顧 永畢鳴曄黃海峰胡 君張美華

·短篇論著·

5%咪喹莫特乳膏治療淺表型嬰幼兒血管瘤療效評價(jià)

顧 永1畢鳴曄1黃海峰1胡 君1張美華2?

目的: 評價(jià)5%咪喹莫特乳膏局部外用治療淺表型嬰幼兒血管瘤的療效和安全性。方法: 124例(年齡1.2～6個(gè)月)淺表型血管瘤患兒隨機(jī)分成兩組:治療組68例給予5%咪喹莫特乳膏睡前外用，每周5次，持續(xù)16～32周。對照組56例不進(jìn)行任何治療。所有患兒均隨訪至2周歲。結(jié)果:

淺表型血管瘤； 咪喹莫特

嬰幼兒血管瘤是血管內(nèi)皮細(xì)胞過度增殖引起的良性腫瘤，好發(fā)于頭、頸部皮膚，分為增殖期、消退期及消退完成期。血管瘤大多發(fā)生在出生后1個(gè)月內(nèi)，經(jīng)過數(shù)月至1年的增殖期后進(jìn)入消退期，持續(xù)5～7年大部分患兒可自行消退。在增殖期內(nèi)瘤體可能因出血、潰瘍而遺留瘢痕，消退后可能引起局部皮膚毛細(xì)血管擴(kuò)張、皮膚松弛而影響美觀，從而給家長帶來較大的心理壓力。1以往治療手段多采用臨床觀察待其自然消退、瘤體內(nèi)注射硬化劑、手術(shù)、冷凍、激光、放射治療以及糖皮質(zhì)激素系統(tǒng)使用或外用等。自2002年起國內(nèi)外有多名學(xué)者使用5%咪喹莫特乳膏外用治療嬰兒血管瘤取得較好療效，我科治療68例患兒，取得顯著療效，報(bào)道如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料 收集2009年1月至2012年8月就診于南京醫(yī)科大學(xué)附屬無錫市人民醫(yī)院皮膚科血管瘤門診的淺表型增殖期血管瘤患兒。入選標(biāo)準(zhǔn):根據(jù)病史和臨床表現(xiàn)，結(jié)合彩色多普勒超聲診斷為淺表型血管瘤患者，診斷標(biāo)準(zhǔn)參考ISSVA標(biāo)準(zhǔn)(International Society for the Study of Vascular Anomalies)；2且患兒無其他疾病史以及血管瘤近來明顯增大，年齡≤6個(gè)月。排除標(biāo)準(zhǔn):對功能影響較大且急需治療的血管瘤患兒；血管瘤伴有血管畸形患兒；血管瘤位于外生殖器及口唇、眼瞼及皮膚皺褶處者；曾接受過對血管瘤有影響的治療者；曾接受其他方法治療者；血管瘤周圍有潰瘍、出血、感染等禁忌癥；有多發(fā)損害者。共入選124例，隨機(jī)分為兩組。治療組68例，其中男28例，女40例。年齡1.2～6個(gè)月，平均3.8個(gè)月；血管瘤面積0.3 cm×1 cm～10.2 cm×6.8 cm；平均4.8 cm× 1.4 cm；分布于頭頸部36例，軀干部12例，四肢20例。對照組56例，其中男23例，女33例。年齡1.4～6個(gè)月，平均3.6個(gè)月；血管瘤面積0.3 cm×0.5 cm～9.0 cm×7.2 cm；平均4.5 cm×1.6 cm；分布于頭頸部31

例，軀干部8例，四肢17例。兩組患兒在性別、年齡及瘤體面積方面差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。所有入選患兒在治療前常規(guī)檢查血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功能，均無異常，治療組均告知患兒家長該治療為超處方用藥并簽署知情同意書。本研究已通過本院倫理委員會審查。

1.2 治療方法 治療組患兒睡前取5%咪喹莫特乳膏(麗科杰，湖北科益藥業(yè)股份有限公司)，均勻涂抹一薄層于干燥、清潔的血管瘤部位，輕輕按摩直到藥物完全吸收，并保留6～10 h，用藥部位不要封包。6～10 h后，用清水和中性肥皂將藥物從損害部位洗掉。藥物的用量根據(jù)每個(gè)患兒血管瘤損害面積來使用，5%咪喹莫特乳膏3 g，可涂抹240 cm2的皮損。每周連續(xù)使用5天，停用2天。療程24周。對照組不進(jìn)行任何治療。

1.3 療效評價(jià) 治療組每4周來院復(fù)診，拍攝照片并由兩位血管瘤?？漆t(yī)生觀察血管瘤的面積、質(zhì)地和顏色的變化，并復(fù)查彩色多普勒超聲以及血常規(guī)、尿常規(guī)。治療結(jié)束后復(fù)查肝腎功能。治療組治療結(jié)束后及對照組每2個(gè)月隨訪一次，隨訪至2周歲。治療效果評價(jià)采用Oliverio提出的5級分類標(biāo)準(zhǔn):3I級(完全消退)為皮損臨床上完全消退；II級(顯效)為皮損面積消退75%～99%；III級(中效)為皮損面積消退50%～74%；IV級(改善)為皮損面積消退25%～49%；V級(無效)為皮損面積消退＜25%。I～I(xiàn)I級為顯效，I～I(xiàn)V級為有效，V級為無效。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件，χ2檢驗(yàn)分析組間療效差異。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療結(jié)果 由3名具有臨床經(jīng)驗(yàn)的?？漆t(yī)生采用療效評定方法，結(jié)合圖片等相關(guān)資料對患兒的療效進(jìn)行獨(dú)立評估。兩組療效比較見表1，治療組明顯優(yōu)于觀察組，統(tǒng)計(jì)學(xué)有顯著性差異(χ2顯效＝11.20，χ2有效＝14.59 ，P＜0.001)。治療組患兒在治療4～6周時(shí)，血管瘤表現(xiàn)為生長停滯；8～12周時(shí)，瘤體顏色變淡，張力變小，面積和深度縮??；治療16周以后出現(xiàn)顯著療效?；純褐委熃Y(jié)束隨訪至2周歲，未見血管瘤復(fù)發(fā)。典型病例，見圖1～3。

類 型 I級(例) I I級(例) I I I級(例) I V級(例) V級(例) 合計(jì)(例) 顯效率 有效率治療組 1 2 1 8 1 8 6 1 4 6 8 4 4 . 1 2 % 7 9 . 4 1 %觀察組 3 6 8 9 3 0 5 6 1 6 . 0 7 % 4 6 . 4 3 %

圖1 患兒，男，10周，左上臂內(nèi)側(cè)及腋窩部淺表性血管瘤，1a為治療前，1b為治療24周后，評價(jià)為顯效 圖2 患兒，男，12周，左前臂屈側(cè)淺表性血管瘤，2a為治療前，2b為治療18周后，評價(jià)為完全消退 圖3 患兒，女，8周，左前臂屈側(cè)淺表性血管瘤，3a為治療前，3b為隨訪至患兒20個(gè)月，血管瘤基本消退，但局部有毛細(xì)血管擴(kuò)張以及皮膚松弛

2.2 不良反應(yīng) 治療組68例患兒中有42例發(fā)生局部皮膚反應(yīng)，主要表現(xiàn)為紅斑、脫屑、糜爛以及潰瘍。部分病例發(fā)生了兩種或兩種以上的局部反應(yīng)。其中紅斑27例，脫屑15例，糜爛7例，潰瘍3例。發(fā)生紅斑、結(jié)痂以及脫屑者未予停藥，給予對癥處理，癥狀7～12天緩解；發(fā)生糜爛、潰瘍者暫時(shí)停藥，局部予以3%硼酸溶液濕敷后，外用鋅氧油收斂，癥狀5～7天消退，消退后按原治療方案繼續(xù)用藥。所有治療組患兒治療結(jié)束后復(fù)查血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功能，未見系統(tǒng)影響。對照組56例患兒中有6例出現(xiàn)血管瘤破潰、出血，其中4例遺留有淺表型瘢痕；7例消退后局部皮膚松弛及毛細(xì)血管擴(kuò)張。

3 討論

血管瘤是血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖的良性腫瘤，是嬰幼兒期常見的良性腫瘤，目前多數(shù)學(xué)者認(rèn)為增生期血管瘤需要進(jìn)行積極干預(yù)治療。4

咪喹莫特是一種外用免疫調(diào)節(jié)藥物，由單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、B細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞等抗原遞呈細(xì)胞(APC)識別，通過與這些細(xì)胞表面受體如Toll樣受體－7(TLR－7)結(jié)合，誘導(dǎo)多種細(xì)胞因子表達(dá)，如IFN－α、TNF－α、IL－1、IL－6、IL－10和IL－12等，表現(xiàn)出體內(nèi)抗病毒和抗增殖的作用。5－7目前研究表明咪喹莫特治療血管瘤的機(jī)制可能有幾方面:誘導(dǎo)免疫相關(guān)細(xì)胞生成細(xì)胞因子如IL－10和IL－12等抑制新生血管生成；在局部上調(diào)內(nèi)源性血管生成抑制因子如TIMP－1、血小板反應(yīng)蛋白－1(TSP－1)；在局部下調(diào)血管生成因子如堿性成纖維細(xì)胞生長因子(bFGF)、MMP－9；促進(jìn)局部內(nèi)皮細(xì)胞凋亡。2002年Martinez等首先應(yīng)用咪喹莫特成功治療2例嬰兒血管瘤，8后又有多名學(xué)者應(yīng)用5%咪喹莫特乳膏局部外用治療嬰兒血管瘤取得明顯效果。9－11馬剛等應(yīng)用5%咪喹莫特乳膏局部外用治療嬰兒血管瘤320例，其中淺表型有效率為61.2%，而深在型有效率僅為10%，說明5%咪喹莫特乳膏適用于淺表型血管瘤患兒。9本研究中治療組68例淺表型血管瘤患兒治療有效率為79.41%，療效明顯優(yōu)于觀察組(有效率46.43%)，與其他學(xué)者的臨床觀察療效相類似。本研究中5%咪喹莫特乳膏局部外用的不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為局部皮膚輕至中度的紅斑、脫屑、結(jié)痂、糜爛以及潰瘍，一般經(jīng)對癥治療，癥狀1～2周可緩解。在嬰幼兒用藥安全性方面，McCuaig的研究顯示咪喹莫特乳膏局部外用經(jīng)皮吸收的量及其微小，血漿中咪喹莫特的水平幾乎不能檢測到。12但是近年來有學(xué)者觀察到局部外用5%咪喹莫特乳膏治療嬰兒血管瘤時(shí)因?yàn)閲?yán)重的不良反應(yīng)而引起毀容性瘢痕，此類患兒皮損多發(fā)于皮膚皺褶處，目前認(rèn)為5%咪喹莫特乳膏治療嬰兒血管瘤的適應(yīng)癥為非皺褶部位的淺表型血管瘤。9，13故在臨床應(yīng)用中應(yīng)引起重視，掌握好使用的適應(yīng)癥。本研究中我們還觀察到用藥后局部炎癥反應(yīng)較重的患兒的療效要好于局部炎癥反應(yīng)較輕的患兒，局部的炎癥性反應(yīng)可能是藥物的治療效應(yīng)。5%咪喹莫特乳膏局部外用治療嬰兒血管瘤相對于其他治療方法具有痛苦小、用藥方便以及患兒家長依從性好的優(yōu)點(diǎn)，但治療中應(yīng)警惕嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生。

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(收稿:2014－10－13 修回:2014－12－18)

Efficacy of topical im iquimod cream in the treatment of super ficial infantile hemangioma

GU Yong，BIMing-ye，HUANGHai-feng，etal.Department ofDermatology，Wuxi People’sHospital Affiliated to Nanjing Medical University，Jiangsu，214023

Objective:To assess the efficacy and safety of topical 5%imiquimod cream in the treatmentof superficial infantile hemangiomas(IHs).M ethods:One hundred and twenty－four children with superficial IHs，ranging in age from 1.2 to 2 months，were divided into the treatment group and control group.The patients in the treatment group were treated with topical5%imiquimod cream before bed，5 times a week for 16～32 weeks.The patients in the control group were not given any group.All the patientswere followed up until 2 years old.Results:In the treatment group，the lesions disappeared completely in 12 cases，the size of tumors was reduced by 75%～99%in 18 cases，by 50%～74%in 18 cases，by 25%～49%in 6 cases and by less than 25%in 14 cases.In the control group，the lesions disappeared completely in 3 cases，the size of tumorswas reduced by 75%～99%in 6 cases，by 50%～74%in 8 cases，by 25%～49%in 9 cases and by＜25%in 30 cases.Therewere no obvious adverse effects.Conclusion:5%imiquimod cream is safe and effective in the treatment of superficial IHs.

superficial infantile hemangioma；imiquimod

1南京醫(yī)科大學(xué)附屬無錫市人民醫(yī)院皮膚科，無錫，214023 2南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院?通信作者

治療組中12例皮損完全消退，18例皮損面積消退75%～99%，18例消退50%～74%，6例消退25%～49%，14例消退＜25%；對照組中3例完全消退，6例皮損面積消退75%～99%，8例消退50%～74%，9例消退25%～49%，30例消退＜25%。兩組未見嚴(yán)重不良反應(yīng)。結(jié)論: 5%咪喹莫特乳膏治療淺表型嬰幼兒血管瘤安全、有效。