汪春運(yùn)

(南京醫(yī)科大學(xué)附屬腦科醫(yī)院，南京 210029)

腦干縫際核群發(fā)出 5-羥色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)能纖維投射至基底節(jié)，抑制多巴胺(dopamine，DA)能活性;當(dāng)5-HT能纖維投射不足時(shí)，基底節(jié)DA能脫抑制性興奮，引起強(qiáng)迫癥。5-羥色胺再攝取抑制藥(SRIs)增加5-HT能，不典型抗精神病藥阻斷DA D2受體，均抗強(qiáng)迫［1］。SRIs為強(qiáng)迫癥的一線治療藥物［2］，可使50%強(qiáng)迫癥患者改善一半癥狀。兩種SRIs無(wú)效的強(qiáng)迫癥稱(chēng)為難治性強(qiáng)迫癥，難治性強(qiáng)迫癥加用不典型抗精神病藥治療，又有1/3患者有效，以利培酮為二線治療，奧氮平和喹硫平為三線治療［1］。CHOI復(fù)習(xí)了SRIs難治性強(qiáng)迫癥患者用不典型抗精神病藥強(qiáng)化治療，治療前后Yale-Brown強(qiáng)迫量表(Y-BOCS)的減分值分別為利培酮(0.5 ～6 mg·d－1，6～12周)9.0～8.7 分，奧氮平(5 ～10 mg·d－1，12 ～52周)11.3 ～7.0 分，喹硫平(150 ～450 mg·d－1，6 ～16周)10.7 ～3.4 分［3］。經(jīng)上述主流治療后，仍有25%的患者無(wú)效，無(wú)效患者可嘗試其他抗DA能藥物治療。

1 強(qiáng)迫癥患者DA能增加

1.1 DA受體低敏 KOO等［1］報(bào)道，強(qiáng)迫癥患者用阿樸嗎啡誘發(fā)的生長(zhǎng)素反應(yīng)遲鈍，提示強(qiáng)迫癥患者的突觸后膜DA受體低敏。

1.2 DA受體向下調(diào)節(jié) OLVER等給7例不服藥的強(qiáng)迫癥患者和健康對(duì)照者做正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)掃描，測(cè)定尾狀核和蒼白球D1受體拮抗劑［11C］-SCH 23390與D1受體的結(jié)合力。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，強(qiáng)迫癥患者比健康對(duì)照者的結(jié)合力顯著降低。其他研究表明，強(qiáng)迫癥患者的紋狀體［123I］-］-(S)-(－ )-3-碘-2-羥基-6-甲氧基-N-［(1-乙基-2-吡咯烷基)］苯酰胺與D2受體結(jié)合力顯著降低，［11C］-雷氯必利與D2受體結(jié)合力也顯著降低，D1和D2受體結(jié)合力降低是黑質(zhì)-紋狀體DA通路功能亢進(jìn)的結(jié)果［4］。

1.3 D1受體激動(dòng) 中腦腹側(cè)被蓋部發(fā)出中腦-皮質(zhì)DA通路，其中部分投射至扣帶皮質(zhì)前部。當(dāng)高頻刺激嚙齒動(dòng)物中腦腹側(cè)被蓋部時(shí)，可增強(qiáng)扣帶皮質(zhì)前部的燃燒，而用D1受體拮抗劑SCH 23390則衰減這種燃燒，提示是DA激動(dòng)D1受體增加扣帶皮質(zhì)前部的燃燒［6］。不服藥強(qiáng)迫癥患者的雙側(cè)扣帶皮質(zhì)前部［11C］-SCH 23390與D1受體的結(jié)合力比對(duì)照組低下，這種低下是中腦-皮質(zhì)DA通路功能亢進(jìn)的結(jié)果，低下程度與強(qiáng)迫癥狀較重相關(guān)聯(lián)［5］。

1.4 D4受體功能不足 基因研究發(fā)現(xiàn)，D2、D3和DA轉(zhuǎn)運(yùn)體與強(qiáng)迫癥無(wú)關(guān)。而D4受體等位基因?qū)?qiáng)迫癥有保護(hù)性作用，D4受體等位基因變異與強(qiáng)迫癥狀有關(guān)［1］。氯氮平高度阻斷D4受體可引起強(qiáng)迫癥狀。

1.5 DA轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白增加 OLVER等［4］報(bào)道，從未服藥的非抑郁性強(qiáng)迫癥患者甲基-3β-(4-碘苯基)托烷-2β-羧酸鹽與紋狀體DA轉(zhuǎn)運(yùn)體的結(jié)合力比健康對(duì)照者增加，可能是黑質(zhì)-紋狀體DA通路功能亢進(jìn)的結(jié)果?？煽ㄒ蜃钄郉A轉(zhuǎn)運(yùn)體，增加突觸間隙DA濃度，長(zhǎng)期使用可引起刻板性檢查和整理［1］。

1.6 兒茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶活性降低 兒茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶用以清除DA。KOO等［1］發(fā)現(xiàn)，強(qiáng)迫癥患者的兒茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶等位基因活性降低。這就導(dǎo)致DA清除困難，含量增加。

1.7 磺基轉(zhuǎn)移酶水平增加 OLVER等［5］報(bào)道，強(qiáng)迫癥患者的血小板磺基轉(zhuǎn)移酶水平增加，該酶涉及DA代謝，提示強(qiáng)迫癥的DA代謝增加。OADES等測(cè)定不服藥強(qiáng)迫癥患者的24 h尿液，發(fā)現(xiàn)尿液多巴胺代謝物高香草酸水平增加。

1.8 擬DA藥物致強(qiáng)迫 ①可卡因:ROSS等報(bào)道，41例可卡因?yàn)E用者一半以上有強(qiáng)迫性搜索行為。CRUM等發(fā)現(xiàn)，可卡因使用者在1年內(nèi)患強(qiáng)迫癥的危險(xiǎn)增加;②安非他酮:VULINK等給12例用SRIs聯(lián)合D2受體拮抗劑改善了強(qiáng)迫癥的患者開(kāi)放標(biāo)簽服安非他酮，8例強(qiáng)迫癥狀?lèi)夯?］;③左旋多巴:用左旋多巴惡化強(qiáng)迫癥狀［1］。

2 強(qiáng)迫癥的病理部位

2.1 基底節(jié) 基底節(jié)包括紋狀體、丘腦和杏仁核［1］。多動(dòng)抽動(dòng)綜合征、昏睡性腦炎和特發(fā)性帕金森病的發(fā)病部位都在基底節(jié)，可引起強(qiáng)迫癥狀［1］。涉及基底節(jié)的內(nèi)科疾病也表現(xiàn)類(lèi)強(qiáng)迫癥狀。例如，A組β-溶血性鏈球菌感染的風(fēng)濕熱患者可共患席登漢舞蹈病和類(lèi)強(qiáng)迫癥狀。WU等［6］檢查了50例兒童強(qiáng)迫癥與A組β溶血性鏈球菌感染相關(guān)聯(lián)，相信A組β-溶血性鏈球菌感染后產(chǎn)生的自身抗體與基底節(jié)的蛋白相互作用，從而觸發(fā)強(qiáng)迫癥。同樣，KOO等［1］注意到，強(qiáng)迫癥患者因A組β溶血性鏈球菌感染導(dǎo)致基底節(jié)肥大，可突然惡化強(qiáng)迫癥狀?；坠?jié)涉及代償和學(xué)習(xí)，當(dāng)過(guò)度激動(dòng)時(shí)，可因不完美感而過(guò)度代償，表現(xiàn)強(qiáng)迫性檢查、強(qiáng)迫性?xún)x式動(dòng)作、強(qiáng)迫性清洗，可因過(guò)度學(xué)習(xí)引起強(qiáng)迫性窮思竭慮。

2.2 皮質(zhì) ①額葉皮質(zhì):強(qiáng)迫癥的前額皮質(zhì)DA功能亢進(jìn)［1］，多動(dòng)抽動(dòng)綜合征易引起強(qiáng)迫癥狀，其發(fā)病部位也涉及額葉皮質(zhì);②扣帶皮質(zhì)前部:強(qiáng)迫癥在激發(fā)癥狀后，功能成像一致顯示，扣帶皮質(zhì)前部激活，給予抗強(qiáng)迫治療后，這種激活開(kāi)始下降，其下降程度與強(qiáng)迫減輕相平行［5］。扣帶皮質(zhì)前部能檢出錯(cuò)誤，強(qiáng)迫癥患者扣帶皮質(zhì)前部的活性亢進(jìn)，能夸大檢出的錯(cuò)誤信號(hào)，成為強(qiáng)迫性疑慮的基礎(chǔ)，驅(qū)使患者反復(fù)檢查［5］?？蹘べ|(zhì)前部能檢出矛盾，強(qiáng)迫癥患者的扣帶皮質(zhì)前部激活增強(qiáng)，當(dāng)面臨矛盾的兩個(gè)方面時(shí)，需要抑制其中一個(gè)方面，這時(shí)患者就感到事物不完整或不正確，從而產(chǎn)生強(qiáng)迫觀念［7］。

3 抗DA能藥物

研究顯示，抗精神病藥對(duì)伴和不伴抽動(dòng)的難治性強(qiáng)迫癥患者都有效［8］。利培酮、喹硫平、奧氮平的抗強(qiáng)迫效應(yīng)及氯氮平的致強(qiáng)迫效應(yīng)已為大家所熟知，此處只講其他不典型抗精神病藥的抗強(qiáng)迫效應(yīng)。

3.1 齊拉西酮 病例報(bào)道有效:IQLESIAS等［8］報(bào)道1例嚴(yán)重強(qiáng)迫癥患者，對(duì)各種抗抑郁藥和抗精神病藥(包括氯氮平)無(wú)效，由氯氮平換成齊拉西酮4周，YBOCS評(píng)分和臨床大體印象評(píng)定量表(CGI-I)評(píng)分顯著改善，并一直維持這種改善。

總效果比喹硫平差:SAVAS等［9］回顧性評(píng)價(jià)9例服齊拉西酮強(qiáng)化高劑量SRI的強(qiáng)迫癥患者，以及15例服喹硫平強(qiáng)化高劑量SRI的強(qiáng)迫癥患者，治療6個(gè)月發(fā)現(xiàn)，齊拉西酮組改善強(qiáng)迫的程度比喹硫平組弱(44%∶80%)，提示齊拉西酮治療難治性強(qiáng)迫癥的效果比喹硫平差。

3.2 阿立哌唑 強(qiáng)迫癥:不同研究表明，強(qiáng)迫癥成人加服阿立哌唑5～20 mg·d－1，治療10～12周，有效率30% ～43%。MASI給39例SRIs治療無(wú)效的青少年強(qiáng)迫癥加服阿立哌唑(12±3.4)mg·d－1，隨訪6個(gè)月，有效率 59%［3］。

伴雙相障礙的強(qiáng)迫癥:這種患者的首要治療目標(biāo)是穩(wěn)定心境，其次才考慮抗強(qiáng)迫，加服SRIs抗強(qiáng)迫則擔(dān)心發(fā)躁狂，而加服阿立哌唑則兩者都抗［10］。UGUZ［10］報(bào)道3例雙相障礙患者加服阿立哌唑治療，改善伴發(fā)的強(qiáng)迫癥，Y-BOCS平均改善57%。

伴精神分裂癥的強(qiáng)迫癥:GLICK等給7例精神分裂癥伴發(fā)強(qiáng)迫癥患者單服阿立哌唑治療，6例有效(YBOCS 改善≥35%)，理想劑量 15 ～25 mg·d－1［10］。

3.3 帕利哌酮 ANQELUCCI等報(bào)道，1例精神分裂癥并發(fā)難治性強(qiáng)迫癥患者用帕利哌酮治療有效。但PAPARRIQOPOULOS等報(bào)道，1例精神分裂癥患者服帕利哌酮反而引起強(qiáng)迫癥狀［11］。

3.4 氨磺必利 治療難治性強(qiáng)迫癥有效:METIN等收集20例 SRIs難治性強(qiáng)迫癥患者，用氨磺必利200 mg·d－1強(qiáng)化 SRIs治療，按需漸增至目標(biāo)劑量600 mg·d－1，平均(325±106)mg·d－1，治療 12 周時(shí)，Y-BOCS分比治療前顯著降低(P＜0.01)，最常見(jiàn)不良反應(yīng)為體質(zhì)量增加(14例，70.0%)，輕度鎮(zhèn)靜(13例，65.0%)和虛弱(7 例，35.0%)。

引起強(qiáng)迫效應(yīng)輕:不典型抗精神病藥通過(guò)抗5-HT2A受體引起強(qiáng)迫癥狀，處理方法:一是減量或停藥;二是加服一種選擇性 5-羥色胺回收抑制藥(SSRIs);三是改服一種抗5-HT2A受體較弱的抗精神病藥，氨磺必利是選擇性D2和D3受體拮抗藥，抗5-HT2A受體水平最弱，致強(qiáng)迫效應(yīng)最輕。KIM等［11］報(bào)道1例精神分裂癥患者，服利培酮、阿立哌唑、齊拉西酮都引起強(qiáng)迫觀念，換成氨磺必利后強(qiáng)迫改善［11］。

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