①各種益生菌對(duì)Hp抑制效果存在差異;②抗生素與益生菌的給藥間隔時(shí)間以及益生菌的劑型、劑量和療程存在較大差異。因此，對(duì)菌種、給藥劑量、療程及時(shí)機(jī)的選擇有待深入研究。益生菌不僅可以抗感染，還能調(diào)節(jié)機(jī)體的免疫機(jī)能，平衡胃腸道正常菌群，有效預(yù)防相關(guān)藥物的不良反應(yīng)。深入研究益生菌抗Hp的作用機(jī)制，對(duì)Hp相關(guān)疾病的防治具有重要的意義。

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