曾劍鋒(綜述) ，張文欣(審校)

(1.廣西中醫(yī)藥大學(xué)，南寧 530001； 2.廣西壯族自治區(qū)人民醫(yī)院腎內(nèi)科，南寧 530021)

?

水飛薊素臨床應(yīng)用的研究進(jìn)展

曾劍鋒1△(綜述) ，張文欣2※(審校)

(1.廣西中醫(yī)藥大學(xué)，南寧 530001； 2.廣西壯族自治區(qū)人民醫(yī)院腎內(nèi)科，南寧 530021)

摘要：水飛薊素是從菊科草本植物水飛薊果實中提取出來的活性成分，具有抗氧化應(yīng)激、促進(jìn)蛋白合成和細(xì)胞再生的作用，是治療各種類型肝臟疾病及毒蘑菇中毒的傳統(tǒng)藥物。隨著基礎(chǔ)研究的深入，其具有調(diào)節(jié)細(xì)胞周期、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、抑制新生血管形成、抗炎、調(diào)脂及神經(jīng)保護(hù)作用，鐵螯合效應(yīng)還被嘗試用于治療前列腺癌、皮膚癌、膀胱癌、肺癌、結(jié)腸癌、糖尿病及其并發(fā)癥、慢性腎臟疾病、皮膚病、血液病等其他疾病。該文就近年來水飛薊素的臨床應(yīng)用研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

關(guān)鍵詞：肝臟疾??；腫瘤；糖尿病；水飛薊素

水飛薊素是從菊科草本植物水飛薊果實中提取出來的活性成分，用于治療肝膽系統(tǒng)疾病及毒蘑菇中毒歷史久遠(yuǎn)。水飛薊素屬類黃酮，由水飛薊賓、水飛薊寧、水飛薊丁3種異構(gòu)體組成，水飛薊賓是主要有效成分。水飛薊素目前劑型有水飛薊素片、水飛薊賓卵磷脂復(fù)合物硬膠囊、水飛薊賓衍生物注射劑等。在美國，水飛薊素被廣泛用于肝病患者，據(jù)估計，約33%的丙型肝炎患者和肝硬化患者正在使用或曾經(jīng)使用過水飛薊素相關(guān)產(chǎn)品[1]；在德國，水飛薊素相關(guān)藥物的年治療費(fèi)用就達(dá)到1.8億美元[2]；在我國，水飛薊素的臨床應(yīng)用也在逐年增加。既往研究認(rèn)為水飛薊素治療作用主要與其抗氧化、免疫調(diào)節(jié)及抗纖維化等作用有關(guān)。近年來隨著基礎(chǔ)研究的深入，人們發(fā)現(xiàn)水飛薊素還具有促進(jìn)蛋白合成和細(xì)胞再生、調(diào)節(jié)細(xì)胞周期、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、抑制新生血管形成、抗炎、降血脂、心血管及神經(jīng)保護(hù)、鐵螯合效應(yīng)等[3]，臨床應(yīng)用也更加廣泛。

1肝臟疾病

水飛薊素具有穩(wěn)定肝細(xì)胞膜，保護(hù)肝細(xì)胞不受損害；增進(jìn)肝細(xì)胞合成蛋白質(zhì)，促使受損肝細(xì)胞恢復(fù)；清除體內(nèi)氧自由基，減輕毒性物質(zhì)引起的脂質(zhì)過氧化反應(yīng)以及直接或間接抗肝纖維化；防止或延緩肝硬化進(jìn)程的作用。臨床用以治療急性肝炎、慢性肝炎、酒精性及中毒性肝損害、脂肪肝及早期肝硬變。水飛薊素單獨或聯(lián)合治療各種類型肝臟疾病的臨床研究較多，結(jié)論卻不盡相同。

化療藥物(如更生霉素、柔紅霉素、歐洲紫杉醇、吉西他濱、伊馬替尼等)均有一定的肝毒性。Lin等[4]將50例因急性淋巴細(xì)胞性白血病化療導(dǎo)致肝功能損害的患兒進(jìn)行隨機(jī)分組，分別口服水飛薊素或安慰劑，共治療28 d。結(jié)果顯示，相對于對照組，治療組患兒的總膽紅素、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶水平明顯降低，丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶也有降低的趨勢。El-Kamary等[5]應(yīng)用水飛薊素治療各種原因所致的急性肝損害患者，將105例患者隨機(jī)分兩組，治療組口服水飛薊素每次140 mg，每日3次，共4周，觀察患者癥狀、體征及生物學(xué)指標(biāo)的變化。結(jié)果治療組臨床癥狀緩解更快，但除間接膽紅素指標(biāo)外，其他實驗室指標(biāo)(如丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶、直接膽紅素水平)較對照組無統(tǒng)計學(xué)意義。解維星等[6]應(yīng)用水飛薊素聯(lián)合還原型谷胱甘肽治療酒精性肝病，患者丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶和天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶等肝功能指標(biāo)及肝纖維化指標(biāo)明顯改善，且較對照組顯著，說明兩藥合用有協(xié)同作用。曾娟等[7]采用多烯磷脂酰膽堿聯(lián)合水飛薊素治療酒精性脂肪肝也取得了較好的療效。兩項研究均顯示聯(lián)合用藥具有協(xié)同作用。

小樣本研究顯示，靜脈用水飛薊素對干擾素/利巴韋林療效不佳的患者顯示了潛在的抑制丙型肝炎病毒效應(yīng)[8-9]。然而，一項大樣本的研究并沒有得到相似的結(jié)果。Fried等[10]在一項多中心、隨機(jī)雙盲的臨床試驗中，將154例使用干擾素治療效果不佳的患者，在繼續(xù)使用干擾素的同時，隨機(jī)分為水飛薊素高劑量組(700 mg/d)、普通劑量組(420 mg/d)和安慰劑組。24周后，3組患者丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶、丙型肝炎病毒RNA載量和生活質(zhì)量評估均無顯著改善。但該試驗有一定的局限性，研究者認(rèn)為對干擾素/利巴韋林治療不敏感的患者并不能代表所有的慢性丙型肝炎患者，此外，口服給藥可能會影響藥物吸收。丙型肝炎復(fù)發(fā)是肝移植面臨的主要問題。國外學(xué)者[11]嘗試在肝移植圍手術(shù)期使用水飛薊賓，評估靜脈用水飛薊賓對丙型肝炎病毒的抑制作用。在這項雙盲隨機(jī)、安慰劑對照的臨床試驗中，水飛薊賓治療周期最長為手術(shù)前21 d，術(shù)后均使用7 d。結(jié)果表明，治療組患者的丙型肝炎病毒載量平均下降了2.31個對數(shù)單位，其中2例患者病毒載量降至定量檢測下限，而安慰劑組患者平均下降僅為0.3個對數(shù)單位。Wei等[12]對符合條件的相關(guān)臨床試驗進(jìn)行了薈萃分析。12項符合標(biāo)準(zhǔn)的試驗數(shù)據(jù)被納入該研究，結(jié)果表明：水飛薊素和抗病毒藥物及其他保護(hù)肝臟藥物聯(lián)用時降低血清轉(zhuǎn)氨酶水平及改善肝纖維化作用更顯著，安全性及耐受性良好，因此值得在臨床上嘗試應(yīng)用。但同時指出，由于納入分析的原始資料的局限性，很難確定水飛薊素的有效程度，這也是一些學(xué)者質(zhì)疑水飛薊素是否確切有效的原因。

2赭鵝膏毒蘑菇中毒

毒傘毒素是赭鵝膏毒蘑菇的主要毒性成分。Mengs等[13]回顧性研究發(fā)現(xiàn)，靜脈用水飛薊賓治療毒傘毒素中毒比口服有更好的療效。靜脈用水飛薊賓除了發(fā)揮抗氧化應(yīng)激和抗炎作用外，還能阻止毒素通過肝腸循環(huán)再吸收，從而更好地發(fā)揮解毒作用，對一些嚴(yán)重中毒的患者仍可逆轉(zhuǎn)其肝衰竭。但由于實際操作的困難，目前尚沒有雙盲隨機(jī)對照研究對其療效進(jìn)行評估。澳大利亞學(xué)者對包括水飛薊素在內(nèi)的赭鵝膏毒蘑菇中毒治療手段的有效性持謹(jǐn)慎態(tài)度，研究者對報告病例進(jìn)行回顧性研究發(fā)現(xiàn)，所有的治療手段包括水飛薊素在內(nèi)，均不能降低患者的病死率[14]。

3腫瘤

水飛薊素的抗腫瘤作用近年來是研究的熱點。Sadava和Kane[15]發(fā)現(xiàn)水飛薊賓具有促凋亡效應(yīng)，對產(chǎn)生抗化療藥物特性的小細(xì)胞肺癌細(xì)胞的抑制作用明顯，并可以和一線化療藥物(如依托泊苷、阿霉素)起協(xié)同作用。水飛薊賓能通過干預(yù)上皮細(xì)胞間質(zhì)轉(zhuǎn)型機(jī)制，抑制小細(xì)胞肺癌的生長，其功效與表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑吉非替尼相當(dāng)，水飛薊賓對那些對吉非替尼反應(yīng)不佳的腫瘤細(xì)胞仍有良好的抑制作用。水飛薊素可能通過抗雄激素、抗氧化應(yīng)激等作用對前列腺癌細(xì)胞起抑制作用。研究表明，水飛薊素通過抑制低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白6的表達(dá)，干擾Wnt/β聯(lián)蛋白通路，從而達(dá)到抑制癌細(xì)胞活性的作用[16]。水飛薊素能通過抑制血管生成，抑制腫瘤細(xì)胞增殖，對細(xì)胞信號、增殖、凋亡及從上皮到間葉細(xì)胞的轉(zhuǎn)換、侵入、轉(zhuǎn)移及血管生成調(diào)節(jié)等諸多機(jī)制起調(diào)節(jié)作用；更因其低毒性，已成為前列腺癌化學(xué)預(yù)防藥物的備選；在不遠(yuǎn)的將來，還有望成為結(jié)腸癌、黑色素瘤、頭頸部鱗癌等的天然抗癌藥物。

42型糖尿病

水飛薊素對2型糖尿病的潛在治療作用近年來日益受到重視。水飛薊賓可能通過下調(diào)沉默信息調(diào)節(jié)因子的過度表達(dá)，通過減少胰腺β細(xì)胞的自我吞噬,修復(fù)被破壞的胰腺β細(xì)胞，逆轉(zhuǎn)高血糖狀態(tài)；水飛薊賓還能抑制人胰島淀粉樣多肽在胰島內(nèi)的毒性低聚反應(yīng)，防止其在胰島內(nèi)纖維化，并增強(qiáng)胰腺β細(xì)胞的活力[17]。Fallahzadeh等[18]完成的一項隨機(jī)、雙盲的臨床試驗中，將60例處于慢性腎臟?、笃诘?型糖尿病腎病患者隨機(jī)分為治療組和安慰劑組，兩組患者都已服用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑或血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑類藥物6個月以上，治療組服用水飛薊素140 mg，每日3次，治療周期12周。結(jié)果顯示，治療組較對照組更能顯著地降低尿白蛋白-肌酐比率，且治療組腫瘤壞死因子α和丙二醛等炎性因子水平較對照組明顯降低，顯示出水飛薊素有一定的腎臟保護(hù)作用。

5終末期腎病

維持性血液透析尿毒癥患者的動脈硬化發(fā)生率非常高，氧化應(yīng)激因素可能是其主要發(fā)生機(jī)制之一。Roozbeh等[19]將80例透析患者隨機(jī)分為4組：水飛薊素組、維生素E組、聯(lián)合用藥組及對照組，經(jīng)過21 d的治療，檢測所有患者的丙二醛、谷胱甘肽過氧化物酶及血紅蛋白水平。結(jié)果顯示，前三組的丙二醛水平下降，谷胱甘肽過氧化物酶水平及血紅蛋白水平均提升。短期結(jié)果來看，水飛薊素能使透析患者的氧化應(yīng)激指標(biāo)得到改善，但仍需大樣本、長時間的臨床試驗評估水飛薊素對動脈硬化和心血管事件的影響。

6β珠蛋白合成障礙性貧血

動物實驗顯示水飛薊素具有鐵螯合效應(yīng)。Gharagozloo等[20]觀察水飛薊素與去鐵胺聯(lián)合應(yīng)用治療β珠蛋白合成障礙性貧血，將59例β珠蛋白合成障礙性貧血重癥患者隨機(jī)分為治療組和對照組，兩組常規(guī)使用去鐵胺，治療組聯(lián)合使用水飛薊素。3個月后，兩組血清鐵水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但治療組堿性磷酸酶水平明顯下降，谷胱甘肽水平明顯提高，提示水飛薊素具有減輕去鐵胺治療的不良反應(yīng)的作用。Moayedi等[21]聯(lián)合使用水飛薊素與去鐵胺治療β珠蛋白生成障礙性貧血患者。結(jié)果表明，治療組不僅肝功能得到明顯改善，血清鐵蛋白、血清鐵、總鐵結(jié)合力、鐵調(diào)素、可溶性轉(zhuǎn)鐵蛋白受體水平明顯降低，顯示水飛薊素聯(lián)合去鐵胺能改善β珠蛋白合成障礙性貧血患者輸血后的鐵負(fù)荷狀態(tài)。

7玫瑰痤瘡

Berardesca等[22]對玫瑰痤瘡患者在使用有機(jī)硫乳膏外涂患處基礎(chǔ)上給予水飛薊素口服，1個月后，較單純有機(jī)硫乳膏外涂患者癥狀明顯緩解。原理可能是水飛薊素通過減少活性氧類對皮膚基質(zhì)和血管結(jié)構(gòu)的破壞，并通過抑制前列腺素E2、白細(xì)胞介素1β、血管內(nèi)皮生長因子和金屬基質(zhì)蛋白酶2的合成，減輕微血管損傷。

8過敏性鼻炎

氧化應(yīng)激是過敏性鼻炎重要的發(fā)病機(jī)制之一。Bakhshaee等[23]將94例嚴(yán)重過敏性鼻炎且皮膚劃痕陽性患者隨機(jī)分組，觀察水飛薊素對癥狀、體征、血白細(xì)胞介素、免疫球蛋白E的影響。有60例完成了試驗，與安慰劑組對比，治療組患者的臨床癥狀得到明顯改善，血清免疫球蛋白E水平顯著升高。

9小結(jié)

水飛薊素常見的不良反應(yīng)有一過性的高膽紅素血癥和輕微的發(fā)熱，嚴(yán)重毒性反應(yīng)未見報道。有學(xué)者從化學(xué)結(jié)構(gòu)的相似性分析，發(fā)現(xiàn)水飛薊賓與金霉胺有高度的一致性，因此提醒在用于嬰幼兒或老年人時，需特別謹(jǐn)慎[24]。水飛薊素抗腫瘤效應(yīng)在體外及動物實驗研究中較為深入，用于治療前列腺癌的研究已進(jìn)行臨床藥物試驗階段，但水飛薊素抗腫瘤的機(jī)制仍未完全闡明，在2型糖尿病方面的研究亦是如此。水飛薊素為天然藥物提取物，成分復(fù)雜。隨著研究的深入、劑型的改進(jìn)、生物利用度的提高、臨床療效提高和不良反應(yīng)的減少，其有望應(yīng)用于更廣泛的臨床領(lǐng)域。

參考文獻(xiàn)

[1]Freedman ND,Curto TM,Morishima C,etal.Silymarin use and liver disease progression in the Hepatitis C Antiviral Long-Term Treatment Against Cirrhosis trial[J].Aliment Pharmacol Ther,2011,33(1):127-137.

[2]Loguercio C,Festi D.Silybin and the liver:from basic research to clinical practice[J].World J Gastroenterol,2011,17(18):2288-2301.

[3]Javed S,Kohli K,Ali M.Reassessing bioavailability of silymarin[J].Altern Med Rev,2011,16(3):239-249.

[4]Lin CJ,Sukarieh R,Pelletier J.Silibinin inhibits translation initiation:implications for anticancer therapy[J].Mol Cancer Ther,2009,8(6):1606-1612.

[5]El-Kamary SS,Shardell MD,Abdel-Hamid M,etal.Arandomized controlled trial to assess the safety and efficacy of silymarin on symptoms,signs and biomarkers of acute hepatitis[J].Phytomedicine,2009,16(5):391-400.

[6]解維星,宗緒山,姜振芹.水飛薊素聯(lián)合還原型谷胱甘肽治療酒精性肝病的療效觀察[J].臨床合理用藥雜志,2012,5(24):34-35.

[7]曾娟,吳會玲,單志偉,等.多烯磷脂酰膽堿聯(lián)合水飛薊素治療酒精性脂肪肝的療效觀察[J].胃腸病學(xué)和肝病學(xué)雜志,2012,21(2):173-175.

[8]Ferenci P,Scherzer TM,Kerschner H,etal.Silibinin is a potent antiviral agent in patients with chronic hepatitis C not responding to pegylated interferon/ribavirin therapy[J].Gastroenterology,2008,135(5):1561-1567.

[9]Rutter K,Scherzer TM,Beinhardt S,etal.Intravenous silibinin as′rescue treatment′for on-treatment non-responders to pegylated interferon/ribavirin combination therapy[J].Antivir Ther,2011,16(8):1327-1333.

[10]Fried MW,Navarro VJ,Afdhal N,etal.Effect of silymarin(milk thistle) on liver disease in patients with chronic hepatitis C unsuccessfully treated with interferon therapy:a randomized controlled trial[J].JAMA,2012,308(3):274-282.

[12]Wei F,Liu SK,Liu XY,etal.Meta-analysis:silymarin and its combination therapy for the treatment of chronic hepatitis B[J].Eur J Clin Microbiol Infect Dis,2013,32(5):657-669.

[13]Mengs U,Pohl RT,Mitchell T.Legalon?SIL:the antidote of choice in patients with acute hepatotoxicity from amatoxin poisoning[J].Curr Pharm Biotechnol，2012 ,13(10):1964-1970.

[14]Roberts DM,Hall MJ,Falkland MM,etal.Amanita phalloides poisoning and treatment with silibinin in the Australian Capital Territory and New South Wales[J].Med J Aust，2013,198(1):43-47.

[15]Sadava D,Kane SE.Silibinin reverses drug resistance in human small-cell lung carcinoma cells[J].Cancer Lett，2013，339(1):102-106.

[16]Lu W,Lin C,King TD,etal.Silibinin inhibits Wnt/β-catenin signaling by suppressing Wnt co-receptor LRP6 expression in human prostate and breast cancer cells[J].Cell Signal，2012,24(12):2291-2296.

[17]Cheng B,Gong H,Li X,etal.Silibinin inhibits the toxic aggregation of human islet amyloid polypeptide[J].Biochem Biophys Res Commun，2012,419(3):495-499.

[18]Fallahzadeh MK,Dormanesh B,Sagheb MM,etal.Effect of addition of silymarin to renin-angiotensin system inhibitors on proteinuria in type 2 diabetic patients with overt nephropathy:a randomized,double-blind,placebo-controlled trial[J].Am J Kidney Dis，2012,60(6):896-903.

[19]Roozbeh J,Shahriyari B,Akmali M,etal.Comparative Effects of Silymarin and Vitamin E Supplementation on Oxidative Stress Markers,and Hemoglobin Levels Among Patients on Hemodialysis[J].Renal Failure,2011,33(2):118-123.

[20]Gharagozloo M,Moayedi B,Zakerinia M,etal.Combined therapy of silymarin and desferrioxamine in patients with beta-thalassemia major:a randomized double-blind clinical trial[J].Fundam clin pharmacol,2009,23(3):359-365.

[21]Moayedi B,Gharagozloo M,Esmaeil N,etal.A randomized double-blind,placebo-controlled study of therapeutic effects of silymarin in β-thalassemia major patients receiving desferrioxamine[J].Eur J Haematol,2013,90(3):202-209.

[22]Berardesca E,Cameli N,Cavallotti C,etal.Combined effects of silymarin and methylsulfonylmethane in the management of rosacea:clinical and instrumental evaluation[J].J cosmet Dermatol,2008,7(1):8-14.

[23]Bakhshaee M,Jabbari F,Hoseini S,etal.Effect of silymarin in the treatment of allergic rhinitis[J].Otolaryngol Head Neck Surg,2011,145(6):904-909.

[24]Xue M,Zhang S,Cai C,etal.Predicting the Drug Safety for Traditional Chinese Medicine through a Comparative Analysis of Withdrawn Drugs Using Pharmacological Network[J].Evid Based Complement Alternat Med，2013(2013):256782.

Progress in the Clinical Application of Silymarin

ZENGJian-feng1,ZHANGWen-xin2.

(1.GuangxiTraditionalChineseMedicalUniversity,Nanning530001,China； 2.DepartmentofNephrology,People′sHospitalofGuangxiZhuangAutonomousRegion,Nanning530021,China)

Abstract：Silymarin and its major active ingredient,silibinin,with the function of anti-oxidative stress, promoting protein synthesis and cell regeneration,have traditionally been used for the treatment of liver diseases and poisonous mushroom poisoning.Along with the deepening of the basic research, it′s shown that it has the roles of regulating cell cycle,inducing apoptosis,inhibiting angiogenesis,anti-inflammatory,regulating lipids,cardiovascular and neural protection,and iron chelate effect has been tried in the treatment of prostate cancer,skin cancer,bladder cancer,lung cancer,colon cancer,diabetes and its complications, chronic kidney disease,skin disease,and blood disease etc.Here is to make a review of the clinical application of silymarin in recent years.

Key words：Liver diseases； Carcinoma； Diabetes; Silymarin

收稿日期：2013-12-16修回日期：2014-05-20編輯：鄭雪

基金項目：廣西衛(wèi)生廳計劃課題(Z2012275)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.01.044

中圖分類號：R453.9

文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)01-0112-03