馬巖，張超鋒，栗芳，孫路路

(1.鄭州大學附屬鄭州中心醫(yī)院藥學部，鄭州 450007;2.鄭州大學藥學院，鄭州 450001;3.首都醫(yī)科大學附屬北京世紀壇醫(yī)院藥劑科，北京 100038)

糖尿病足是糖尿病患者常見慢性并發(fā)癥之一，神經病變、血管缺血性病變、細菌感染是引起糖尿病足的三大病因。美國約20%糖尿病住院患者因糖尿病足感染控制不佳而截肢[1]。據2010年針對我國39家三甲醫(yī)院的調查，非創(chuàng)傷截肢患者中約40%是糖尿病足病所致[2]。2004年我國糖尿病足潰瘍患者中，感染率高達70%[3]。糖尿病足潰瘍并發(fā)感染是糖尿病截肢的重要原因。美國感染性疾病學會(Infectious Diseases Society of America，IDSA)2012年發(fā)布《糖尿病足病感染的臨床診治指南》[4]，我國尚沒有關于糖尿病足潰瘍并發(fā)感染的診治指南或臨床專家共識。筆者對1例糖尿病足潰瘍并發(fā)感染患者的用藥進行分析，以期探討臨床藥師在藥物治療中發(fā)揮的作用。

1 病例資料

患者，女，77歲，身高160 cm，體質量40 kg。于30年前被診斷為2型糖尿病。因左足破潰2個月，2014年6月25日入院?；颊弑话l(fā)現高血糖后一直使用二甲雙胍腸溶片0.25 g，tid，治療20余年。約2年前因血糖控制不佳改為胰島素治療(具體治療方法不詳)，后因出現低血糖停用胰島素，目前未應用降糖藥物。2個月前患者左足第五足趾掌趾外側部破潰，有少許膿性分泌物，自行以聚維酮碘消毒換藥，足部破潰進一步加重，并出現破潰周圍皮膚紅腫，無發(fā)熱，無疼痛。既往有高血壓病史30年，血壓最高 150/100 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，目前未應用降壓藥物治療，血壓約120/80 mmHg。有帕金森病史若干年，目前應用多巴絲肼片(商品名:美多芭)250 mg，bid。2年前右股骨頸骨折后行保守治療。無藥物過敏史。入院體檢:體溫 36.5℃，血壓 110/70 mmHg，脈搏72次·min－1，神志清楚，失語，口唇無發(fā)紺，雙肺呼吸音粗，心律齊，左側足背動脈搏波動稍減弱，雙下肢痛覺、觸覺、溫度覺以及運動覺、位置覺、震動覺均減退，左足第五足趾掌趾外側部見一處3 cm×2 cm破潰，有少許分泌物，潰瘍面周圍皮膚紅腫，并有皮溫升高。輔助檢查:入院第1天(2014年6月25日，簡稱D1，下同)指測隨機血糖8.7 mmol·L－1。D2 全血細胞分析(五分類):白細胞 5.13 ×109·L－1，中性粒細胞3.5 ×109·L－1，血小板422 ×109·L－1;血生化:丙氨酸氨基轉移酶(alanine aminotransferase，ALT)7 U·L－1，天冬氨酸氨基轉移酶(aspartate aminotransferase，AST)13 U·L－1。 肌 酐 31 μmol·L－1，血 清 葡 萄 糖5.35 mmol·L－1;凝血四項 +D-二聚體正常;D9全血細胞分析:白細胞 2.86×109·L－1(偏低)，中性粒細胞1.4 ×109·L－1，血小板 321 ×109·L－1。D11 全血細胞分析:白細胞 3.1×109·L－1有所回升，中性粒細胞1.6 ×109·L－1，血小板 288 × 109·L－1。D5 下肢血管超聲檢查顯示:雙下肢動脈硬化，雙側股淺動脈多發(fā)節(jié)段性狹窄(左側重度，右側中度)，雙側腘動脈節(jié)段性狹窄(中度)。入院診斷:2型糖尿病、糖尿病足潰瘍合并感染、高血壓病1級(極高危)、帕金森病、股骨頸骨折。

2 藥物治療經過及用藥分析

2.1 主要藥物治療經過 D1:給予注射用哌拉西林鈉/他唑巴坦鈉3.375 g+0.9%氯化鈉注射液100 mL，靜脈滴注，q8h。8 d后患者足破潰處結黑痂，病情明顯好轉，停用注射用哌拉西林鈉/他唑巴坦鈉。D6:給予阿司匹林腸溶片(商品名:拜阿司匹林)0.1 g，qd，早餐后服用，行抗血小板聚集治療，防止血栓形成。D7:給予賴脯胰島素注射液(商品名:優(yōu)泌樂)，午餐和晚餐前15 min皮下注射，各2 U，以控制血糖。D9:患者白細胞較入院明顯下降，給予利可君片20 mg，三餐后口服，以增強骨髓造血系統的功能。D11:上次給藥后2 d，患者白細胞回升，但仍未恢復正常。

2.2 臨床藥師藥學監(jiān)護要點

2.2.1 藥物用法用量 哌拉西林鈉/他唑巴坦:根據肌酐值計算得患者肌酐清除率84.83 mL·min－1。藥師提示，對于肌酐清除率40～90 mL·min－1者，該藥說明書推薦哌拉西林鈉/他唑巴坦鈉用量3.375 g，q6 h，醫(yī)師同意，但考慮到該患者77歲(高齡)，體質量40 kg(偏瘦)，決定給藥劑量3.375 g，q8h。

2.2.2 藥物相互作用 阿司匹林腸溶片與哌拉西林鈉/他唑巴坦:該患者雙下肢動脈硬化且多發(fā)狹窄，給予阿司匹林腸溶片抗血小板聚集，防止血栓形成。哌拉西林與非甾體抗炎藥阿司匹林合用時，可能增加凝血機制障礙和出血危險，藥師提醒醫(yī)師應注意監(jiān)測凝血功能。但該患者僅合用3 d后即出院，未復查。

2.2.3 不良反應 哌拉西林鈉/他唑巴坦:患者治療D9，復查血常規(guī)，白細胞、血小板較入院明顯下降，藥師和醫(yī)生商討后認為，可能是長期靜脈滴注哌拉西林鈉/他唑巴坦鈉所致。醫(yī)囑立即停用抗菌藥物，給予利可君片20 mg，三餐后服用。該藥在十二指腸堿性條件下與蛋白結合，形成可溶性物質，迅速被腸道吸收，增強骨髓造血系統功能，治療白細胞減少及血小板減少。2 d后該患者白細胞有所回升。

2.2.4 用藥時機 阿司匹林腸溶片:藥師建議餐前服用，以利于藥物吸收，提高生物利用度。醫(yī)師同意臨床藥師意見并立即修改醫(yī)囑。賴脯胰島素注射液:患者曾反復發(fā)作低血糖，給予超短效胰島素控制血糖，賴脯胰島素起效快(給藥后約15 min起效)。與普通胰島素相比，該藥作用持續(xù)時間較短(2～5 h)。因此與普通胰島素(餐前30～45 min)相比，賴脯胰島素給藥與進餐的時間間隔可以較短(餐前0～15 min)。晚餐前30 min給藥時機不適宜，醫(yī)師同意臨床藥師建議。

3 用藥分析

近年來，糖尿病足并發(fā)感染患者的病原菌以革蘭陰性桿菌為主，革蘭陽性球菌次之，真菌感染有上升趨勢，以白念珠菌為主，細菌耐藥性增加[5]。研究顯示，革蘭陰性菌對亞胺培南、哌拉西林鈉/他唑巴坦鈉、頭孢他啶、阿米卡星等藥物的敏感率較高[1]。美國2012年《糖尿病足病感染的臨床診治指南》提出，如果可能，對于感染傷口，在開始使用抗菌藥物治療前就應取得合適的標本。對于最近沒有接受過抗菌藥物治療的輕度感染傷口不需要采集標本[4]。該患者入院時有少許膿性分泌物，未做細菌學檢查，臨床藥師曾提醒醫(yī)生，醫(yī)生也同意，但采集分泌物時，患者足破潰處已稍結痂，不宜采集，證明藥物有效，繼續(xù)經驗采用哌拉西林鈉/他唑巴坦治療。

β-內酰胺類抗菌藥物對髓細胞前體有直接毒性，文獻[6]報道，哌拉西林鈉他唑巴坦對血液系統的毒性是劑量依賴型，發(fā)生白細胞減少的患者用藥療程一般為7～21 d，尤其是當療程較長(＞10 d)、累積劑量較高(＞150 g)時，應密切監(jiān)測血常規(guī)，以便早期發(fā)現血液系統不良反應，及時停藥，確保用藥安全?；颊咄Ｋ幒蠖嗖恍枰厥庵委?，對于比較嚴重的患者可給予對癥治療，口服或注射升白藥。及時停藥是患者恢復及避免造成嚴重后果的關鍵。該患者治療第9天，白細胞較入院明顯下降，醫(yī)師立即停用抗菌藥物，加用促進白細胞生長的藥物，不良反應緩解。

4 結束語

針對該患者用藥的全程監(jiān)護，臨床藥師一方面要結合患者的感染程度、腎功能水平、感染細菌及耐藥性、選擇抗菌藥物進行劑量調整，另一方面要密切注意藥物的相互作用及不良反應，促進臨床合理用藥，保障患者安全。

[1]謝偉乾，龔德凡.糖尿病足感染病原菌特點及用藥分析[J].廣西醫(yī)學雜志，2011，33(1):112 －114.

[2]王愛紅，許樟榮，紀立農，等.中國城市醫(yī)院糖尿病截肢的臨床特點及醫(yī)療費用分析[J].中華醫(yī)學雜志，2012，92(4):224－227.

[3]王愛紅，趙湜，李強，等.中國部分省市糖尿病足調查及醫(yī)學經濟學分析[J].中華內分泌代謝雜志，2005，21(6):496－499.

[4]LIPSKY B A，BERENDIT A R，CORNIA P B，et al.2012 infectious diseases society of America clinical practice guideline for the diagnosis and treatment of diabetic foot infections[J].Clin Infect Dis，2012，54(12):1679 －1684.

[5]關小宏，李寶軍，楊彩哲，等.糖尿病足感染的細菌譜變遷與抗感染治療[J].現代中西醫(yī)結合雜志，2012，21(10):1029－1032.

[6]楊媛，張威，毛璐，等.哌拉西林鈉/他唑巴坦鈉致白細胞減少的臨床特征分析[J].中國醫(yī)院藥學雜志，2014，34(7):550－552.