尹德鋒(綜述)，熊　瑛(審校)

(瀘州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院呼吸一科，四川 瀘州，646000)

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白細(xì)胞介素4和干擾素γ及轉(zhuǎn)化生長因子β1在支氣管哮喘發(fā)病機(jī)制中的研究進(jìn)展

尹德鋒△(綜述)，熊瑛※(審校)

(瀘州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院呼吸一科，四川 瀘州，646000)

摘要：支氣管哮喘是由多種細(xì)胞和細(xì)胞因子參與的肺部慢性炎癥性疾病，其發(fā)病機(jī)制尚未完全清楚。現(xiàn)在認(rèn)為Th1/Th2比例和功能失衡是支氣管哮喘的主要免疫學(xué)發(fā)病機(jī)制之一，其中白細(xì)胞介素4和干擾素γ在支氣管哮喘的發(fā)病過程中起著重要作用，并與哮喘的嚴(yán)重程度相關(guān)。呼吸道重構(gòu)是支氣管哮喘的重要病理特征之一，是呼吸道炎癥反復(fù)損傷和修復(fù)的結(jié)果，轉(zhuǎn)化生長因子β1通過多種途徑參與支氣管哮喘呼吸道炎癥和呼吸道重構(gòu)。

關(guān)鍵詞：支氣管哮喘；白細(xì)胞介素4；干擾素γ；轉(zhuǎn)化生長因子β1

支氣管哮喘是由多種炎性細(xì)胞和炎性介質(zhì)介導(dǎo)的呼吸道慢性炎癥性疾病，近年來其發(fā)病率急劇增加，已成為全世界重點(diǎn)關(guān)注的疾病之一。輔助性T淋巴細(xì)胞亞群Th1/Th2比例和功能失衡是支氣管哮喘的主要免疫學(xué)發(fā)病機(jī)制，其中白細(xì)胞介素(interleukin,IL)4和干擾素γ在支氣管哮喘的發(fā)病過程中起著重要作用，并與支氣管哮喘的嚴(yán)重程度相關(guān)[1]。呼吸道重構(gòu)是支氣管哮喘的重要病理特征之一，是呼吸道炎癥反復(fù)損傷和修復(fù)的結(jié)果[2]，轉(zhuǎn)化生長因子β1(transforming growth factor-β1，TGF-β1)通過多種途徑參與支氣管哮喘氣道炎癥和呼吸道重構(gòu)[3]。越來越多的證據(jù)表明，細(xì)胞因子在支氣管哮喘的發(fā)生、發(fā)展中起著重要作用?，F(xiàn)就近幾年有關(guān)IL-4、干擾素γ和TGF-β13種重要細(xì)胞因子在支氣管哮喘發(fā)病機(jī)制中的研究進(jìn)展予以綜述。

1IL-4與支氣管哮喘

1.1IL-4的生物學(xué)特性

Howard等[4]在1982年首先發(fā)現(xiàn)IL-4，起初命名為B細(xì)胞生長因子。IL-4是一種相對(duì)分子質(zhì)量為20×103的糖蛋白，成熟人IL-4分子由129個(gè)氨基酸殘基組成，含3個(gè)分子內(nèi)二硫鍵，后者為IL-4活性所必需。

編碼人類IL-4的基因定位于5q31～33，包含4個(gè)外顯子和3個(gè)內(nèi)含子，長約10 kb，此區(qū)同時(shí)包含有IL-3、IL-5、IL-13等基因，組成細(xì)胞因子基因簇[5]。IL-4來源于Th2細(xì)胞,能夠促進(jìn)B淋巴細(xì)胞增殖、分化和活化，刺激B淋巴細(xì)胞表達(dá)CD40、CD80、CD86和組織相容性復(fù)合體Ⅱ類分子，使B細(xì)胞呈遞抗原能力增強(qiáng)；同時(shí)IL-4能夠增強(qiáng)B細(xì)胞表達(dá)IgE Fc段受體Ⅱ，使IgE Fc段受體Ⅱ信使RNA的轉(zhuǎn)錄增加，促進(jìn)可溶性IgE Fc段受體Ⅱ的合成，有利于加強(qiáng)人體內(nèi)IgE合成。IL-4主要通過B7/CD28途徑來調(diào)節(jié)Th亞群的分化，能使Th0發(fā)育、分化為Th2細(xì)胞，維持Th2細(xì)胞的增殖，是Th2細(xì)胞轉(zhuǎn)化的必需因子，并能抑制Th1細(xì)胞的效應(yīng)功能[1]。IL-4的另一個(gè)重要活性是能夠誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)血管細(xì)胞黏附分子1，增強(qiáng)內(nèi)皮黏附嗜酸粒細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞和嗜堿粒細(xì)胞，從而參與炎性細(xì)胞的趨化和聚集過程。IL-4調(diào)節(jié)細(xì)胞的分化、增殖和凋亡，參與了自身免疫性疾病和過敏性疾病的發(fā)病過程并起著重要的作用。

1.2IL-4在支氣管哮喘發(fā)病機(jī)制中的作用支氣管哮喘呼吸道改變的重要病理基礎(chǔ)為呼吸道慢性炎癥和呼吸道重構(gòu)[6]。呼吸道重構(gòu)導(dǎo)致呼吸道不可逆性阻塞和呼吸道反應(yīng)性增高，并與支氣管哮喘的嚴(yán)重程度、治療和預(yù)后等密切相關(guān)。

1.2.1IL-4與呼吸道炎癥過敏性呼吸道炎癥是機(jī)體Th2細(xì)胞被過敏原激活，釋放IL-4、IL-13等細(xì)胞因子，作用于呼吸道平滑肌細(xì)胞、B細(xì)胞、呼吸道上皮細(xì)胞及其他炎性細(xì)胞引起的疾病。支氣管哮喘的基本病理特征是呼吸道嗜酸粒細(xì)胞浸潤。IL-4能夠誘導(dǎo)釋放促嗜酸粒細(xì)胞聚集的細(xì)胞因子和促炎因子，從而在支氣管哮喘的過敏性呼吸道炎癥、呼吸道高反應(yīng)性和呼吸道重構(gòu)中發(fā)揮著重要作用。IL-4是T細(xì)胞誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)的早期啟動(dòng)因素，趨化因子受體3包括嗜酸粒細(xì)胞趨化因子和嗜酸粒細(xì)胞趨化蛋白。Matsukura等[7]研究發(fā)現(xiàn)，IL-4可以上調(diào)嗜酸性粒細(xì)胞趨化蛋白1和嗜酸粒細(xì)胞趨化蛋白3信使RNA的表達(dá)，顯著增強(qiáng)呼吸道內(nèi)嗜酸粒細(xì)胞等炎性細(xì)胞的聚集、活化，使支氣管哮喘患者急性發(fā)作次數(shù)增加和癥狀加重。IL-4可通過調(diào)節(jié)B細(xì)胞分化間接誘導(dǎo)IgE產(chǎn)物的轉(zhuǎn)換，還可以直接促進(jìn)IgE的合成，在支氣管哮喘呼吸道高反應(yīng)性中發(fā)揮著重要作用。IL-4阻斷抗體，能抑制嗜酸粒細(xì)胞等炎性細(xì)胞浸潤和杯狀細(xì)胞增生，減少黏液的分泌和降低呼吸道高反應(yīng)性。采用抑制IL-4與IL-4受體α結(jié)合的異構(gòu)體piktrakinra可有效阻止猴類過敏原激發(fā)后呼吸道嗜酸粒細(xì)胞的滲入和呼吸道高反應(yīng)性，抑制IgE的產(chǎn)生，并且piktrakinra皮下注射可以顯著減少支氣管哮喘患者的相關(guān)癥狀，而piktrakinra霧化吸入能夠明顯減輕支氣管哮喘的持續(xù)發(fā)作[8]。Zhou等[9]以IL-4和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子(signal transduction and activator of transcription,STAT)6缺陷小鼠建立胸腺基質(zhì)淋巴細(xì)胞生成素下游區(qū)Th2型反應(yīng)模型，在IL-4未完全清除的缺陷小鼠反應(yīng)模型中，小鼠肺組織蘇木精-伊紅染色可見少許嗜酸粒細(xì)胞和杯狀細(xì)胞，但較無缺陷支氣管哮喘小鼠明顯減輕，而在IL-4完全清除的小鼠反應(yīng)模型中，肺組織蘇木精-伊紅染色幾乎未見嗜酸粒細(xì)胞和杯狀細(xì)胞化生，并且呼吸道阻塞和血管細(xì)胞黏附分子1的表達(dá)較對(duì)照組明顯減輕。

1.2.2IL-4與呼吸道重構(gòu)呼吸道慢性炎癥是呼吸道重構(gòu)發(fā)生、發(fā)展的前提條件，IL-4可通過激活呼吸道平滑肌細(xì)胞的STAT6加速平滑肌細(xì)胞增殖，也可通過激活呼吸道上皮細(xì)胞STAT6刺激其分泌TGF-β1，促進(jìn)成纖維細(xì)胞分化并合成膠原，導(dǎo)致呼吸道重構(gòu)[10]。研究表明，IL-4缺陷小鼠長期暴露于變應(yīng)原后，其氣道膠原沉積面積并沒有相應(yīng)的增加[11]。

2干擾素γ與支氣管哮喘

2.1.1干擾素γ的生物學(xué)特性干擾素γ主要來源于Th1細(xì)胞，另外自然殺傷T細(xì)胞、CD4+、巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞等均可產(chǎn)生。編碼人類干擾素γ的基因定位于12q14.1,包含4個(gè)外顯子和3個(gè)內(nèi)含子，啟動(dòng)子區(qū)-179G→T位點(diǎn)、第一內(nèi)含子區(qū)+874A→T位點(diǎn)和CA重復(fù)序列基因是目前研究的熱點(diǎn)[12]。干擾素γ通過與干擾素γ受體結(jié)合發(fā)揮多種生物學(xué)效應(yīng)，這些效應(yīng)主要通過JAK-STAT信號(hào)路徑激活細(xì)胞內(nèi)基因的轉(zhuǎn)錄活化。干擾素γ具有非常強(qiáng)的免疫調(diào)節(jié)作用，可顯著增強(qiáng)組織相容性復(fù)合體Ⅰ類和Ⅱ類分子表達(dá)，能促進(jìn)Th0向Th1細(xì)胞分化，增強(qiáng)自然殺傷細(xì)胞免疫應(yīng)答，抑制Th2細(xì)胞表型的分化和功能，減少IgE的產(chǎn)生及炎性介質(zhì)釋放，減少嗜酸粒細(xì)胞的浸潤和活化。干擾素γ可以加強(qiáng)IL-12誘導(dǎo)Th1細(xì)胞產(chǎn)生，而IL-12本身又能誘導(dǎo)干擾素γ的產(chǎn)生。

2.2干擾素γ在支氣管哮喘發(fā)病機(jī)制中的作用干擾素γ能夠抑制Th2類細(xì)胞因子IL-4、IL-5、IL-13等的產(chǎn)生，是IL-4的拮抗子，抑制IL-4信使RNA轉(zhuǎn)錄，調(diào)節(jié)嗜酸粒細(xì)胞的活化、分化和募集作用，并能下調(diào)嗜酸粒細(xì)胞趨化因子受體3的表達(dá)。同時(shí)干擾素γ可以抑制IgE生成，促進(jìn)IgG的合成。IgG可與IgG Fc段受體結(jié)合，中和吸入的抗原，提高Th細(xì)胞的活性，促進(jìn)IgG Fc段受體介導(dǎo)的抗原胞飲作用，有利于抗原捕捉和肺泡巨噬細(xì)胞的抗原呈遞。干擾素γ是樹突狀細(xì)胞和巨噬細(xì)胞內(nèi)的一氧化氮合酶2的主要誘導(dǎo)劑，既可直接促進(jìn)巨噬細(xì)胞產(chǎn)生一氧化氮和殺傷病原體，也可促進(jìn)精氨酸代謝，繼而促進(jìn)一氧化氮的產(chǎn)生，引起支氣管擴(kuò)張[13]。有研究采用只有氣道上皮細(xì)胞表達(dá)干擾素γ受體的轉(zhuǎn)基因小鼠，霧化吸入干擾素γ后，發(fā)現(xiàn)干擾素γ通過呼吸道上皮細(xì)胞抑制黏液、殼多糖酶產(chǎn)生，能明顯抑制IL-4誘導(dǎo)的B細(xì)胞增殖，抑制嗜酸粒細(xì)胞的活化、聚集，減輕呼吸道炎癥反應(yīng)，減少黏液腺的分泌和呼吸道阻塞程度[14]。霧化吸入干擾素γ還可以改善激素依賴型支氣管哮喘患者的肺功能，緩解呼吸困難癥狀，提高第一秒用力呼氣容積和呼氣峰流量等，同時(shí)減少激素用量和夜間支氣管哮喘發(fā)作頻率[15]。干擾素γ還能抑制由TGF-β1誘導(dǎo)的Smad3的磷酸化，即抑制Smad4和Smad3的結(jié)合，阻遏Smad3在細(xì)胞內(nèi)的蓄積，進(jìn)而阻遏TGF-β1應(yīng)答基因的活化。

3TGF-β1與支氣管哮喘

3.1TGF-β1的生物學(xué)特性機(jī)體大多數(shù)組織細(xì)胞(如肥大細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、嗜酸粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、成骨細(xì)胞、血小板、平滑肌細(xì)胞等)都能夠產(chǎn)生TGF-β。TGF-β中有TGF-β1～β55種異構(gòu)體。TGF-β1～β3主要存在于哺乳動(dòng)物中，它們的生物作用相似，且同源性極高。其中，TGF-β1是最常見且研究最廣泛的亞型，主要分布在中胚層間葉組織細(xì)胞，其中血小板內(nèi)含量極為豐富，除非特指，目前研究采用的TGF-β即為TGF-β1亞型[16]。TGF-β1是一種同源或異源二聚體堿性蛋白，由二硫鍵連接兩個(gè)結(jié)構(gòu)相同或相近的相對(duì)分子質(zhì)量為12 500的亞單位構(gòu)成，定位于人體第19號(hào)染色體，它最初在細(xì)胞內(nèi)合成二聚體蛋白，先以非共價(jià)鍵與潛活相關(guān)肽結(jié)合形成小潛活TGF-β1復(fù)合物，然后小潛活TGF-β1復(fù)合物再以二硫鍵與潛活TGF-β1結(jié)合蛋白結(jié)合形成大潛活復(fù)合物[17]。TGF-β1通過TGF-β1/Smads信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑發(fā)揮生物學(xué)活性，影響炎癥的發(fā)生發(fā)展、細(xì)胞遷移、組織重構(gòu)和切口愈合等多種生理病理過程。TGF-β1能夠調(diào)節(jié)多種細(xì)胞的增殖和分化，抑制T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞、胚胎成纖維細(xì)胞的生長，促進(jìn)骨母細(xì)胞的增生；是機(jī)體多種免疫細(xì)胞的自分泌或旁分泌調(diào)節(jié)因子，能夠抑制機(jī)體免疫功能；參與纖維連接蛋白和纖溶酶原激活抑制物的合成，促進(jìn)器官發(fā)生纖維化、硬化，促進(jìn)間質(zhì)細(xì)胞內(nèi)基質(zhì)合成和分泌；通過調(diào)控內(nèi)皮細(xì)胞的基因表達(dá)，促進(jìn)組織血管的生成。

3.2TGF-β1在支氣管哮喘發(fā)病機(jī)制中的作用

3.2.1TGF-β1與呼吸道炎癥TGF-β1可抑制炎性細(xì)胞的表達(dá)，是支氣管哮喘呼吸道炎癥及呼吸道高反應(yīng)性的負(fù)性調(diào)節(jié)因子。TGF-β1可抑制Th2淋巴細(xì)胞釋放的IL-4、IL-5等細(xì)胞因子，也可抑制B細(xì)胞、肥大細(xì)胞和嗜酸粒細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞等多種炎性細(xì)胞的功能[18]。TGF-β1能刺激支氣管上皮細(xì)胞、支氣管平滑肌細(xì)胞、成纖維細(xì)胞等細(xì)胞的活化，這些細(xì)胞活化后能進(jìn)一步產(chǎn)生TGF-β1，TGF-β1發(fā)揮著負(fù)反饋?zhàn)饔脕硪种七@些細(xì)胞。TGF-β1的抗炎作用可能是通過與TGF-β受體Ⅱ結(jié)合，誘導(dǎo)炎癥細(xì)胞的凋亡而產(chǎn)生。

3.2.2TGF-β1與呼吸道重構(gòu)呼吸道重構(gòu)病理改變主要包括呼吸道上皮脫落、上皮下纖維化、氣管壁增厚、呼吸道平滑肌細(xì)胞增生或肥大、肌成纖維細(xì)胞增生以及腺上皮化生等[19]。支氣管哮喘患者呼吸道受到抗原反復(fù)刺激，TGF-β1可代償性抑制呼吸道炎癥和呼吸道高反應(yīng)性的活化，同時(shí)TGF-β1增高也參與了由于炎癥導(dǎo)致呼吸道損傷的氣道修復(fù)過程，若TGF-β1持續(xù)過度表達(dá)，就可以引起組織纖維化和呼吸道重構(gòu)。TGF-β1是一種公認(rèn)的具有強(qiáng)烈致纖維化作用的細(xì)胞因子，能刺激呼吸道平滑肌細(xì)胞分裂與增殖，導(dǎo)致平滑肌增生和肥大，在呼吸道重構(gòu)中起著重要作用[20]。Schuliga等[21]研究發(fā)現(xiàn)，TGF-β1可刺激呼吸道平滑肌細(xì)胞分裂與增殖，使收縮蛋白表達(dá)增加、細(xì)胞硬度增加、肌動(dòng)蛋白骨架重構(gòu)及基質(zhì)重構(gòu)等。Xiong等[22]研究表明，TGF-β1在支氣管哮喘患者支氣管肺泡灌洗液中表達(dá)較正常者明顯升高，與下游信號(hào)通路TGF-β1/Smads活化呈正相關(guān)。TGF-β1可以誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化為肌成纖維細(xì)胞，增加纖維黏蛋白和膠原蛋白在基膜沉積，在催化基膜降解的過程中抑制膠原酶和蛋白酶的活性，使組織基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑的分泌增加，減少膠原降解[23]。TGF-β1通過調(diào)節(jié)炎性細(xì)胞表達(dá)及細(xì)胞因子分泌、促進(jìn)膠原合成、基質(zhì)沉積、新生血管生成、上皮下纖維化、平滑肌細(xì)胞增生等多種途徑參與支氣管哮喘氣道重構(gòu)的發(fā)病過程。

4展望

支氣管哮喘是由多種細(xì)胞(如嗜酸粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞和淋巴細(xì)胞等)和細(xì)胞因子參與的呼吸道慢性炎癥性疾病。呼吸道慢性炎癥和呼吸道重構(gòu)為支氣管哮喘患者最常見的病理特征，呼吸道慢性炎癥是基礎(chǔ)，呼吸道重構(gòu)是氣道炎癥持續(xù)存在并發(fā)展的結(jié)果。IL-4、干擾素γ和TGF-β1作為支氣管哮喘發(fā)病及發(fā)展過程中的重要細(xì)胞因子并非獨(dú)立存在，而是相互聯(lián)系，互相影響，在支氣管哮喘發(fā)病過程中的作用有待進(jìn)一步研究，相信隨著研究的不斷深入可為支氣管哮喘的防治開辟新的道路。

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Research Progress on the Roles of Interleukin-4,Interferon-γ and Transforming Growth Factor-β1in the Pathogenesis of Bronchial Asthma

YINDe-feng,XIONGYing.

(DepartmentofRespiratoryMedicine,AffiliatedHospitalofLuzhouMedicalCollege,Luzhou646000,China)

Abstract：Bronchial asthma is a chronic inflammatory disease of the lungs,involving various cells and cytokines.The pathogenesis of bronchial asthma is not clear yet.It is currently recognized that the proportionnal and functional imbalance of Th1/Th2 is the main immunological pathogenesis of bronchial asthma.Two cytokines of Th1/Th2,interleukin-4 and interferon-γ play an significant role in the pathogenesis of bronchial asthma,and are associated with the severity of asthma.Airway remodeling is one of the important pathological features of bronchial asthma,it is the result of repeating damage and repair of airway inflammation.Transforming growth factor-β1 affects airway inflammation and airway remodeling through many ways.

Key words:Bronchial asthma； Interleukin-4； Interferon-γ； Transforming growth factor-β1

收稿日期：2014-01-20修回日期：2014-05-27編輯：相丹峰

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.01.008

中圖分類號(hào)：R562.25

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1006-2084(2015)01-0020-03