潘 杰 李 華 吳丹紅

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血壓變異性與腦小血管病的研究進(jìn)展

潘 杰 李 華 吳丹紅

腦小血管病是腦小血管病變導(dǎo)致的臨床、認(rèn)知、影像學(xué)及病理表現(xiàn)的綜合征。伴隨著影像學(xué)的發(fā)展，腦小血管病越來越多被發(fā)現(xiàn)，其影像學(xué)上突出表現(xiàn)為腔隙性梗死、腦白質(zhì)病變、血管旁周圍間隙擴(kuò)大、腦微出血。既往研究顯示年齡、高血壓是腦小血管病的重要危險(xiǎn)因素之一，目前有研究提出血壓變異性與其相關(guān)。本綜述對(duì)血壓變異性與腦小血管病相關(guān)性的研究進(jìn)展進(jìn)行總結(jié)，以期通過降低血壓變異性來防止腦小血管病的損害及臨床伴隨疾病的發(fā)生。

血壓變異性 高血壓 腔隙性腦梗死 腦白質(zhì)病變 腦微出血

一、概 述

腦小血管是指腦的小的穿支動(dòng)脈和小動(dòng)脈、毛細(xì)血管及小靜脈，上述血管的病變導(dǎo)致的臨床、認(rèn)知、影像學(xué)及病理表現(xiàn)的綜合征稱為腦小血管病(cerebral small vessel disease,CSVD)。血管主要指基底核、周圍腦白質(zhì)、背側(cè)丘腦、小腦和腦干的血管，皮質(zhì)血管通常不包括在內(nèi)[1]。

CSVD臨床包括靜灶腦血管病(靜灶腔隙性腦梗死、腦微出血和部分白質(zhì)疏松)、各類腔隙綜合征包括經(jīng)典腔隙綜合征(如單純輕偏癱、單純感覺障礙、構(gòu)音障礙-手笨拙綜合征等)和非典型腔隙綜合征[2]、血管性認(rèn)知功能障礙及血管性癡呆。CSVD影像學(xué)上突出表現(xiàn)為腔隙性梗死(lacunar infarction，LI)、腔隙、腦白質(zhì)病變(white matter lesions，WMLs)、血管旁周圍間隙擴(kuò)大 (enlarged perivascular)及腦微出血(cerebral microbleeds，CMBs)。還包括罕見的遺傳性和免疫性CSVD，例如常染色體顯性腦動(dòng)脈疾病伴皮質(zhì)下梗死和白質(zhì)腦病(cerebral autonomic dominan arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy，CADASIL), 常染色體隱性遺傳性腦動(dòng)脈疾病伴皮質(zhì)下梗死和腦白質(zhì)腦病(cerebral autonomic recessive arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy，CARASIL), 法布里病(Fabry′s), 遺傳性內(nèi)皮病、視網(wǎng)膜病、腎病和卒中(hereditary endotheliopathy with etinopathy,nephropathy,and stroke;HERNS)等。腔隙性梗死的病因機(jī)制可能是小穿支動(dòng)脈病變也可能是栓塞或動(dòng)脈的粥樣硬化, Caplan[3]建議仍然保留腔隙, 特指那些梗死機(jī)制為穿支病變者,而對(duì)病因機(jī)制不明者可稱之為小的深部梗死(small deep brain infarct)。近年來多采用深部腦梗死(deep brain infarcts)作為描述性術(shù)語，值得借鑒[4]。

近年來國內(nèi)外研究者對(duì)CSVD危險(xiǎn)因素的研究成為熱點(diǎn)。目前關(guān)于CSVD的危險(xiǎn)因素研究中，大多數(shù)學(xué)者一致認(rèn)為年齡及高血壓是CSVD重要的危險(xiǎn)因素，而對(duì)于高血壓和CSVD的相關(guān)性研究中，Benjamin等[5]對(duì)665例進(jìn)行的縱向研究發(fā)現(xiàn)，收縮壓、舒張壓與腦白質(zhì)病變進(jìn)展密切相關(guān)。Martiskainen等[6]研究1237例缺血性卒中，其中637例為腔隙性腦梗死，發(fā)現(xiàn)舒張壓是多發(fā)性腔隙性腦梗死的一個(gè)重要的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Kinoshita等[7]的研究表明, 高血壓患者的 CMBs發(fā)生率明顯高于血壓正?；颊?。研究者除了發(fā)現(xiàn)高血壓與CSVD相關(guān)之外，同時(shí)發(fā)現(xiàn)一個(gè)新的評(píng)價(jià)指標(biāo)，血壓變異性(blood pressure variability,BPV)作為獨(dú)立于平均血壓的危險(xiǎn)因素，BPV與高血壓靶器官損害相關(guān)：例如增大的BPV與左心室體積指數(shù)(LVMI)的增加呈正相關(guān)[8]；Peter等[9]提出隨訪間收縮壓變異是卒中有力預(yù)測(cè)因子。目前研究表明這一個(gè)新的評(píng)估指標(biāo)與高血壓靶器官之一——腦部的損害關(guān)系密切，尤其是與LI、WMLs、CMBs的關(guān)系密切程度更強(qiáng)于高血壓與CSVD的關(guān)系[10～12]。因此BPV與CSVD的相關(guān)性的研究逐漸成為國內(nèi)外研究者關(guān)注的新趨勢(shì)。

BPV指一定時(shí)間內(nèi)血壓波動(dòng)的程度，是外界刺激因素和心血管調(diào)節(jié)機(jī)制相互作用的結(jié)果。 BPV按時(shí)間性分類分為短時(shí)BPV 和長時(shí)BPV，其中短時(shí)BPV包括數(shù)分鐘間變異、數(shù)小時(shí)間變異；長時(shí)BPV 包括數(shù)日間變異、數(shù)周間變異。按原因分為生理性BPV、病理性BPV和藥物性。血壓晨峰現(xiàn)象指血壓的晝夜節(jié)律在清晨最為顯著，此時(shí)，人體由睡眠狀態(tài)轉(zhuǎn)為清醒并開始活動(dòng)，血壓從相對(duì)較低水平迅速上升至較高水平，這是一種異常血壓變異，與晨間交感神經(jīng)過度激活及腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)有關(guān)[13]。BPV的研究主要來自數(shù)小時(shí)內(nèi)動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)，但也可在一次臨床隨診中間隔數(shù)分鐘測(cè)量，或家庭血壓監(jiān)測(cè)及臨床復(fù)診中間隔數(shù)天、數(shù)周和數(shù)月測(cè)量。血壓變異標(biāo)準(zhǔn)差(standard deviation，SD)、血壓變異系數(shù)(coefficient of variation，CV)、獨(dú)立于均值的變異系數(shù)(variation independent of mean，VIM)、平均連續(xù)變異度(average successive variability，ASV)和24h平均真實(shí)變異性(average real variability in 24-hour ambulatory BP recording，ARV24)等均可用于評(píng)價(jià)BPV，SD和CV對(duì)特定的緊張性刺激造成的血壓不穩(wěn)定性評(píng)價(jià)更為敏感，是臨床常用于評(píng)價(jià)BPV的兩個(gè)指標(biāo)[14]。

二、血壓變異性與腦小血管病

LI是指經(jīng)CT或者M(jìn)RI確定的皮質(zhì)下梗死(直徑3～20mm)[5]。大多數(shù)LI呈規(guī)則的圓形，有一部分LI呈不規(guī)則形狀，有研究者提出不規(guī)則LI是部分小腔梗合并而形成的[15]。LI臨床上通常指腔隙性卒中，占所有腦卒中的20%～30%。影像學(xué)表現(xiàn)顯示急性梗死灶彌散加權(quán)MRI(DWI)和Flair像上呈現(xiàn)高信號(hào)改變，常見于基底核、內(nèi)囊和腦橋。盡管LI有較好的預(yù)后，但再發(fā)率較高，導(dǎo)致患者進(jìn)行性認(rèn)知障礙、抑郁、長期的功能下降[4]。

不同研究者對(duì)BPV與LI的發(fā)生進(jìn)行了研究，早在1989年Muller等就首先提出血壓呈現(xiàn)出夜間下降清晨升高的晝夜節(jié)律，而清晨血壓升高顯著增加心腦血管事件風(fēng)險(xiǎn)。2003年Kario等進(jìn)行的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，在經(jīng)過平均41個(gè)月的隨訪發(fā)現(xiàn)晨峰血壓≥55mmHg相比較晨峰血壓<55mmHg組有更高的腔隙性梗死的發(fā)生，在調(diào)整了年齡、24h血壓后，晨峰組相比較非晨峰組仍維持較高水平(RR=2.7,P=0.04)，提示晨峰血壓(短時(shí)BPV)升高與靜止性腦梗死相關(guān)(OR=1.91, 95% CI:1.04～3.51,P=0.036)。一橫斷面研究發(fā)現(xiàn)24h收縮壓標(biāo)準(zhǔn)差是不規(guī)則LI的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(OR=1.64， 95%CI：1.26～21.4，P<0.001)[15]。以上研究是不同研究者對(duì)BPV與LI發(fā)生的相關(guān)性進(jìn)行的闡述，研究結(jié)果的不一致可能和選用評(píng)估BPV的不同指標(biāo)有關(guān)。

也有研究者提出BPV對(duì)LI的預(yù)后有預(yù)測(cè)作用，Lau等對(duì)281個(gè)LI的患者進(jìn)行平均78個(gè)月隨訪，在調(diào)整年齡、性別、平均收縮壓和舒張壓、心血管危險(xiǎn)因素和并存病后，收縮壓標(biāo)準(zhǔn)差在第3分位組(SBP-SD>17.5mmHg)的患者相比較收縮壓標(biāo)準(zhǔn)差在第1分位組(SBP-SD<13mmHg)的患者有更高的全因死亡風(fēng)險(xiǎn)(HR=1.97, 95% CI:1.02～3.80,P=0.04)和更高的心血管病死率(HR=7.64,95% CI：1.65～35.41,P<0.01)，因此提出長時(shí)BPV能預(yù)測(cè)LI后全因性和心血管性病死率，且獨(dú)立于包括平均血壓在內(nèi)的傳統(tǒng)的心血管危險(xiǎn)因素[9]。

在BPV與LI相關(guān)性研究中，短時(shí)BPV和長時(shí)BPV對(duì)LI發(fā)生、預(yù)后都有一定的預(yù)測(cè)作用。故研究BPV與LI相關(guān)性對(duì)臨床預(yù)防、治療有重要指導(dǎo)意義；為減少LI的發(fā)生及獲得良好的預(yù)后，對(duì)于個(gè)體不僅要控制24h血壓平穩(wěn)，同時(shí)也要控制長期血壓穩(wěn)定。有研究發(fā)現(xiàn)血壓波動(dòng)增大時(shí)，血流對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的剪切應(yīng)力會(huì)隨之增加，加速血管內(nèi)皮損害。Diza等也提出BPV與小血管的內(nèi)皮功能受損有關(guān)[16]。對(duì)多個(gè)有關(guān)LI的內(nèi)皮功能研究結(jié)果的系統(tǒng)分析,認(rèn)為內(nèi)皮功能損害肯定參與了LI, 特別是伴無癥狀的LI，說明BPV可能通過損傷血管內(nèi)皮而導(dǎo)致LI的發(fā)生。

三、血壓變異性與腦白質(zhì)病變

腦白質(zhì)病變(white matter lesions，WMLs)又稱腦白質(zhì)疏松(leukoaraiosis，LA) 是1987年由加拿大神經(jīng)病學(xué)專Hachinski等[17]提出的一個(gè)影像學(xué)診斷術(shù)語，指腦室周圍或皮質(zhì)下腦白質(zhì)的斑點(diǎn)狀或斑片狀改變。CT上表現(xiàn)為腦室周圍或深部白質(zhì)低密度灶， MRI上表現(xiàn)為雙側(cè)基本對(duì)稱的腦室周圍和深部白質(zhì)區(qū)大小不等的融合區(qū)域，并在T2、FLAIR為高信號(hào)。WMLs在老年患者中具有較高的發(fā)生率，社區(qū)老年人群中發(fā)生率約為50%～98%，腦卒中患者為67%～98%，阿爾茲海默病(AD)患者中高達(dá)28.9%～100.0%[18]。研究發(fā)現(xiàn)其與認(rèn)知、情緒、步態(tài)甚至排尿困難有關(guān)[19]。其他研究還發(fā)現(xiàn)WML增加卒中與死亡的風(fēng)險(xiǎn)[18]。

早有研究者提出根據(jù)24h動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)顯示，夜間收縮壓無明顯下降和夜間血壓過度下降對(duì)腦白質(zhì)缺血改變影響很大。有研究者對(duì)短時(shí)BPV與WMLs相關(guān)進(jìn)行了研究，一項(xiàng)基于社區(qū)的老年人群隨訪10年的縱向研究，研究顯示24h動(dòng)態(tài)血壓變異性與WMLs相關(guān)。Tartaro等研究發(fā)現(xiàn)廣泛的血壓和心率變異與重度的WMLs密切相關(guān)，尤其是夜間BPV與重度WMLs的相關(guān)性更顯著；而24h血壓變異與輕度的WMLs與無明顯相關(guān)，提出BPV的增加對(duì)于WMLs的發(fā)病起了重要作用。也有研究者提出長時(shí)BPV與WMLs關(guān)系密切，Brickman等[11]對(duì)683人，進(jìn)行了3個(gè)階段隨訪(1999～2001年，2002～2004年，2005～2007年)研究發(fā)現(xiàn)影像學(xué)上面積最小的WMLs與最低的血壓標(biāo)準(zhǔn)差和面積最大的WMLs與最大的血壓標(biāo)準(zhǔn)差呈線性相關(guān)[F(3,610)=27.43,P=0.000]，說明長期血壓波動(dòng)增加使WMLs患病風(fēng)險(xiǎn)升高[10]。除了研究血壓變異性與WMLs發(fā)生關(guān)系，也有研究發(fā)現(xiàn)BPV對(duì)WMLs的進(jìn)展和WMLs在顱腦分布有重要作用，在一個(gè)長期縱向的亞太地區(qū)老年研究(the Honolulu-Asia aging study，HAAS)中顯示中等和高度收縮壓BPV相比較輕度的收縮壓BPV對(duì)WMLs的進(jìn)展增加2倍的風(fēng)險(xiǎn)，并且高度的收縮壓BPV有著顯著的腦萎縮，提出中年長期BPV對(duì)老年的WMLs的進(jìn)展和腦萎縮有重要影響。Gunstad等對(duì)39個(gè)伴有心血管疾病的老年人研究，顯示收縮壓BPV與新皮質(zhì)(放射冠區(qū))、皮質(zhì)下和總的腦白質(zhì)病變顯著相關(guān)，但與腦室周圍白質(zhì)病變無相關(guān)，提出短時(shí)收縮壓BPV與伴有心血管疾病的老年患者的WMLs相關(guān)，而這種相關(guān)在腦部不同區(qū)域的白質(zhì)病變有差別的。

上述研究似乎顯示短時(shí)BPV與WMLs的發(fā)生更密切，而長時(shí)BPV對(duì)WMLs的進(jìn)展有一定的預(yù)測(cè)作用，BPV對(duì)WMLs的發(fā)生、進(jìn)展的作用為不同階段給予干預(yù)治療提供一定的指導(dǎo)意義。近年有一些針對(duì)BPV與WMLs的發(fā)病機(jī)制的研究，許多研究認(rèn)為腦白質(zhì)疏松是由血管源性水腫、微血管和或血管內(nèi)皮功能障礙引起的慢性腦缺血所致。深部白質(zhì)主要由穿支動(dòng)脈供應(yīng)腦室白質(zhì)區(qū)域的遠(yuǎn)端，即動(dòng)脈供血的分水嶺區(qū)，因此在腦缺血或低灌注時(shí)，該區(qū)極易發(fā)生缺血改變。老年人受年齡和高血壓的影響腦血流自動(dòng)調(diào)節(jié)功能受損，因此需要足夠的血流灌注，BPV增加使血壓頻繁波動(dòng)，影響腦的血流灌注，導(dǎo)致老年人的WMLs的發(fā)生和進(jìn)展。近年來也有研究提出血腦屏障破壞可能是引起或加重腦小血管病變的重要機(jī)制，雖然有研究表明高血壓能破壞腦白質(zhì)區(qū)域的血管壁導(dǎo)致血腦屏障破壞，但是BPV增加是否也通過損害血腦屏障而導(dǎo)致腦白質(zhì)病變，需要進(jìn)一步研究。

四、血壓變異性與腦微出血

腦內(nèi)微出血(CMBs)，又稱點(diǎn)狀出血(intraeerebral petechial hemorrhages)，陳舊性腦微出血、靜息性腦微出血、出血性腔隙等。它是指在梯度回波序列T2加權(quán)磁共振(GRE-T2)或磁敏感加權(quán)像(SWIs)上表現(xiàn)為小灶樣、圓形、斑點(diǎn)狀、性質(zhì)均一的低信號(hào)或信號(hào)缺失，周圍無水腫的影像學(xué)現(xiàn)[2]。GRE-MRI上所示病灶與新舊出血所致的含鐵血黃素沉積有關(guān)。Rotter-dam研究將微出血分成兩個(gè)亞型。位于皮質(zhì)下深部的微出血(深部微出血)和位于腦葉的微出血(腦葉微出血)。無智能損害的健康社區(qū)老年人的CMBs發(fā)生率為11%～25%。CMBs對(duì)自發(fā)性和癥狀性腦出血有預(yù)測(cè)作用。

近年來國內(nèi)外主要集中在BPV與CMBs發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)及BPV與CMBs發(fā)生部位的研究。 一項(xiàng)納入5461人隨訪3.2年的前瞻性研究顯示長時(shí)BPV增加與CMBs發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)(OR=1.77)，且獨(dú)立于心血管其他危險(xiǎn)因素，尤其是平均收縮壓和舒張壓[11]。在對(duì)西洛他唑?qū)δX梗死后預(yù)防再發(fā)的有效性和安全性的隨機(jī)雙盲模擬平行對(duì)照多中心臨床試驗(yàn)(CASISP)研究中，發(fā)現(xiàn)在校正了常見的血管性危險(xiǎn)因素及應(yīng)用的抗血小板藥物的種類后，多因素分析仍然顯示收縮壓和舒張壓的變異性與深部微出血發(fā)生獨(dú)立相關(guān)，舒張壓的變異性與幕下微出血的發(fā)生獨(dú)立相關(guān)，而血壓變異性與腦葉微出血無明顯相關(guān)[20]。有研究對(duì)納入200例腦梗死患者進(jìn)行回顧性分析，發(fā)現(xiàn)除腦葉部位外，深部及幕下微出血與血壓變異性呈明顯相關(guān)性[21]，但BPV與腦葉微出血不相關(guān)。CASISP研究還發(fā)現(xiàn)，長時(shí)收縮壓變異性是深部和幕下的CMBs的進(jìn)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，舒張壓變異性與深部的CMBs的進(jìn)展獨(dú)立相關(guān)，而無論收縮壓變異性還是舒張壓變異性與腦葉的微出血的進(jìn)展無相關(guān)。以上研究不同部位的微出血病變和血壓及BPV關(guān)系不同，提示可能存在不同的發(fā)病機(jī)制，在臨床實(shí)踐中，長時(shí)BPV與CMBs的發(fā)生和進(jìn)展的關(guān)系不容忽視。

研究表明，BPV與LI、WMLs及CMBs的發(fā)生相關(guān)，可提供預(yù)測(cè)信息；短時(shí)BPV與腦萎縮、WMLs相關(guān)；長時(shí)BPV與CMBs有關(guān)；不同的短時(shí)BPV和長時(shí)BPV與不同類型的CSVD的發(fā)生、發(fā)展相關(guān)不完全一致，可能提示不同的評(píng)估指標(biāo)可以對(duì)不同的CSVD種類有不同的預(yù)測(cè)作用[12]。但目前 BPV 應(yīng)用于臨床還存在一些問題尚待解決：BPV 尚無診斷標(biāo)準(zhǔn)，衡量方法有待明確，機(jī)制尚未清楚，而且短時(shí)BPV和長期BPV中，孰與CSVD相關(guān)性更大？BPV是否能成為CSVD獨(dú)立的預(yù)測(cè)因子尚無定論[14]。另外，在CSVD方面，目前對(duì)于CSVD的定義、種類、診斷標(biāo)準(zhǔn)目前尚未統(tǒng)一。雖然CSVD是公認(rèn)的影響健康的重要問題，迄今為止，基于對(duì)腦小血管病可能導(dǎo)致的臨床結(jié)局的干預(yù)研究，尚無一項(xiàng)已完成的臨床試驗(yàn)?zāi)苤笇?dǎo)臨床，干預(yù)BPV藥物的應(yīng)用是否能有效地阻止腦小血管病的發(fā)生及發(fā)展仍需進(jìn)一步研究。目前應(yīng)該針對(duì)CSVD的危險(xiǎn)因素BPV開展更多的基礎(chǔ)和臨床研究。

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(修回日期：2015-03-11)

上海市科委引導(dǎo)項(xiàng)目(14411972000)；上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院科技基金資助項(xiàng)目(13XJ22010)

201999 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第三人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科

吳丹紅，電子信箱：kathywuxue@sina.com

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A DOI 10.11969/j.issn.1673-548X.2015.10.049

2015-01-25)