單　喆，胡兆華,田青松(綜述)，盛德喬，李新志(審校)

(三峽大學(xué)醫(yī)學(xué)院 三峽大學(xué)分子生物學(xué)研究所，湖北 宜昌 443002)

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微RNA在骨肉瘤中的研究進(jìn)展

單喆△，胡兆華,田青松(綜述)，盛德喬※，李新志(審校)

(三峽大學(xué)醫(yī)學(xué)院 三峽大學(xué)分子生物學(xué)研究所，湖北 宜昌 443002)

摘要：微RNA(miRNA)是一類長度為21～23個(gè)核苷酸的調(diào)控性小RNA分子，通過mRNA剪切和抑制蛋白質(zhì)翻譯兩種方式，負(fù)性調(diào)控其靶基因。miRNA可以調(diào)控約50%的蛋白編碼基因，并且參與了包括細(xì)胞分化、細(xì)胞凋亡等在內(nèi)的多種生理過程。近年來發(fā)現(xiàn)，miRNA在腫瘤相關(guān)方面發(fā)揮重要作用。該文從miRNA在骨肉瘤中的發(fā)生發(fā)展、侵襲轉(zhuǎn)移、與藥物的協(xié)同作用及在血液循環(huán)當(dāng)中的應(yīng)用4個(gè)方面予以綜述，并對(duì)miRNA在骨肉瘤方面的前景進(jìn)行展望。

關(guān)鍵詞：骨肉瘤；微RNA；血液循環(huán)

骨肉瘤是一種惡性腫瘤，由于其發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移早，對(duì)化療不反應(yīng)敏感，患者的5年生存率僅為50%～60%，因此改良現(xiàn)有治療手段，探索新的治療方法迫在眉睫[1]。近年來，微RNA(microRNA,miRNA)在腫瘤發(fā)生、發(fā)展中的作用及用于抗腫瘤治療的研究已成為熱點(diǎn)。越來越多的研究表明，miRNA在骨肉瘤腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、侵襲、轉(zhuǎn)移等方面發(fā)揮了重要的調(diào)節(jié)作用[2-3]。Gougelet等[4]通過miRNA芯片分析確定了5種miRNA可作為有轉(zhuǎn)移骨肉瘤的診斷指標(biāo)?，F(xiàn)就miRNA在骨肉瘤中的研究進(jìn)展予以綜述。

1miRNA的產(chǎn)生及作用

miRNA是一類可在轉(zhuǎn)錄后水平調(diào)控基因表達(dá)的非編碼RNA分子，成熟的miRNA是長度為21～22個(gè)核苷酸的單鏈RNA分子。miRNA基因在細(xì)胞核內(nèi)完成轉(zhuǎn)錄，初級(jí)轉(zhuǎn)錄物裂解成前體分子與一個(gè)不完美的莖環(huán)結(jié)構(gòu)，前體分子通過輸出蛋白5由細(xì)胞核轉(zhuǎn)移到細(xì)胞質(zhì)。在細(xì)胞質(zhì)中，前體分子被Dicer裂解為雙鏈RNA分子。所形成的miRNA在蛋白復(fù)合體/RNA誘導(dǎo)的沉默復(fù)合物作用下，可與成熟信使RNA上任意與之互補(bǔ)的序列結(jié)合，從而抑制基因轉(zhuǎn)錄和(或)使信使RNA降解而抑制基因表達(dá)。miRNA僅與其靶基因3′端非翻譯區(qū)的特殊位點(diǎn)結(jié)合抑制其翻譯過程，從而調(diào)控基因表達(dá)[5-7]。miRNA參與了生物體很多重要的生理功能，其異常表達(dá)與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及侵襲轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。

2miRNA與骨肉瘤

2.1miRNA與骨肉瘤的發(fā)生、發(fā)展骨肉瘤的發(fā)病機(jī)制目前還不清楚，miRNA與腫瘤發(fā)生的相關(guān)研究為骨肉瘤發(fā)病機(jī)制的研究提供了新的思路。miR-128根據(jù)細(xì)胞環(huán)境的不同可在不同的腫瘤中發(fā)揮致癌基因或抑癌基因的作用[8-11]。Shen等[12]研究發(fā)現(xiàn)，與鄰近正常組織相比，miR-128在骨肉瘤組織中的表達(dá)顯著升高；在骨肉瘤細(xì)胞系U20S和MG63中，miR-128的過表達(dá)可有效促進(jìn)被反義miR-128抑制的細(xì)胞增殖。進(jìn)一步的研究還發(fā)現(xiàn)，miR-128在人骨肉瘤增殖過程中發(fā)揮重要作用是通過直接調(diào)節(jié)蛋白酪氨酸磷酸酶基因/蛋白激酶B信號(hào)途徑實(shí)現(xiàn)的，提示miR-128可能為骨肉瘤的致癌基因，通過抑制其表達(dá)可為骨肉瘤的治療提供新思路。miR-145已被證實(shí)在多種腫瘤細(xì)胞中呈低表達(dá)，而且miR-145作為一種抑癌基因可影響腫瘤細(xì)胞的生長。Tang等[13]選取166組骨肉瘤組織及其周圍無腫瘤骨組織，通過實(shí)時(shí)定量聚合酶鏈反應(yīng)方法檢測miR-145的表達(dá)水平，結(jié)果顯示，與周圍無腫瘤骨組織相比，骨肉瘤組織中miR-145表達(dá)顯著下降。該研究小組將166組標(biāo)本根據(jù)miR-145表達(dá)的高低分為兩組，統(tǒng)計(jì)學(xué)分析結(jié)果顯示：miR-145低表達(dá)的患者臨床分期處于晚期且多伴有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，且總體生存期和無疾病進(jìn)展生存期更短；而miR-145高表達(dá)的患者多處于臨床早期，腫瘤細(xì)胞更小，無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，對(duì)化療反應(yīng)更好，且總體生存期和無疾病進(jìn)展生存期更長。多變量分析證明，miR-145的低表達(dá)是影響預(yù)后的一個(gè)獨(dú)立因素。這也是第一次有確切的證據(jù)顯示miR-145的低表達(dá)與腫瘤的侵襲和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移相關(guān)，miR-145可能成為判斷骨肉瘤預(yù)后的一個(gè)獨(dú)立的標(biāo)志物。

miR-34a被發(fā)現(xiàn)在骨肉瘤組織及MG-63和SAOS-2細(xì)胞系中表達(dá)降低，上調(diào)其表達(dá)可抑制骨肉瘤細(xì)胞的增殖[14]。異種移植裸鼠模型的結(jié)果顯示，轉(zhuǎn)染miR-34a組的裸鼠的腫瘤細(xì)胞體積顯著小于對(duì)照組，證明miR-34a可在活體內(nèi)發(fā)揮腫瘤抑制作用。為探索miR-34a抑制腫瘤生長的機(jī)制，該研究小組做了進(jìn)一步的研究，發(fā)現(xiàn)與對(duì)照組相比，轉(zhuǎn)染miR-34a組鉀離子通道的表達(dá)水平顯著降低，提示腫瘤抑制劑miR-34a的活性是通過負(fù)性調(diào)節(jié)致癌基因蛋白Eag1介導(dǎo)的[14]。Eag1在腫瘤的發(fā)展過程中起重要作用，在活體內(nèi)及活體外抑制其表達(dá)均可抑制骨肉瘤的生長[15-17]。研究顯示，Eag1的表達(dá)在人類神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞中可通過p53-miR-34-E2F1途徑由p53負(fù)性調(diào)節(jié)[18]。抑制Eag1的表達(dá)可顯著減少腫瘤細(xì)胞的增殖，或使其成為骨肉瘤基因治療潛在的靶點(diǎn)。

2.2miRNA與骨肉瘤的侵襲轉(zhuǎn)移越來越多的證據(jù)表明，miRNA不僅參與了骨肉瘤的發(fā)生、發(fā)展，還與骨肉瘤的侵襲轉(zhuǎn)移有關(guān)。Wang等[19]研究發(fā)現(xiàn)，骨肉瘤組織和細(xì)胞系中miR-335的表達(dá)遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于正常組織，其表達(dá)的下調(diào)與淋巴轉(zhuǎn)移顯著相關(guān)。將miR-335轉(zhuǎn)染入MG-63和U2OS可抑制骨肉瘤細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移。而且，miR-335可通過結(jié)合其3′端非翻譯區(qū)靶位點(diǎn)，在轉(zhuǎn)錄后水平負(fù)性調(diào)節(jié)鋅離子相關(guān)的RhoA蛋白1基因的表達(dá)。ROCK1在很多腫瘤中表達(dá)升高，并引起不良預(yù)后，其在骨肉瘤組織中的表達(dá)與miR-335的表達(dá)呈負(fù)相關(guān)，用干擾小RNA使ROCK1表達(dá)下調(diào)可抑制骨肉瘤細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移，類似于提高miR-335的表達(dá)。提示miR-335可能為腫瘤抑制劑，而ROCK1是一潛在的骨肉瘤治療靶點(diǎn)。另有研究發(fā)現(xiàn)，miR-340在骨肉瘤組織和骨肉瘤細(xì)胞系中表達(dá)常常是下調(diào)的，在骨肉瘤細(xì)胞系中使miR-340過表達(dá)可顯著抑制在體外細(xì)胞增殖、遷移和侵襲，在異種移植小鼠模型中抑制腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移[20]。ROCK1也是miR-340的靶基因，miR-340過表達(dá)可下調(diào)ROCK1的表達(dá)，表明miR-340可作為腫瘤抑制因子，其在腫瘤組織中的表達(dá)下調(diào)有助于骨肉瘤的進(jìn)展和轉(zhuǎn)移。因此，miR-340可能成為骨肉瘤診斷和治療的靶標(biāo)。

最近的研究還發(fā)現(xiàn)，miR-218在人骨肉瘤組織和骨肉瘤細(xì)胞系SAOS-2細(xì)胞中低表達(dá)，miR-218表達(dá)載體轉(zhuǎn)染后發(fā)現(xiàn)，SAOS-2細(xì)胞增殖被顯著抑制，接著用劃痕試驗(yàn)分析發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組相比，轉(zhuǎn)染miR-218的SAOS-2細(xì)胞侵襲和轉(zhuǎn)移能力也被顯著抑制[21]。miR-218有3個(gè)潛在的靶基因，即T細(xì)胞淋巴瘤侵襲轉(zhuǎn)移誘因子1、基質(zhì)金屬蛋白酶2和基質(zhì)金屬蛋白酶9，miR-218表達(dá)可抑制其潛在靶基因的表達(dá)。

Wang等[22]報(bào)道，與無癌變的骨組織相比，骨肉瘤組織中的miR-214水平顯著提高，高表達(dá)的miR-214通常容易引起巨大腫瘤、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移及對(duì)化療不敏感。高表達(dá)的miR-214與總體生存期及無疾病進(jìn)展生存期的縮短有很大聯(lián)系，多元統(tǒng)計(jì)分析證實(shí)，miR-214的高表達(dá)是愈后生存期縮短的獨(dú)立因素。

2.3miRNA可增加表柔比星的抗骨肉瘤效應(yīng)表柔比星廣泛用于骨肉瘤的化療。經(jīng)過表柔比星處理的骨肉瘤細(xì)胞約有40種miRNA表達(dá)發(fā)生改變，包括在骨肉瘤細(xì)胞中表達(dá)下調(diào)的24種miRNA，而其中低表達(dá)的miR-302b，則有可能被表柔比星誘導(dǎo)。Zhang等[23]用不同濃度的表柔比星處理MG-63和SAOS-2細(xì)胞24 h，發(fā)現(xiàn)表柔比星抑制骨肉瘤細(xì)胞增殖呈劑量依賴性，濃度為1×10-3μg/L的表柔比星可顯著抑制骨肉瘤細(xì)胞的增殖。在用芯片技術(shù)檢測的1146種miRNA中，43種成熟miRNA的表達(dá)受到顯著的影響，與成骨細(xì)胞相比，骨肉瘤細(xì)胞中的miR-302b水平顯著降低，而1×10-3μg/L的表柔比星可顯著提高miR-302b在MG-63和SAOS-2細(xì)胞中的表達(dá)水平。將miR-302b轉(zhuǎn)染到骨肉瘤細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組相比，轉(zhuǎn)染了miR-302b的骨肉瘤細(xì)胞生長受到顯著抑制，表明miR-302b過表達(dá)可增強(qiáng)表柔比星的抗骨肉瘤效應(yīng)。細(xì)胞周期分析結(jié)果顯示，miR-302b可誘導(dǎo)骨肉瘤細(xì)胞周期阻滯，這種阻滯是通過下調(diào)細(xì)胞周期蛋白D1和細(xì)胞周期素依賴性激酶2/4表達(dá)實(shí)現(xiàn)的。miR-302b還可誘導(dǎo)骨肉瘤細(xì)胞的凋亡，其是通過激活天冬氨酸特異性半胱氨酸蛋白酶3及調(diào)節(jié)磷酸化的AKT、蛋白激酶B和抗凋亡蛋白Bcl-2等凋亡相關(guān)蛋白的表達(dá)實(shí)現(xiàn)的。用表柔比星治療也可產(chǎn)生類似效果，但miR-302b的抗骨肉瘤效應(yīng)并不依賴于表柔比星，miR-302b可增強(qiáng)表柔比星的抗骨肉瘤效應(yīng)，這為骨肉瘤的治療開辟了新的思路。

3血液循環(huán)中miRNA可用于骨肉瘤的早期診斷

miRNA與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及侵襲轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，最近研究還發(fā)現(xiàn)miRNA出現(xiàn)在血液循環(huán)中，使其作為腫瘤的生物標(biāo)志物成為可能[24]。miR-34家族成員(miR-34a、miR-34b和miR-34c)通過參與p53驅(qū)動(dòng)的細(xì)胞凋亡和細(xì)胞周期阻滯發(fā)揮腫瘤抑制作用[25-27]。Tian等[28]在研究血漿miR-34b/c表達(dá)水平和骨肉瘤之間的關(guān)系時(shí)發(fā)現(xiàn)，與健康人群相比，骨肉瘤患者血漿中miR-34b的水平顯著降低，而miR-34c水平與骨肉瘤的發(fā)生無顯著關(guān)系，提示miR-34b可能與骨肉瘤的發(fā)生、發(fā)展聯(lián)系密切，其作用或?yàn)橐职┗?。進(jìn)一步分析骨肉瘤組織樣本miR-34b表達(dá)水平，發(fā)現(xiàn)與周圍正常組織相比，骨肉瘤組織中miR-34b表達(dá)水平較低，證實(shí)miR-34b在血漿的表達(dá)水平與其在病理組織中的表達(dá)水平顯著相關(guān)。從骨肉瘤臨床表現(xiàn)分析，有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者血漿中miR-34b的表達(dá)水平比無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者顯著降低，提示miR-34b在血漿中的表達(dá)水平與腫瘤的轉(zhuǎn)移狀態(tài)顯著相關(guān)，為早期治療骨肉瘤及預(yù)測遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移方面提供新的思路。

6種miRNA(miR-21、miR-199-3p、miR-143、miR-34、miR-140及miR-132)在骨肉瘤的發(fā)生中起調(diào)節(jié)作用。Ouyang等[29]取40例骨肉瘤患者及相同數(shù)量健康對(duì)照者的血漿，用實(shí)時(shí)定量聚合酶鏈反應(yīng)技術(shù)測定其miRNA的表達(dá)水平，發(fā)現(xiàn)miR-21在血液循環(huán)中的水平顯著升高，而miR-199a-3p和miR-143的水平顯著下降。受試者工作特征、工作曲線分析血液循環(huán)中骨特異的堿性磷酸酶和miRNA發(fā)現(xiàn)，與骨特異的堿性磷酸酶相比，miRNA在骨肉瘤的診斷中是一個(gè)更為敏感的指標(biāo)。在分析80例樣本血液循環(huán)中的miRNA水平與臨床表現(xiàn)的關(guān)系時(shí)發(fā)現(xiàn)，與無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者相比，有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者的miR-21水平顯著上升，而miR-143的水平顯著下降；組織學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，與非成骨細(xì)胞型的患者相比，成骨細(xì)胞型患者血液循環(huán)中miR-21的水平更高，而miR-199a-3和miR-143的水平顯著下降[29]，這些發(fā)現(xiàn)為骨肉瘤的早期診斷、判斷組織學(xué)亞型及是否有轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)等方面提供了新的方法和途徑。

4問題與展望

近年來腫瘤的診斷標(biāo)準(zhǔn)發(fā)生了重大的變化，從純粹基于形態(tài)學(xué)到現(xiàn)在納入了免疫學(xué)、細(xì)胞遺傳學(xué)和分子生物學(xué)方面的應(yīng)用。雖然眾多的研究結(jié)果已經(jīng)證實(shí)，miRNA參與骨肉瘤的發(fā)生和發(fā)展、侵襲和轉(zhuǎn)移，但具體的分子機(jī)制仍然需要進(jìn)一步的研究。由于miRNA的基因靶向治療有望極大程度地改善骨肉瘤患者的預(yù)后，未來可研究以miRNA為基礎(chǔ)的輸送效率高、治療效果好且安全系數(shù)高的動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)。

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Progress in Research on MicroRNA in Ostersarcoma

SHANZhe,HUZhao-hua,TIANQing-song,SHENGDe-qiao,LIXin-zhi.

(InstituteofMolecularBiology，MedicalScienceCollegeofChinaThreeGorgesUniversity,Yichang443002，China)

Abstract：MicroRNAs(miRNAs) are a class of regulatory small RNA moleculars of about 21-23 nucleotide in length，which negatively regulate target gene by mRNA splicing and inhibition of protein translation.miRNAs can regulate about 50% of the protein-coding genes，and participate in a variety of physiological processes including cell differentiation and apoptosis.Recent studies have shown that miRNAs are involved in tumor development and are closely associated with the initiation，progression，invasion and metastasis of human osteosarcoma as oncogenes or tumor suppressor genes.Here is to discuss the roles of miRNAs in osteosarcoma from the perspectives of osteosarcoma genesis and development,invasion and metastasis,synergy with medication and their roles in blood circulation,and the future of the field is also prospected.

Key words：Osteosarcoma; MicroRNA; Blood circulation

收稿日期：2014-01-24修回日期：2014-05-27編輯：鮑淑芳

基金項(xiàng)目：國家自然科學(xué)基金(81172788)；湖北省高等學(xué)校優(yōu)秀中青年科技創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)計(jì)劃項(xiàng)目(T201203)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.01.018

中圖分類號(hào)：R68

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1006-2084(2015)01-0045-03