劉申香 汪 竹 袁 昕 朱 卉 徐永成

化學治療是惡性腫瘤綜合治療手段之一。由于抗腫瘤藥物大部分為細胞毒藥物，其不良反應中骨髓抑制發(fā)生率較高，特別是Ⅳ度骨髓抑制有一定的死亡風險。骨髓抑制的程度與抗腫瘤藥物的用量、治療次數(shù)、種類、是否合并免疫系統(tǒng)疾病等有關(guān)［1］。嚴重的骨髓抑制發(fā)生重癥感染的概率高，死亡風險也較高。本研究收集了我院35 例Ⅳ度骨髓抑制患者，研究Ⅳ度骨髓抑制的發(fā)生規(guī)律，為更多的臨床醫(yī)師提供理論依據(jù)，以期降低其發(fā)生率和持續(xù)時間，從而進一步降低死亡風險。

1.材料與方法

選取我院腫瘤科2012 年1 月～2013 年12 月收治的腫瘤化療病例2756 例次，每例患者均經(jīng)病理學診斷確診;排除同步放化療者及非化療患者;化療方案以治療原發(fā)腫瘤為準。發(fā)生Ⅳ度骨髓抑制35 例次，年齡20～75 歲，其中男性17 例，女性18 例，平均年齡56.76 ±5.4 歲。體力狀況ECOG 評分≥2 分(0 分:完全正常，能進行所有正常活動;1 分:僅能從事辦公室工作或輕體力活動;2 分:生活可自理，可以走動，但不能進行任何工作，白天臥床時間不超過50%)。設(shè)計調(diào)查表，按WHO 分類標準，記錄腫瘤患者骨髓抑制分度情況，并調(diào)查腫瘤既往治療史、死亡情況、化療方案情況、抗生素使用情況、治療情況與骨髓抑制的關(guān)系，討論預防及治療措施。WHO 將骨髓抑制分為0～Ⅳ度見表1［2］。

表1 骨髓抑制分度

2.結(jié)果

2.1 既往治療情況 35 例患者中有5 例患者首次接受治療，其余均為多次化療。具體治療情況見表2。

表2 患者既往治療史

2.2 化療方案 35 例Ⅳ度骨髓抑制病例涉及23 個化療方案，其中多西紫杉醇+順鉑2 例、紫杉醇+順鉑+卡培他濱1 例、紫杉醇+氟尿嘧啶2 例、培美曲塞+卡鉑2 例、培美曲塞+奧沙利鉑1 例、培美曲塞+奧沙利鉑1 例、CHOP3 例、伊立替康+奧沙利鉑2 例、卡培他濱+卡鉑1 例、卡培他濱+奧沙利鉑3 例、紫杉醇+順鉑3 例、培美曲塞+順鉑1 例、白蛋白結(jié)合性紫杉醇+替吉奧1 例、紫杉醇+表阿霉素1 例、紫杉醇+卡鉑1 例、異環(huán)磷酰胺+依托泊苷1 例、替吉奧+吉西他濱1 例、替吉奧+多西他賽1 例、托泊替康+奧沙利鉑2例、雷替曲賽+伊立替康1 例、多西他賽+5-FU1 例、表阿霉素+環(huán)磷酰胺1 例、吉西他濱+沙利度胺1 例、伊立替康+(恩度+5-FU 腹灌)1 例、異環(huán)磷酰胺+米托蒽醌+足葉乙甙1 例。

2.3 Ⅳ度骨髓抑制情況

2.3.1 Ⅳ度骨髓抑制出現(xiàn)時間、持續(xù)時間及超長住院費用情況:35 例患者中白細胞＜1.0× 109/L 伴中性粒細胞＜0.5×109者11 例，單獨中性粒細胞＜0.5×109/L 者24 例?；熀蟀l(fā)生Ⅳ度骨髓抑制時間最長者10 天，最短者3 天;最長持續(xù)時間者18 天。這些患者均住院時間超長，其中2 例患者因Ⅳ度骨髓抑制出現(xiàn)重癥感染，1 例住ICU，花費最多達50多萬元，其余花費最少也是幾千元。

2.3.2 Ⅳ度骨髓抑制感染未控死亡情況:35 例患者中發(fā)生感染未控死亡2 例，1 例為復發(fā)化療者，1 例為初治者，復發(fā)者化療方案為伊立替康+奧沙利鉑，初治者為紫杉醇+卡培他濱+順鉑。

2.4 Ⅳ度骨髓抑制的治療 粒細胞集落刺激因子(rhGCSF)及抗感染預防與治療35 例患者中均使用rhG-CSF 進行治療，均在化療后24 小時使用。6 例患者還進入層流潔凈病床、使用抗生素對癥治療，使患者度過感染期。1 例患者經(jīng)ICU 長期救治存活，2 例患者經(jīng)積極救治無效死亡。35 例中有13 例因粒缺發(fā)熱行抗感染治療，2 例重癥者聯(lián)合應用抗真菌藥物抗真菌感染。有效的抗生素包括:頭孢西丁、頭孢哌酮/舒巴坦鈉(舒普深)、頭孢吡肟(馬斯平)、萬古霉素、碳青霉素類、伏立康唑、氟康唑，臨床使用時均根據(jù)是否發(fā)熱、骨髓抑制程度、血培養(yǎng)藥敏試驗等合理選用。

3.討論

一般抗癌藥物引起的骨髓抑制并不嚴重，因為骨髓造血細胞并不均處于增殖期，故大多患者均能按規(guī)律自然恢復［3］。化療時/化療后常出現(xiàn)的Ⅰ～Ⅱ度骨髓抑制，對化療影響不大;Ⅲ～Ⅳ度骨髓抑制發(fā)生率雖不高，但對腫瘤治療影響較大，常常導致化療中斷，故在化療前應了解不同化療藥物的骨髓抑制程度。有文獻報道，與Ⅳ度骨髓抑制有關(guān)的治療相關(guān)性死亡率達4%～12%，因而治療后需做好預防準備。

3.1 化療所致骨髓抑制的影響因素

3.1.1 性別、年齡:35 例患者有18 例女性，17 例男性，年齡＞60 歲例17 例，年齡＜60 歲18 例，張菁等對78 例Ⅳ骨髓抑制惡性腫瘤患者調(diào)查發(fā)現(xiàn)，70 歲以上和70 歲以下發(fā)生Ⅳ度骨髓抑制的比率無差異［4］。本組數(shù)據(jù)樣本量較小，性別、年齡差異均不具有統(tǒng)計學意義。

3.1.2 化療藥物:常見的多西紫杉醇的Ⅳ度骨髓抑制的發(fā)生率達55%，紫杉醇的發(fā)生率為47%，順鉑＞3mg/kg 時骨髓抑制的發(fā)生率約40%［5］。本組中含紫杉類13 例(37%)，提示紫杉類藥物骨髓抑制發(fā)生率高，CHOP 方案3 例，含培美曲賽4 例，含伊立替康4 例，含吉西他濱2 例，含替吉奧3 例。值得注意的是，臨床上替吉奧常以高效低毒口服方便著稱［6］，本組中這3 例患者有2 例為初治者，曾一度在死亡邊緣，因此初治者使用替吉奧需謹慎。

3.1.3 多程化療及放療史:本組中有30 例患者接受多程化療，5 例患者有放療史。多程化療和放療極大地損傷了患者的骨髓儲備功能，使骨髓抑制更容易發(fā)生，而且抑制程度更嚴重。由于藥物的作用機制不同，使其對骨髓抑制發(fā)生早晚、持續(xù)時間及程度等都有不同的影響。其中損傷DNA 的藥物骨髓抑制作用最強，損傷RNA 的藥物次之，而影響蛋白合成者最?。?］。

3.2 化療致骨髓抑制的預防及治療 監(jiān)測骨髓抑制比較簡單，一般通過化療前后查血常規(guī)即可，發(fā)生Ⅰ度骨髓抑制不需特殊處理，也不會影響化療的進行，?？梢宰匀换謴?。Ⅱ～Ⅲ度需積極處理，Ⅳ度骨髓抑制除需積極處理外，還需對患者進行綜合護理和保護性隔離。目前，主要有2 種防治策略:rhG-CSF 和抗生素。

3.2.1 重組人粒細胞集落刺激因子(rhG-CSF)的使用:集落刺激因子主要刺激G0 期粒系祖細胞，促進其增殖、分化及成熟，促進骨髓中中性粒細胞和干祖細胞釋放于外周血中，從而減少粒細胞缺乏的發(fā)生［8］。ASCO2006 年的集落刺激因子應用指南推薦于化療后24～72 小時使用rhG-CSF［9］，在化療開始前或化療過程中應用rhG-CSF 后，增殖的中性粒細胞很快會被化療藥所破壞，且會使骨髓儲備功能損傷更嚴重，增加死亡風險［10］。本組中所有患者出現(xiàn)Ⅳ度骨髓抑制后，均在用藥結(jié)束后24 小時使用rhG-CSF。31 例Ⅳ度骨髓抑制患者在后續(xù)的療程中預防性使用了rhG-CSF，也均是在用藥結(jié)束后24 小時，為合理的預防應用。但本組2 例患者經(jīng)積極救治無效死亡，1 例因出現(xiàn)癥狀在家未重視而耽誤最佳治療時間，1 例初治者或與其伴有銀屑病相關(guān)，故合并自身免疫性疾病者在化療前需慎重治療或減量藥物治療，治療后需勤查血常規(guī)。

3.2.2 抗生素的使用:當發(fā)生Ⅳ度骨髓抑制，特別是中性粒細胞低于0.5×109/L，超過5 天以上，95%以上患者會發(fā)生重癥感染，此時需適當應用抗生素預防感染，當出現(xiàn)發(fā)熱時，應立即抽血培養(yǎng)，行藥敏試驗，并給予高效廣譜抗生素治療［11］。2011 年NCCN 指南指出:對于已經(jīng)出現(xiàn)發(fā)熱、感染的患者，先行經(jīng)驗性用藥，主要包括:單藥:頭孢吡污、頭孢他啶、美羅培南、亞胺培南;聯(lián)合用藥:氨基糖苷類+抗銅綠假單孢菌β 內(nèi)酰胺類，必要時聯(lián)合萬古霉素;藥敏結(jié)果出來后，則需根據(jù)藥敏結(jié)果酌情更換相應敏感的抗生素。本組研究中8 例發(fā)熱患者均做了血培養(yǎng)，3 例為大腸埃希菌，2 例為金黃色葡萄球菌，3 例結(jié)果陰性，8 例發(fā)熱者初始治療為經(jīng)驗性用藥。粒缺性發(fā)熱感染主要由需氧革蘭氏陰性桿菌和革蘭氏陽性球菌引起，經(jīng)驗性用藥后，本組中5 例患者感染均好轉(zhuǎn)。

4.小結(jié)

本組研究中Ⅳ骨髓抑制出現(xiàn)在用藥后3～18 天，對于接受含紫杉類、伊立替康、吉西他濱、替吉奧等方案化療的患者，化療后3 周內(nèi)均應每周復查血常規(guī)至少1 次，其次還應監(jiān)測患者有其他非特異性骨骼抑制癥狀，如有無納差、畏寒、嘔吐、腹瀉等。預防性使用rhG-CSF 應掌握恰當時機，切不可濫用抗生素，必要時需臨床藥師指導。對于抗感染防治，在無藥敏的情況下，應選擇經(jīng)驗性廣譜高效抗生素，并及時做細菌學培養(yǎng)，必要時再根據(jù)藥敏試驗結(jié)果調(diào)整抗生素。對于出院患者，臨床醫(yī)師需做好出院前宣教及隨訪工作，提高患者依從性，若復查血常規(guī)提示Ⅳ度骨髓抑制，需及時使用rhG-CSF，避免骨髓抑制加重及感染的發(fā)生，以減少住院的花費及降低死亡風險。

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9 Smith TJ，Khatcheressian J，Lyman GH，et al.2006 update of recommendations for use of white blood cell growth factors:an evidence-based clinical practice guideline［J］.J clin Oncol，2006，24(19):3187-3205.

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