尹艷華(綜述)，孫海燕(審校)

(上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，上海 200080)

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腸促胰島素治療糖尿病的研究進(jìn)展

尹艷華△(綜述)，孫海燕※(審校)

(上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，上海 200080)

摘要：腸促胰島素作為一類新型降糖藥備受關(guān)注，根據(jù)作用機(jī)制分為胰高血糖素樣肽1(GLP-1)受體激動劑和二肽基肽酶4(DPP-4)抑制劑兩類。這兩類藥物除具有安全降血糖、不增加體質(zhì)量的優(yōu)點(diǎn)外，在治療糖尿病的同時，還對機(jī)體心血管、中樞神經(jīng)、消化、運(yùn)動等多系統(tǒng)發(fā)揮額外保護(hù)作用，包括降低血壓、逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)、改善血管內(nèi)皮細(xì)胞功能；調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝，延緩肝臟脂肪變；保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞，減輕病變程度；增加骨密度，減少骨折風(fēng)險；保護(hù)腎功能，減少蛋白尿。

關(guān)鍵詞:2型糖尿?。荒c促胰島素；胰高血糖素樣肽1受體激動劑；二肽基肽酶4抑制劑

1GLP-1生理和糖尿病患者GLP-1病理改變

GLP-1是由腸道內(nèi)分泌細(xì)胞分泌的一種多肽類激素,體內(nèi)以GLP-1(7-36)-NH2形式為主。GLP-1受體屬于G蛋白偶聯(lián)胰高血糖素受體家族,廣泛分布于胰腺、胃和小腸黏膜以及心、肺、中樞神經(jīng)系統(tǒng)。GLP-1多組織受體分布特點(diǎn)決定了GLP-1多系統(tǒng)生理作用。

GLP-1與其受體特異性結(jié)合后,主要通過環(huán)腺苷酸信號途徑發(fā)揮血糖依賴性的腸促胰島素分泌作用。但GLP-1在體內(nèi)易被DPP-4降解,半衰期僅2 min。DPP-4是一種絲氨酸蛋白酶,可特異性切除GLP-1 N端二肽使其失活。

2型糖尿病患者早期即有GLP-1分泌受損，外源性輸入GLP-1能顯著增加胰島素分泌、降低血糖，隨著血糖進(jìn)一步下降，GLP-1促進(jìn)胰島素分泌作用減弱、血糖降低緩慢，繼續(xù)注射GLP-1，血糖水平維持不變，提示糖尿病患者GLP-1作用未受影響,主要是分泌受損[1]。

2基于GLP-1代謝特點(diǎn)的兩類藥物

針對內(nèi)源性GLP-1的優(yōu)點(diǎn)和不足，近年來研發(fā)了GLP-1受體激動劑和DPP-4抑制劑兩類藥物。

GLP-1受體激動劑為GLP-1的同源性物質(zhì)，不易被DPP-4降解，作用時間長，且與GLP-1受體親和力強(qiáng)。目前研制出的GLP-1類似物主要分為短效和長效GLP-1受體激動劑。短效有以下幾種。①艾塞那肽(exenatide)：首個上市的GLP-1受體激動劑，是由美洲希拉毒蜥的唾液中提取的39肽exendin-4合成的[2]。艾塞那肽初始劑量為5 μg，每日注射2次，主要經(jīng)腎臟排泄，不宜用于中至重度腎損害或終末期腎病患者。②利西拉來(lixisenatide)：基于exendin-4 C端6個賴氨酸殘基的修飾而合成的新型GLP-1類似物，需每日皮下注射1次。長效有以下幾種。①利拉魯肽(liraglutide)：由GLP-1類似物與脂肪酸共價結(jié)合形成的衍生物，于2010年1月上市，標(biāo)準(zhǔn)治療劑量為1.2 mg/d，肝腎功能損害者不需要調(diào)整藥物劑量。②阿必魯泰(albiglutide)：是由Glaxo-Smith Kline研發(fā)的實(shí)驗性生物制品，每周皮下注射1次[3]。③dulaglutide：在Ⅲ期AWARD項目已完成的3項臨床試驗中達(dá)到了主要療效終點(diǎn)[4-6]。④長效緩釋艾塞那肽注射液：長效緩釋制劑，1周注射1次[7]。⑤CJC-1134和CJC-1131：目前還在臨床試驗中，半衰期為8 d，1周注射1次[8]。

DPP-4抑制劑可競爭性結(jié)合其活性部位，選擇性抑制DPP-4酶，減少GLP-1的降解。DPP-4抑制劑為口服制劑，目前已上市的藥物主要有以下幾種。①西格列汀(sitagliptin)：第一個上市的DPP-4抑制劑，初始劑量為100 mg/d，腎功能損害者需要調(diào)整劑量。②維格列汀(vildagliptin)：于2008年正式在歐州上市，2型糖尿病患者口服維格列汀(50 mg,每日1次或2次)通常耐受性良好，大多數(shù)不良反應(yīng)為輕到中度,且與劑量無相關(guān)性。③沙格列汀(saxagliptin)：推薦劑量為2.5 mg或5 mg，每日1次，口服后主要通過腎、肝途徑消除。④利拉利汀(linagliptin)：2011年5月2日獲美國食品藥品管理局批準(zhǔn)，該藥主要以原型形式經(jīng)糞便排泄，因此接受治療的患者無需定期檢查肝、腎功能及調(diào)整劑量。

3GLP-1受體激動劑和DPP-4抑制劑對不同系統(tǒng)的作用

3.1對血糖、血脂、體質(zhì)量的影響近些年來的各項臨床及臨床前期試驗表明，GLP-1兩類藥物均可顯著降低患者的糖化血紅蛋白(hemoglobin A1c，HbA1c)水平及體質(zhì)量。Buse等[9]的試驗顯示，艾塞那肽和利拉魯肽均能降低患者HbA1c水平，后者較前者作用更顯著；利拉魯肽更多地降低患者空腹血糖，但在降低餐后血糖方面，差異無統(tǒng)計學(xué)意義；兩者均可顯著降低2型糖尿病患者體質(zhì)量，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義。Parlevliet等[10]的實(shí)驗發(fā)現(xiàn)，CNTO3649和exendin-4可使高脂喂養(yǎng)的APOE3Leiden轉(zhuǎn)基因大鼠空腹血糖分別降低30%和28%，體內(nèi)胰島素分別降低43%和65%。此外，CNTO3649和exendin-4還可降低極低密度脂蛋白膽固醇和三酰甘油(36%和54%)，降低極低密度脂蛋白膽固醇和載脂蛋白B(36%和43%)。

每次回家，我都要翻山越嶺去尋找母親，當(dāng)一個瘦小但很熟悉的身影出現(xiàn)在山頭時，母親總是習(xí)慣性地擦擦額頭上的汗珠，遠(yuǎn)遠(yuǎn)地喊道：“我的兒子回來啦，快過來喝口水。”我高興地回應(yīng)著母親，然后迎著母親奔跑過去。

Zhan等[11]的薈萃分析結(jié)果表明，與安慰劑對比，西格列汀顯著降低2型糖尿病患者HbA1c和空腹血糖。Cai等[12]比較了維格利汀和安慰劑對血糖、體質(zhì)量的影響，結(jié)果顯示與安慰劑比較，維格利汀100 mg/d可平均降低HbA1c0.77%，平均降低體質(zhì)量0.95 kg；維格利汀50 mg/d可平均降低HbA1c0.58%，體質(zhì)量降低差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

King等[13]分析了二甲雙胍分別聯(lián)合利拉魯肽每日1.8 mg、艾塞那肽10 μg每日2次、西格列汀100 mg/d的降糖效果，結(jié)果顯示,與艾塞那肽或西格列汀相比，利拉魯肽治療后更多患者HbA1c達(dá)標(biāo)(<7.0%和≤6.5%)，而不增加體質(zhì)量及低血糖風(fēng)險。Pratley等[14]進(jìn)行了為期78周的隨機(jī)臨床試驗研究,前52周，兩組2型糖尿病患者在口服二甲雙胍的基礎(chǔ)上分別注射利拉魯肽1.2 mg/d或1.8 mg/d，服用100 mg/d；延期的26周時間，西格列汀組改為注射利拉魯肽，而利拉魯肽組繼續(xù)維持利拉魯肽注射。試驗結(jié)果表明,口服西格列汀顯著降低了HbA1c，在改為注射利拉魯肽后，HbA1c進(jìn)一步降低；除此之外，患者的空腹血糖、體質(zhì)量在更換藥物之后，亦有顯著降低。

近年來發(fā)現(xiàn)，GLP-1受體激動劑也可減輕非糖尿病個體的體質(zhì)量，對糖尿病前期及肥胖的患者有潛在的治療作用[15-16]。

GLP-1受體激動劑發(fā)揮上述作用的可能機(jī)制為，GLP-1及其類似物通過阻斷動物模型β細(xì)胞的凋亡及促進(jìn)其增殖來增加β細(xì)胞的數(shù)目，從而促進(jìn)胰島素釋放。GLP-1也作用于胃腸道，能夠抑制胃的分泌和運(yùn)動，減慢胃的排空，從而減少餐后血糖漂移，降低餐后高血糖的發(fā)病率。試驗表明,GLP-1還可作用于下丘腦食欲中樞,抑制食欲，減輕體質(zhì)量[17]。外周GLP-1可能通過迷走神經(jīng)機(jī)制作用于下丘腦來抑制食欲,但確切機(jī)制尚不清楚。

DPP-4抑制劑主要是通過活化GLP-1途徑發(fā)揮降糖降脂作用。有學(xué)者認(rèn)為，抑胃肽途徑[18]可能也是DPP-4抑制劑發(fā)揮β細(xì)胞保護(hù)作用的途徑之一。高糖高脂、細(xì)胞因子或過氧化氫氧化毒性損傷的胰島溶液中，加入DPP-4抑制劑利拉利汀，可使硝基酪氨酸(氧化應(yīng)激標(biāo)志物)濃度降低，表明利拉利汀可直接作用于胰島β細(xì)胞，恢復(fù)氧化受損的胰島細(xì)胞功能[19]。

3.2對心血管的影響目前關(guān)于2型糖尿病的大量臨床研究顯示，GLP-1受體激動劑可使患者血壓顯著降低。Wang等[20]的薈萃分析顯示，艾塞那肽治療可使2型糖尿病患者收縮壓降低5.24 mmHg (1 mmHg=0.133 kPa)，舒張壓降低5.91 mmHg；小劑量利拉魯肽(1.2 mg)可使患者收縮壓降低5.60 mmHg，大劑量利拉魯肽(1.8 mg)可使患者收縮壓降低4.49 mmHg。Buse等[21]對比艾塞那肽和利拉魯肽的降壓作用，發(fā)現(xiàn)兩者降壓幅度的差異無統(tǒng)計學(xué)意義。GLP-1受體激動劑的這種降壓作用可能是通過GLP-1受體激動劑與心房GLP-1受體結(jié)合促進(jìn)心房鈉尿肽的釋放實(shí)現(xiàn)的[22]。

Woo等[23]分析了58例急性ST段抬高的心肌梗死患者，發(fā)現(xiàn)心肌再灌注時經(jīng)冠狀動脈注射艾塞那肽治療可減少梗死面積，改善左心室功能。Monji等[24]的實(shí)驗顯示，GLP-1受體激動劑可通過改善脂質(zhì)代謝及相關(guān)炎性反應(yīng)和氧化應(yīng)激來逆轉(zhuǎn)2型糖尿病心肌病大鼠的心臟重構(gòu)和功能障礙。

一項薈萃分析顯示，至少對短期使用及低風(fēng)險人群來說，GLP-1受體激動劑具有心血管安全性；與安慰劑對比，GLP-1受體激動劑可降低心血管事件發(fā)生率[25]。

DPP-4抑制劑可升高體內(nèi)GLP-1的水平及其穩(wěn)定性，發(fā)揮心血管保護(hù)作用。此外，DPP-4抑制劑還可穩(wěn)定GLP-2、抑胃肽、基質(zhì)細(xì)胞衍生因子1α、腦鈉肽、神經(jīng)肽Y、多肽YY和P物質(zhì)等的活性，對心臟發(fā)揮不依賴于GLP-1的保護(hù)作用。DPP-4亦可直接表達(dá)于血管內(nèi)皮細(xì)胞,缺氧、高糖、炎性因子會影響DPP-4的活性和表達(dá)，體外試驗顯示DPP-4抑制劑可促進(jìn)炎癥環(huán)境下內(nèi)皮細(xì)胞的生長[26]。除抗炎保護(hù)作用外，DPP-4抑制劑還可調(diào)節(jié)血管的緊張性，通過酪氨酸激酶Src-蛋白激酶β內(nèi)皮一氧化氮合酶途徑引起一氧化氮釋放，誘導(dǎo)血管擴(kuò)張、改善內(nèi)皮功能[27]。

3.3對神經(jīng)系統(tǒng)作用GLP-1除具有作用于下丘腦食欲中樞,抑制食欲、減輕體質(zhì)量的作用外，臨床前期研究還表明，其可通過血腦屏障，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)揮保護(hù)作用[28]。在阿爾茨海默病動物模型，GLP-1受體激動劑，如exendin-4、利拉魯肽和利西拉來通過減少β淀粉樣變，防止突觸損失和記憶障礙，減少氧化應(yīng)激和慢性炎性反應(yīng)發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。exendin-4通過保護(hù)黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元和預(yù)防基底神經(jīng)核的多巴胺損失來實(shí)現(xiàn)運(yùn)動控制。大腦移植分泌GLP-1的間充質(zhì)干細(xì)胞可減少創(chuàng)傷性腦損傷后的細(xì)胞病理變化[29]。這些保護(hù)作用的機(jī)制之一是激活的蛋白激酶和磷脂酰肌醇3-激酶信號途徑,從而參與細(xì)胞生長和新陳代謝。因此，目前的臨床前期研究提示，GLP-1可作為治療包括阿爾茨海默病、帕金森病、創(chuàng)傷性腦損傷和腦卒中等的相關(guān)神經(jīng)病變。

3.4對消化系統(tǒng)作用GLP-1除具有抑制胃腸運(yùn)動和分泌的作用外，研究表明GLP-1對消化系統(tǒng)還具有其他保護(hù)作用。

有報道稱，GLP-1受體激動劑利拉魯肽可延緩高糖高脂喂養(yǎng)的C57BL/6J大鼠肝臟脂肪變性，這種作用是通過提高胰島素的敏感性及減少肝臟脂質(zhì)沉積來實(shí)現(xiàn)的[30]。exendin-4在離體人肝細(xì)胞通過調(diào)制肝臟胰島素信號作用，而起到改善肝細(xì)胞的脂肪變性和改善脂質(zhì)代謝作用[31]。進(jìn)一步的研究證明，exendin-4和利拉魯肽治療能夠通過增強(qiáng)自噬作用，降低脂肪變性，并能減少在人類肝細(xì)胞因脂肪酸增加所致的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激相關(guān)的細(xì)胞凋亡[32]。

肝細(xì)胞高表達(dá)DPP-4，與各種慢性肝臟疾病的進(jìn)展密切相關(guān)。DPP-4抑制劑通過抑制CD8+T細(xì)胞、M1巨噬細(xì)胞及減少纖溶酶原激活物抑制因子1的表達(dá)來阻止脂肪組織滲透，從而對抗飲食誘導(dǎo)的脂肪組織炎癥，起到胰外保護(hù)作用。DPP-4抑制劑防止野生型和Gck(+/-)小鼠脂肪肝形成，減少肝內(nèi)蛋白1C、硬脂酰輔酶A脫氫酶1的表達(dá)，減少脂肪酸的合成，增加過氧化物酶體增殖物活化受體α含量，從而對小鼠肝臟脂肪變性起保護(hù)作用[33]。近年的一項臨床隨機(jī)試驗表明，西格列汀可顯著減少肝細(xì)胞氣球樣變，減少非酒精性脂肪肝炎，肝酶天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶和丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶亦有顯著減少[34]。

Femia等[35]近期的一項研究表明，長期服用DPP-4抑制劑西格列汀可以減少1,2-二甲基肼誘導(dǎo)的大鼠結(jié)腸癌變概率，因此，可作為結(jié)腸癌的預(yù)防性化學(xué)治療用藥。

3.5對骨骼系統(tǒng)作用2型糖尿病患者有著更高的骨折風(fēng)險。Ma等[36]評估了exendin-4對卵巢切除誘導(dǎo)骨質(zhì)疏松的老年大鼠的影響，發(fā)現(xiàn)exendin-4可增強(qiáng)骨密度，預(yù)防骨小梁退化。exendin-4增強(qiáng)骨密度可能的機(jī)制之一是結(jié)合甲狀腺C細(xì)胞上的GLP-1受體，通過環(huán)腺苷酸途徑促進(jìn)C細(xì)胞增殖和降鈣素釋放，減少骨吸收。近期一項薈萃分析顯示，GLP-1受體激動劑并不能減少2型糖尿病患者的骨折風(fēng)險，這可能與GLP-1受體激動劑對骨動態(tài)平衡的積極作用不能完全抵消GLP-1受體激動劑促體質(zhì)量減輕而致的骨密度降低有關(guān)[37]。

Monami等[38]的薈萃分析提示，DPP-4抑制劑可顯著減少2型糖尿病患者的骨折風(fēng)險。除通過GLP-1受體配體結(jié)合途徑外，DPP-4抑制劑亦可增強(qiáng)餐后多種腸促激素介導(dǎo)的急性骨代謝，例如GLP-1、抑胃肽、GLP-2及神經(jīng)肽YY。因此，與GLP-1受體激動劑相比，DPP-4抑制劑更能降低骨折風(fēng)險及更好地調(diào)節(jié)體內(nèi)鈣平衡[39]。

3.6對泌尿系統(tǒng)的作用Kodera等[40]研究證實(shí)，長效GLP-1及其受體激動劑exendin-4可改善1型和2型糖尿病患者的腎臟損害，這一作用可能是通過作用于腎小球內(nèi)皮細(xì)胞濾過炎性細(xì)胞實(shí)現(xiàn)的。GLP-1及其受體激動劑還可直接作用于系膜細(xì)胞，活化環(huán)腺苷酸途徑發(fā)揮抗炎癥作用。研究表明,exendin-4及重組GLP-1可減輕血管緊張素Ⅱ的活化，對鹽敏感的小鼠起到抗高血壓及減少蛋白尿的作用[41]。對腎臟的其他保護(hù)作用還包括作用于腎近端小管調(diào)節(jié)水鈉平衡，減少腎小球高濾過。Hendarto等[42]的實(shí)驗表明，GLP-1受體激動劑利拉魯肽還可通過蛋白激酶途徑介導(dǎo)的腎臟煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(磷酸)氧化抑制來降低糖尿病腎病大鼠體內(nèi)氧化應(yīng)激的水平，延緩糖尿病腎臟病變，起到腎臟保護(hù)作用。

DPP-4抑制劑主要依賴于減少GLP-1的降解發(fā)揮腎臟保護(hù)作用[43]。此外，DPP-4抑制劑亦可不依賴GLP-1調(diào)節(jié)腎功能，途徑之一是DPP-4存在于腎小管周圍毛細(xì)血管刷狀緣上，DPP-4抑制劑可減少膜DPP-4的降解，從而對腎小管間質(zhì)起到保護(hù)作用。

4不良反應(yīng)

以往認(rèn)為，GLP-1受體激動劑和DPP-4抑制劑安全性和耐受性良好，兩類藥物均有葡萄糖依賴促胰島素分泌作用，故不易致低血糖。GLP-1受體激動劑可延緩胃排空，如果使用不當(dāng)，可使患者出現(xiàn)短暫惡心，這種不良反應(yīng)通過調(diào)整口服劑量在服藥后的6～8周內(nèi)可以緩解。DPP-4抑制劑較少引起惡心等胃腸道不適[44]。

最近有學(xué)者擔(dān)心長期使用GLP-1類藥物可能導(dǎo)致急慢性胰腺炎，甚者導(dǎo)致胰腺癌[45]。有研究發(fā)現(xiàn)，GLP-1受體激動劑能夠調(diào)節(jié)胰腺炎相關(guān)的基因表達(dá)，但未增加實(shí)驗小鼠的胰腺炎的易患性[46]。2009年，對美國食品藥品管理局不良事件報告系統(tǒng)的分析顯示了艾塞那肽及西格列汀導(dǎo)致胰腺癌的可能信號[47]。艾塞那肽或西格列汀是否真的會導(dǎo)致胰腺癌，臨床研究目前仍有分歧。2009年及2011年的兩項對艾塞那肽和西格列汀與其他抗糖尿病的藥物比較研究未報道其和胰腺癌有關(guān)聯(lián)[48-49]。但是，Anderson和Trujiuo[50]2010年報道在Ⅱ、Ⅲ期的臨床試驗中發(fā)現(xiàn)，GLP-1受體激動劑的使用可能與急性胰腺炎有關(guān)。美國近期的一項病例對照研究也顯示，西格列汀及艾塞那肽治療2型糖尿病可導(dǎo)致患者因急性胰腺炎住院的風(fēng)險升高[51]。此外，臨床前期動物實(shí)驗中還發(fā)現(xiàn)，GLP-1受體激動劑利拉魯肽可使嚙齒動物甲狀腺髓樣癌及甲狀腺灶性增生概率增大[52]。目前在注射利拉魯肽的2型糖尿病患者中沒有發(fā)現(xiàn)患甲狀腺髓樣癌的概率增加，值得進(jìn)一步研究[53]。

以GLP-1為基礎(chǔ)的藥物對機(jī)體起到一定保護(hù)作用的同時，可能引起不良后果，也可能會抵消已存在的有利因素，為此在臨床使用時應(yīng)持謹(jǐn)慎態(tài)度。

5小結(jié)

GLP-1受體激動劑和DPP-4抑制劑因具有降低血糖、安全性和耐受性良好、極少導(dǎo)致低血糖等優(yōu)點(diǎn)，為2型糖尿病治療提供新的選擇。GLP-1受體激動劑和DPP-4抑制劑亦作用于機(jī)體心血管、中樞神經(jīng)、消化等多系統(tǒng)，在治療糖尿病的同時，發(fā)揮額外的保護(hù)作用。然而在使用過程中會有惡心、增加罹患胰腺癌的風(fēng)險等不良反應(yīng)出現(xiàn)。基于目前腸促胰島素類藥物在臨床應(yīng)用時間尚短，期待更多的臨床研究證實(shí)其安全性和長期的治療效果。

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Research in Use of Incretin for the Treatment of Diabetes

YINYan-hua,SUNHai-yan.

(DepartmentofEndocrinology,ShanghaiFirstPeople′sHospital,ShanghaiJiaotongUniversity,Shanghai200080,China)

Abstract:The incretin as a class of new anti-diabetic drugs has drawn great concern in recent years.According to the mechanisms of action,drugs based on incretin can be classified into two types:glucagon-like peptide-1(GLP-1) receptor agonists and dipeptidyl peptidase-4(DPP-4) inhibitors.In addition to the advantages of effective reduction of blood glucose and no weight gain in the treatment of diabetes,the drugs also play a role of extra protection:GLP-1 receptor agonists and DPP-4 inhibitors can reduce blood pressure,reverse ventricular remodeling and improve endothelial cell function;regulate lipid metabolism and delay the liver steatosis;reduce the degree of pathological changes and protect nerve cells;increase bone mineral density and reduce fracture risk;reduce proteinuria and protect renal function.

Key words:Type 2 diabetes； Incretin； Glucagon-like peptide-1 receptor agonists； Dipeptidyl peptidase-4 inhibitors

收稿日期：2014-03-10修回日期：2014-06-09編輯：鮑淑芳

基金項目:國家自然科學(xué)基金(30800562)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.01.039

中圖分類號：R587.1

文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)01-0099-04