陳本川 編譯

(抗病毒藥物湖北省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，武漢 430205)

·世界新藥信息·

治療慢性丙型肝炎全口服四組分合劑
——Viekira PakTM

陳本川 編譯

(抗病毒藥物湖北省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，武漢 430205)

Viekira PakTM由美國(guó)AbbV?e制藥公司研發(fā)，先后獲得美國(guó)食品藥品管理局和歐洲醫(yī)藥管理局加速審批資格，分別于2014年12月19日和2015年1月16日上市，是第一種治療基因1型慢性丙型肝炎全口服含有4種組分的合劑，該合劑是3種固定劑量的藥物奧比他韋(ombitasvir)、帕利普韋 (paritaprevir)和利托那韋(ritonavir)的復(fù)方片劑，外加達(dá)沙布韋(dasabuvir)片劑的組合包裝，商品名分別為Viekira PakTM、ViekiraxTM和 ExvieraTM。該合劑無(wú)需聯(lián)用注射干擾素，可單用或與其他抗丙型肝炎病毒口服藥物如利巴韋林聯(lián)合使用。該文對(duì)Viekira PakTM的非臨床藥理毒理學(xué)、藥效學(xué)與藥動(dòng)學(xué)，臨床研究、適應(yīng)證、劑量與用法、用藥注意事項(xiàng)、不良反應(yīng)及知識(shí)產(chǎn)權(quán)狀態(tài)和國(guó)內(nèi)外研究進(jìn)展等進(jìn)行介紹。

Viekira PakTM；奧比他韋；帕利普韋；利托那韋；達(dá)沙布韋；肝炎，丙型，慢性

Viekira PakTM由美國(guó)AbbV?e制藥公司研發(fā)，是第一種治療基因1型慢性丙型肝炎(Chronic hepatitis C，CHC)全口服含有4種組分的合劑，先后獲得美國(guó)食品藥品管理局(Food and Drug Administration，F(xiàn)DA)和歐洲醫(yī)藥管理局(The European Medicines Agency，EMA)加速審批資格，分別于2014年12月19日和2015年1月16日被批準(zhǔn)上市，該藥在美國(guó)的商品名為Viekira PakTM。該合劑是美國(guó)FDA批準(zhǔn)的第11個(gè)突破性治療藥物，含有3種固定劑量的藥物，分別為抗丙型肝炎病毒(hepatitis C virus，HCV)NS5A蛋白酶抑制藥ombitasvir(暫譯名奧比他韋，代號(hào)：ABT-267)、HCV NS3/4A蛋白酶抑制藥paritaprevir (暫譯名帕利普韋，代號(hào)：ABT-450)和細(xì)胞色素 P4503A4抑制藥利托那韋(ritonavir，RTV)的復(fù)方片劑，該藥在歐洲的商品名為ViekiraxTM，外加HCV NS5B聚合酶抑制藥dasabuvir (暫譯名達(dá)沙布韋，代號(hào)：ABT-333，EMA的商品名為ExvieraTM)的片劑組合包裝。除RTV于1996年3月1日在美國(guó)上市，作為人免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)蛋白酶的增強(qiáng)劑，單用或與其他抗HIV藥物組成復(fù)方制劑，廣泛用于治療艾滋病聯(lián)合用藥的重要組分之外，其他3種藥物均未單獨(dú)批準(zhǔn)臨床使用，這4種組分都是第一次用于治療CHC。Viekira PakTM無(wú)需聯(lián)用注射干擾素，可單用或與其他抗HCV口服藥物，如利巴韋林(ribavirin，RBV)聯(lián)合使用[1-6]。

1 非臨床藥理毒理學(xué)

1.1 抗病毒活性 在HCV復(fù)制子細(xì)胞培養(yǎng)液中，RTV是一種強(qiáng)CYP3A抑制藥，無(wú)直接抗病毒作用，但在細(xì)胞培養(yǎng)液和動(dòng)物及人體內(nèi)能協(xié)同增強(qiáng)HCV蛋白酶抑制藥的活性。Viekira PakTM的3種有抗HCV藥的活性如下。

1.1.1 奧比他韋 在HCV復(fù)制子細(xì)胞培養(yǎng)液內(nèi)，對(duì)基因1a型H77和1b型Con1病毒株的半數(shù)有效劑量(50% effective dose，EC50)分別為14.1和5.0 pmol·L-1；對(duì)未經(jīng)治療的HCV基因1a 和1b型患者分離出含NS5A基因復(fù)制子的中位EC50分別為0.68 pmol·L-1(n=11，范圍0.35～0.88 pmol·L-1) 和0.94 pmol·L-1(n=11，0.74～1.5 pmol·L-1)。而對(duì)于HCV單一基因2a，2b，3a，4a，5a和6a亞型構(gòu)建的嵌合復(fù)制子的EC50分別為12，4.3，19，1.7，3.2和366 pmol·L-1。

1.1.2 帕利普韋 在HCV復(fù)制子細(xì)胞培養(yǎng)液內(nèi)，對(duì)基因1a型 H77和1b型Con1病毒株的EC50分別為1.0和0.21 nmol·L-1；對(duì)于未經(jīng)治療的HCV基因1a 和1b型患者分離出含NS3基因復(fù)制子的中位EC50分別為0.68 nmol·L-1(n=11，范圍0.43～1.87 nmol·L-1)和0.06 nmol·L-1(n=9，0.03～0.09 nmol·L-1)。對(duì)HCV基因2a型JFH-1病毒株復(fù)制子的EC50為5.3 nmol·L-1；從單一基因3a、4a和6a亞型分離的NS3病毒株復(fù)制子的EC50分別為19 .0，

0.09和0.68 nmol·L-1。

1.1.3 達(dá)沙布韋 在HCV復(fù)制子細(xì)胞培養(yǎng)液內(nèi)，對(duì)基因1a型H77和1b型Con1病毒株的EC50分別為7.7和1.8 nmol·L-1。對(duì)于未經(jīng)治療的HCV基因1a 和1b型患者分離的含NS5B基因復(fù)制子的中位EC50分別為0.6 nmol·L-1(n=11，范圍0.4～2.1 nmol·L-1)和0.3 nmol·L-1(n=10，0.2～2 nmol·L-1)。

1.1.4 聯(lián)合抗病毒活性 在HCV基因1型復(fù)制子細(xì)胞培養(yǎng)液試驗(yàn)中，奧比他韋、帕利普韋、達(dá)沙布韋和RTV的配對(duì)組合，其抗病毒活性并無(wú)相互拮抗作用。

1.2 耐藥性

1.2.1 細(xì)胞培養(yǎng)內(nèi) HCV基因1a和1b型復(fù)制子接觸奧比他韋、帕利普韋、達(dá)沙布韋分別在NS5A、NS3或NS5B中出現(xiàn)帶有耐藥性的氨基酸取代復(fù)制子。所選擇的細(xì)胞培養(yǎng)基或在Ⅱb和Ⅲ期臨床試驗(yàn)中已確定在NS5A、NS3或NS5B中具有基因1a或1b型復(fù)制子表型特征的氨基酸取代耐藥株。

1.2.1.1 奧比他韋 在HCV基因1a型復(fù)制子NS5A氨基酸單取代M28T/V、Q30E/R、L31V、H58D和Y93C/H/L/N耐藥株，降低其抗病毒活性至原來(lái)的0.001 5%～1.7%；對(duì)于基因1b型復(fù)制子，NS5A氨基酸單取代 L28T、L31F/V和Y93H耐藥株， 降低其活性至原來(lái)的12.5%～15%。若HCV基因1a型或HCV基因1b型對(duì)奧比他韋相關(guān)的耐藥復(fù)制子組合，將進(jìn)一步降低其活性。

1.2.1.2 帕利普韋 在HCV基因1a型復(fù)制子NS3氨基酸單取代F43L、R155G/K/S、D168A/E/F/H/N/V/Y和A156T耐藥株，降低其抗病毒活性至原來(lái)的0.46%～14.3%；基因1a型復(fù)制子中有NS3 氨基酸Q80K取代耐藥株，降低其抗病毒活性至原來(lái)的33.3%。若V36M、Y56H或E357K氨基酸取代耐藥株與R155K或D168耐藥株組合也將降低其活性，相當(dāng)于基因1a型復(fù)制子單個(gè)氨基酸R155K或D168取代耐藥株相加，其活性為原來(lái)的14.3%～50.0%。而基因1b型復(fù)制子單個(gè)NS3氨基酸 A156T和D168A/H/V取代耐藥株，降低抗病毒活性至原來(lái)的0.6%～14.3%；Y56H與D168氨基酸取代耐藥株的組合，降低活性相當(dāng)于基因1b型復(fù)制子單個(gè)氨基酸D168取代耐藥株的疊加，為原來(lái)活性的3.8%～6.2%。

1.2.1.3 達(dá)沙布韋 在HCV基因1a型復(fù)制子NS5B 單個(gè)氨基酸C316Y、M414I/T、E446K/Q、Y448C/H、A553T、G554S、S556G/R和Y561H取代的耐藥株，降低其抗病毒活性至原來(lái)活性的0.07%～12.8%；若基因1b型復(fù)制子NS5B單個(gè)氨基酸C316H/N/Y、S368T、N411S、M414I/、Y448C/H、A553V、S556G和D559G取代耐藥株，降低其活性至原來(lái)的0.0.06%～20.0%。

1.2.2 臨床分離株 在Ⅱb期和Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，治療方案含有奧比他韋、帕利普韋和達(dá)沙布韋3種抗HCV藥物，加或不加服RBV，治療12或24周。有64例治療后出現(xiàn)病毒學(xué)失敗的患者，其中20例無(wú)病毒學(xué)應(yīng)答，44例為復(fù)發(fā)者，對(duì)此進(jìn)行耐藥性匯總分析。從中觀察到在HCV 的NS5A、NS3或NS5B出現(xiàn)氨基酸取代耐藥病毒株。HCV基因1a型患者為52.6%(30/57)， HCV基因1b型患者為16.7%(1/6)。

1.2.3 交叉耐藥性 按藥物類(lèi)別劃分，預(yù)期會(huì)在NS5A抑制藥、NS3/4A蛋白酶抑制藥和非核苷NS5B變構(gòu)位點(diǎn)區(qū)(palm)抑制藥中出現(xiàn)交叉耐藥性。HCV復(fù)制子含有單一NS5B S282T氨基酸取代耐藥株與核苷核、苷酸類(lèi)似物產(chǎn)生耐藥性有密切相關(guān)，但達(dá)沙布韋保持對(duì)此位點(diǎn)氨基酸取代的耐藥株有充分的活性。在Viekira PakTM的臨床試驗(yàn)中，沒(méi)有出現(xiàn)患者經(jīng)治療失敗后有與核苷、核苷酸類(lèi)似物NS5B聚合酶抑制藥產(chǎn)生耐藥性有關(guān)。

1.3 致癌、致變和對(duì)生殖能力的影響

1.3.1 致癌、致變性

1.3.1.1 奧比他韋 奧比他韋在一項(xiàng)為期6個(gè)月的轉(zhuǎn)基因小鼠試驗(yàn)中，給予最高測(cè)試劑量150 mg·kg-1·d-1，無(wú)致癌作用。大鼠致癌性正在試驗(yàn)中。體內(nèi)外試驗(yàn)，包括細(xì)菌致突變、人外周血淋巴細(xì)胞染色體畸變和小鼠體內(nèi)微核實(shí)驗(yàn)，奧比他韋及其在人體的代謝物M29和M36都沒(méi)有遺傳毒性。

1.3.1.2 帕利普韋和RTV 帕利普韋和RTV聯(lián)用，在6個(gè)月轉(zhuǎn)基因小鼠實(shí)驗(yàn)中，給予帕利普韋300 mg·kg-1·d-1和RTV 30 mg·kg-1·d-1最高測(cè)試劑量，兩者均無(wú)致癌性。大鼠分別給予同樣的最高測(cè)試劑量，為期2年，接觸帕利普韋劑量約高于人用150 mg的9倍，兩者也沒(méi)有致癌性。帕利普韋在細(xì)菌突變?cè)囼?yàn)呈陰性，但在人淋巴細(xì)胞體外染色體畸變?cè)囼?yàn)和兩項(xiàng)大鼠骨髓微核和大鼠肝臟單細(xì)胞凝膠電泳試驗(yàn)(Comet試驗(yàn))，帕利普韋均呈陽(yáng)性。

1.3.1.3 達(dá)沙布韋 達(dá)沙布韋在6個(gè)月轉(zhuǎn)基因小鼠實(shí)驗(yàn)，給予2 000 mg·kg-1·d-1最高測(cè)試劑量，沒(méi)有致癌性。大鼠致癌性正在實(shí)驗(yàn)中。體內(nèi)外試驗(yàn)，包括細(xì)菌致突變、人外周血淋巴細(xì)胞染色體畸變和大鼠體內(nèi)微核實(shí)驗(yàn)，均沒(méi)有遺傳毒性。

1.3.1.4 Viekira PakTM與RBV聯(lián)用 其致癌和致突變與RBV有關(guān)。

1.3.2 對(duì)生殖能力的影響 給予小鼠奧比他韋200 mg·kg-1·d-1最高測(cè)試劑量， 該劑量相當(dāng)于人用臨床推薦劑量25倍的藥物接觸量，對(duì)胚胎-胎仔生存能力或?qū)π∈蟮纳](méi)有影響。帕利普韋和RTV聯(lián)用，分別給予大鼠帕利普韋300 mg·kg-1·d-1和30 mg·kg-1·d-1最高測(cè)試劑量，兩者對(duì)胚胎-胎仔生存能力或?qū)Υ笫笊鶝](méi)有影響。帕利普韋的劑量相當(dāng)于人用推薦臨床劑量2～5倍的接觸量。給予大鼠達(dá)沙布韋最高測(cè)試劑量800 mg·kg-1·d-1，此劑量相當(dāng)于人用推薦臨床劑量33倍的接觸量，對(duì)胚胎-胎仔生存能力或?qū)π∈蟮纳](méi)有影響。Viekira PakTM與RBV聯(lián)用對(duì)生育力的影響與RBV有密切相關(guān)。

2 藥效學(xué)和藥動(dòng)學(xué)

2.1 藥效學(xué)

2.1.1 作用機(jī)制 Viekira PakTM包含3種抗HCV藥物，有明顯不同的作用機(jī)制，均直接抑制HCV生命周期各個(gè)靶點(diǎn)的多個(gè)步驟。RTV無(wú)抗HCV活性，但能提高帕利普韋和Viekira PakTM中藥物血藥濃度的峰值和谷值。奧比他韋是病毒RNA復(fù)制和病毒顆粒裝配所必需的HCV NS5A蛋白酶抑制藥。帕利普韋是HCV NS3/4A蛋白酶抑制藥，也是對(duì)HCV編碼多聚蛋白水解裂解為成熟的NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B蛋白所需要的抑制藥和病毒復(fù)制所必需的HCV NS3/4A蛋白酶抑制藥。生化試驗(yàn)中，顯示抑制重組HCV基因1a和1b型 NS3/4A蛋白酶的蛋白水解活性， 其IC50分別為0.18 和0.43 nmol·L-1；抑制基因2a、2b、3a和4a亞型單一分離株的NS3/4A酶活性，IC50值分別為2.4，6.3，14.5和0.16 nmol·L-1。達(dá)沙布韋是病毒基因組復(fù)制所必需的NS5B基因編碼HCV RNA聚合酶的非核苷抑制藥。生化試驗(yàn)中，顯示抑制基因1a和1b型 NS5B聚合酶的中位IC50值分別為2.8 nmol·L-1(n=3，范圍2.4～4.2 nmol·L-1)和3.7 nmol·L-1(n=4，2.2～10.7 nmol·L-1)。對(duì)HCV基因2a、2b、3a和4a 亞型NS5B聚合酶抑制活性已降低，IC50為0.9～>20 μmol·L-1。

2.1.2 心臟電生理學(xué) 在一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰藥和陽(yáng)性藥莫西沙星(moxifloxacin，400 mg) 對(duì)照試驗(yàn)，納入60例健康受試者，進(jìn)行四向交叉研究，評(píng)價(jià)Viekira PakTM對(duì)QT間期的影響。當(dāng)藥物濃度分別是帕利普韋、奧比他韋和達(dá)沙布韋組合治療濃度約6，1.8和2倍時(shí)，不延長(zhǎng)QTc間期至臨床上有任何相關(guān)意義。

2.2 藥動(dòng)學(xué)

2.2.1 吸收 口服Viekira PakTM后，4組分(Tmax)均數(shù)4～5 h，奧比他韋和達(dá)沙布韋接觸量的增加與劑量成正比、帕利普韋和RTV觸量的增長(zhǎng)大于劑量增加的正比例。奧比他韋和達(dá)沙布韋體內(nèi)積蓄較小，而帕利普韋和RTV的積蓄達(dá)1.5～2.0倍。給藥后約12 d達(dá)到穩(wěn)態(tài)。達(dá)沙布韋絕對(duì)生物利用度約70%。未對(duì)奧比他韋、帕利普韋和RTV絕對(duì)生物利用度進(jìn)行評(píng)價(jià)。HCV感染者服用Viekira PakTM后，根據(jù)群體藥動(dòng)學(xué)分析，奧比他韋、帕利普韋和RTV的中位穩(wěn)態(tài)AUC0-24分別是1 000，2 220和6 180 ng·h·mL-1，而達(dá)沙布韋中位穩(wěn)態(tài)AUC0-12為3 240 ng·h·mL-1；奧比他韋、帕利普韋、RTV和達(dá)沙布韋中位穩(wěn)態(tài)Cmax分別是68，262，682和667 ng·mL-1。

2.2.1.1 食物對(duì)吸收的影響 空腹及進(jìn)食中等脂肪餐(約600 kcal，脂肪熱量20%～30%)，奧比他韋、帕利普韋、RTV和達(dá)沙布韋AUC分別增加82%，211%，49%和30%。進(jìn)食高脂肪餐(約3 762 kJ，60%熱量)與空腹比較，AUC分別增加76%，180%，44%和22%。

2.2.1.2 血漿蛋白結(jié)合率 奧比他韋在血藥濃度為0.09～9 μg·mL-1時(shí)，蛋白結(jié)合率約99.9%，血與血漿濃度均數(shù)比值0.49。表觀分布容積(V/F)為50.1 L。帕利普韋在血藥濃度為0.08～8 μg·mL-1時(shí)，蛋白結(jié)合率97.0%～98.6%，血與血漿濃度比值0.7。V/F為16.7 L。RTV在血藥濃度0.007～22 μg·mL-1時(shí)，蛋白結(jié)合率>99%，血與血漿濃度比值0.6。V/F為21.5 L。達(dá)沙布韋在血藥濃度為0.05～5 μg·mL-1時(shí)，其蛋白結(jié)合率>99.5%，血與血漿濃度均數(shù)比值為0.7。V/F為396 L。

2.2.2 代謝 奧比他韋主要經(jīng)酰胺水解，接著被氧化代謝；帕利普韋主要通過(guò)CYP3A代謝，由CYP3A5代謝途徑較少；RTV主要經(jīng)CYP3A4代謝，由CYP3A5代謝途徑較少；達(dá)沙布韋主要經(jīng)CYP2C8代謝，由CYP3A5代謝途徑較少。

2.2.3 消除 單次給予14C-奧比他韋，糞中回收約90.2%放射性物質(zhì)，尿中僅1.91%；未變化的原形藥占糞中放射性的87.8%，尿中僅0.03%；平均消除半衰期21～25 h。單次給予14C-帕利普韋，并與RTV 100 mg同服，糞中回收的放射性約88%，尿中僅8.8%；未變化的原形藥占糞中放射性的1.1%，尿中僅為0.05%；血漿衰期約5.5 h。同時(shí)給予RTV與奧比他韋和帕利普韋，RTV的平均清除半衰期約4 h 。單次給予14C-RTV口服溶液600 mg，糞中回收86.4%的放射性物質(zhì)，尿排泄量為11.3%。單次給予14C-達(dá)沙布韋，糞中回收約94.4%的放射性物質(zhì)，尿中僅0.03%；平均消除半衰期5.5～6.0 h。

3 臨床研究

3.1 臨床試驗(yàn)概況 共進(jìn)行6項(xiàng)隨機(jī)、多中心臨床試驗(yàn)研究，納入2 308例基因1型 CHC患者，評(píng)價(jià)Viekira PakTM的療效和安全性，其中有一項(xiàng)試驗(yàn)，患者有肝硬化或輕度(Child-Pugh A)肝受損。

3.2 SAPPHIRE-Ⅰ和SAPPHIRE-Ⅱ試驗(yàn)[2-3]兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)分別納入631例和394例HCV基因1a和1b型無(wú)肝硬化成年患者，進(jìn)行隨機(jī)、雙盲、多中心、安慰藥對(duì)照研究，SAPPHIRE-Ⅰ試驗(yàn)為未經(jīng)治療的患者，SAPPHIRE-Ⅱ試驗(yàn)為曾接受聚乙二醇干擾素和RBV治療后，復(fù)發(fā)或有部分病毒學(xué)應(yīng)答及無(wú)應(yīng)答的患者。均按3：1接受Viekira PakTM1片，并根據(jù)體質(zhì)量加服RBV(A組)或安慰劑(B組)，治療12周，主要終點(diǎn)是治療結(jié)束后病毒學(xué)持續(xù)應(yīng)答率(SVR)。SAPPHIRE-Ⅰ組SVR為95.3%，95%CI=93.0%～97.6%)；經(jīng)修正意向治療分析結(jié)果，治療結(jié)束后12周，SVR為96.2%(455/473) ，95%CI=94.5%～97.9%，其中，基因1a型為95.3%(307/322) ，95%CI=93.0%～97.6%，基因1b型為98.0%(148/151)，95%CI=95.8%～100%。而SAPPHIRE-Ⅱ試驗(yàn)，用藥組(A組，n=297)，安慰劑組(B組，n=97)。所有病例的SVR為96.3%(286/297)，95%CI=94.2%～98.1%。其中，基因1a型的SVR為96.0%(166 /173)，95%CI=93.0%～98.9%；基因1b型的SVR為96.7%(119/123)，95%CI=93.6%～99.9%。 對(duì)于此前復(fù)發(fā)病例的SVR為95.3%(82/86)；有部分應(yīng)答的病例為100%(65/65)；完全無(wú)應(yīng)答的病例為95.2%(139/146/)。

3.3 PEARL-Ⅱ，PEARL-Ⅲ和PEARL-Ⅳ試驗(yàn)[4-5]3項(xiàng)臨床試驗(yàn)，分別納入186，419和305例HCV基因1b型，無(wú)肝硬化成年患者。PEARL-Ⅱ試驗(yàn)為開(kāi)放性對(duì)照研究，曾接受聚乙二醇干擾素與RBV聯(lián)合治療后的復(fù)發(fā)病例或有部分病毒學(xué)應(yīng)答及無(wú)應(yīng)答的病例。隨機(jī)給予Viekira PakTM1片，并按體質(zhì)量加服RBV (A組，n=91)，而B(niǎo)組(n=95) 為加服安慰劑替代RBV。治療12周后。A組有3例，B組有4例未包括在意向治療人群中，6例患者在治療協(xié)議確定之前已使用非Viekira PakTM方案治療，且有3例是基因1a型CHC，第7例基因亞型未確定。經(jīng)過(guò)修正意向治療人群 ，A組總SVR為96.6%(85/88)，95%CI=92.8%～100%，其中，此前無(wú)應(yīng)答的患者SVR為93.5%(29/31)；有部分應(yīng)答者為96.0%(24/25)；復(fù)發(fā)者為100.0%(32/32)。B組總SVR為100%(91/ 91)，95%CI=95.9%～100%；其中，此前無(wú)應(yīng)答的患者SVR為100.0%(32/32)；有部分應(yīng)答者為100.0%(26/26)；復(fù)發(fā)者為100.0%(33/33)。PEARL-Ⅲ試驗(yàn)納入HCV 基因1b型419例患者(1b組)，PEARL-Ⅳ試驗(yàn)納入HCV 基因1a型305例患者(1a組)。進(jìn)行隨機(jī)雙盲對(duì)照研究，比較Viekira PakTM及按體質(zhì)量加服RBV與安慰劑替代RBV的療效。兩項(xiàng)試驗(yàn)的主要終點(diǎn)是治療后12周SVR(HCV RNA <25 U·mL-1)， 經(jīng)過(guò)修飾意向治療人群 ，加服RBV的1a組，SVR為97%(97/100)，95%CI=93.7%～100%；不加RBV的SVR為90.2%(185/205)95%CI=86.2%～94.3%。加服RBV的1b組，SVR為99.5%(207/209)，CI=98.6%～100.0%；不加RBV的SVR為99.0%(207/209)，95%CI=97.7%～100.0%。1a組加服RBV與不加RBV的SVR相差-6.8%，95%CI=-12.0%～-1.5%，超過(guò)10.5%的臨界幅度，組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。1a組不加服RBV有16例病毒學(xué)失敗，其中10例在治療過(guò)程復(fù)發(fā)，10例在治療后病毒反彈。1b組加服RBV與不加RBV的SVR相差-0.5%，95%CI=-2.1%～1.15%，組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3.4 TURQUOISE-Ⅱ試驗(yàn)[1，6]納入380例有代償性肝硬化(Child-Pugh A)，對(duì)未經(jīng)治療和曾用聚乙二醇干擾素加服RBV治療失敗的HCV 基因1a 和1b型患者，進(jìn)行開(kāi)放性試驗(yàn)，隨機(jī)服用Viekira PakTM，與RBV聯(lián)用，分別治療12或24周。排除曾用Viekira PakTM或其他直接抗病毒藥治療方案的失敗者。經(jīng)12周治療，于12周后隨訪， 總SVR為91.8%(191/208)，97.5%CI=87.6%～96.1%；經(jīng)24周治療，于12周后隨訪的總SVR為95.9%(165/172)，(97.5%CI=92.6%～99.3%)。對(duì)于基因1a型患者12周治療后，SVR為88.6%，24周為94.2%；基因1a型患者12周治療后，SVR為98.5%，24周為100%；其中，未經(jīng)治療者，12周后 SVR為94.2%，24周為94.6%；經(jīng)治療后復(fù)發(fā)者治療12周后，SVR為96.6%，24周為100%；有部分病毒學(xué)應(yīng)答者治療12周后，SVR為94.4%，24周為100%；無(wú)病毒學(xué)應(yīng)答者治療12周后，SVR為86.7%，24周為95.2%。治療12周后病毒失敗或復(fù)發(fā)者為6.2%(13 /208)，而治療24周后的失敗病例為2.3%(4/172)；其中，治療過(guò)程出現(xiàn)復(fù)發(fā)者，12周治療組為0.5%(1/208)，95%CI=0～1.4%，24周治療組為1.7%(3/172)，95%CI=0%～3.7%；治療12周后復(fù)發(fā)病例明顯高于治療24周，前者為5.9%(12/203)，95%CI=2.7%～9.2%；后者為0.6%(1/164)，95%CI=0%～1.8%。

4 適應(yīng)證

適用于HCH基因1型CHC患者的治療，包括有代償肝硬化患者。不適用于失代償肝病患者。

5 劑量和服藥方法

5.1 劑量 Viekira PakTM是固定劑量的復(fù)方速釋薄膜包衣片，每片含奧比他韋12.5 mg、帕利普韋75 mg和RTV50 mg與達(dá)沙布韋250 mg速釋薄膜包衣片共包裝。推薦劑量為qm，po，Viekira PakTM兩片和達(dá)沙布韋一片，bid (qm和qn)。服藥時(shí)不考慮是否進(jìn)餐及脂肪含量和熱量。若與 RBV聯(lián)用，其推薦劑量則按體質(zhì)量計(jì)算，患者≤75 kg 為1 000 mg·d-1，>75 kg為1 200 mg·d-1，分2次，與食物同服。

5.2 療程 基因1a型無(wú)肝硬化HCH患者，服Viekira PakTM加RBV治療12周；有肝硬化HCH患者24周；基因1b型無(wú)肝硬化HCH患者，服Viekira PakTM治療12周；有肝硬化HCH患者服Viekira PakTM加RBV治療12周。

6 用藥注意事項(xiàng)與警示

6.1 增加丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)升高的風(fēng)險(xiǎn) 服Viekira PakTM加或不加RBV治療期間，約1%患者ALT升高至>正常上限(ULN)的5倍。ALT升高無(wú)典型癥狀，在治療前4周發(fā)生，繼續(xù)治療2～8周內(nèi)開(kāi)始下降。 女性患者服用含炔雌醇藥物，如口服復(fù)方避孕藥，使用避孕貼片或避孕陰道環(huán)等，ALT升高更明顯，開(kāi)始治療前必須終止避孕，治療結(jié)束后約2周再恢復(fù)服避孕藥。

6.2 妊娠類(lèi)別屬B類(lèi) 尚未對(duì)妊娠婦女服用Viekira PakTM進(jìn)行充分和恰當(dāng)?shù)貙?duì)照研究。妊娠期間只有明確需要才能服用Viekira PakTM，孕期婦女和女性伴侶已妊娠的男性患者，禁用Viekira PakTM與RBV聯(lián)用的治療方案。

6.3 哺乳期婦女 尚不清楚Viekira PakTM的任何組分或其代謝物是否排入人乳汁中，曾在哺乳大鼠乳汁中觀察到含有未變化的奧比他韋、帕利普韋及其水解物M13和達(dá)沙布韋等組分，但對(duì)哺乳幼畜無(wú)影響。哺乳期婦女是否服用Viekira PakTM或與RBV聯(lián)用，應(yīng)充分權(quán)衡對(duì)母親臨床治療的需要和母乳喂養(yǎng)對(duì)嬰兒的利弊。

6.4 兒童用藥 <18歲兒童患者服Viekira PakTM的安全性和有效性尚未確定，暫不推薦。

6.5 老年患者用藥 臨床研究≥65歲患者占總病例數(shù)的8.5%(174/2 053)，與年輕患者比較，未觀察到安全性和有效性有總體差別，老齡患者無(wú)需調(diào)整服藥劑量，但不排除個(gè)別患者的敏感性較高。

6.6 肝損傷患者 有輕度肝損傷(Child-Pugh A)患者無(wú)需調(diào)整劑量。HCV感染患者有中度肝損傷(Child-Pugh B)最好不用Viekira PakTM。嚴(yán)重(Child-Pugh C)肝損傷患者禁用Viekira PakTM

6.7 腎損傷患者 輕度、中度或嚴(yán)重腎損傷患者中無(wú)需調(diào)整劑量。尚未對(duì)正在透析患者服用Viekira PakTM的研究。

7 不良反應(yīng)

6項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)，對(duì)超過(guò)2 000例患者接受Viekira PakTM治療，加與不加服RBV治療12周或24周，進(jìn)行安全性評(píng)價(jià)：SAPPHIRE-I和SAPPHIRE-Ⅱ是兩項(xiàng)與安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)，納入770例HCH患者評(píng)價(jià)Viekira PakTM與RBV聯(lián)用與安慰劑比較的安全性，發(fā)生>10%的不良反應(yīng)：皮膚瘙癢(16.9%與3.8%)、失眠(14.0%與7.6%)、腹瀉(13.7%與7.0%)、乏力(12.1%與3.8%)，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。多數(shù)不良反應(yīng)輕度。約2%患者發(fā)生嚴(yán)重不良事件，因不良反應(yīng)終止治療的患者<1%，其中，用藥組0.6%(3/473)，安慰劑組0.6%(1/158)。PEARL-Ⅱ，PEARL-Ⅲ和PEARL-Ⅳ 等3項(xiàng)臨床試驗(yàn)，分別有401和509 例HCH患者，接受Viekira PakTM加與不加服RBV治療12周，≥5%不良反應(yīng)分別為疲倦(29.9%與26.5%)、頭痛(24.4%與24.0%)、惡心(15.7%與8.4%)、皮膚瘙癢(15.7%與5.9%)、失眠(12.2%與5.1%)、腹瀉(8.7%與11.4%)。因不良反應(yīng)終止治療患者<1%。TURQUOISE-Ⅱ試驗(yàn)，納入380例有代償性肝硬化HCH患者，接受Viekira PakTM加與不加服RBV治療12周或24周，發(fā)生>10%的不良反應(yīng)為疲勞(32.7%與46.5%)、頭痛(27.9%與30.8%)、惡心(17.8%與18.9%)、皮膚瘙癢(18.3%與18.7%)、失眠(15.4%與18.0%)、腹瀉(14.4%與16.9%)、乏力(13.9%與12.8%)、皮疹(11.1%與14.5%)、煩躁(7.2%與12.2%)、貧血(7.7%與10.5%)、呼吸困難(5.8%與12.2%)等。

8 知識(shí)產(chǎn)權(quán)狀態(tài)與國(guó)內(nèi)外研究進(jìn)展

Viekira PakTM除在美國(guó)和歐盟被批準(zhǔn)上市，加拿大也批準(zhǔn)臨床使用，尚未查閱到在中國(guó)申請(qǐng)進(jìn)口注冊(cè)證及國(guó)內(nèi)企業(yè)申請(qǐng)臨床驗(yàn)證的信息。Viekira PakTM含有4種組分，有3種抗HCV藥物，在美國(guó)申請(qǐng)16份專(zhuān)利均已授權(quán)，其中有4份專(zhuān)利未在中國(guó)申請(qǐng)相應(yīng)專(zhuān)利；組合物和適應(yīng)證專(zhuān)利US8188104、 US8420596、 US8466159、US8492386和US8686026專(zhuān)利期將于2029年3月17日—2032年9月4日期滿，相應(yīng)中國(guó)授權(quán)專(zhuān)利CN101842360、CN1011634-79、 CN101163479、CN102333772、 CN103172620和CN103153988將于2026年2月21日—2031年10月12日期滿。

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DOI 10.3870/yydb.2015.07.041

2015-03-11

2015-06-15

陳本川(1936-)，男，福建廈門(mén)人，研究員，從事藥物化學(xué)、藥物信息調(diào)研工作。電話：027-81628599，E-mail：chbch36@163.com。

R978.7

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1004-0781(2015)07-0986-06