王偉，張暹東，李祎，蘭嵐，戴險峰，張睿，張義彬，黃寧

1.大慶油田總醫(yī)院磁共振科，大慶163001

2.吉林大學中日聯(lián)誼醫(yī)院放射科，長春 130033

3.大慶油田總醫(yī)院海扶科，大慶163001

4.GE醫(yī)療中國，北京 100176

子宮肌瘤是育齡期女性生殖系統(tǒng)最常見的良性腫瘤，其治療手段較多，傳統(tǒng)治療方法包括全子宮或次全子宮切除術(shù)、子宮肌瘤剔除術(shù)等，對患者的生理或心理都是一個不小的創(chuàng)傷，如卵巢功能減退、血脂異常、全身免疫力下降等[1]。高強度聚焦超聲(high intensity focused ultrasound，HIFU)治療是近年新興的一項腫瘤非侵入性治療技術(shù)，因其具有療效好、安全性高、并發(fā)癥少等優(yōu)點，被廣泛應用于子宮肌瘤等實體腫瘤的治療[2]。

動態(tài)增強磁共振成像(dynamic contrast-enhanced MRI，DCE-MRI)是利用匹配的數(shù)學和藥物代謝模型分析出造影劑在組織內(nèi)分布的動態(tài)參數(shù)[3]，反映了組織的血管通透性，能夠無創(chuàng)地檢測腫瘤血管的狀態(tài)。理論上，治療效果不同的腫瘤血管滲透性不同，該差異可以通過DCE-MRI定量參數(shù)進行分析。目前，應用DCE-MRI定量參數(shù)對子宮肌瘤HIFU療效評估的相關(guān)報道較少，筆者回顧性分析用DCE-MRI定量參數(shù)對子宮肌瘤HIFU治療效果即時評估的臨床價值。

1 材料與方法

1.1 研究對象

回顧我院2014年4月至2015年4月間經(jīng)B超引導下子宮肌瘤HIFU治療的13例患者，均在治療前1周內(nèi)、治療后1周內(nèi)行MRI平掃及DCE-MRI檢查。年齡32～48歲，平均39.1歲。其中單發(fā)肌瘤患者4例，兩個肌瘤患者2例，3個肌瘤以上患者7例，共39個肌瘤。癥狀和體征包括有月經(jīng)改變、腹痛、尿頻、便秘、盆腔包塊等。瘤體徑線2～10 cm。所有患者均簽署知情同意書。

1.2 MR設(shè)備與檢查

采用Philips Achieva 3.0 T TX 磁共振，16通道體部相控陣線圈。取仰臥位。掃描序列包括常規(guī)平掃及DCE檢查，其中DCE檢查參數(shù)為：矢狀位THRIVE序列：TR 3.0 ms，TE 1.4 ms，層厚4 mm，層距-2 mm，F(xiàn)OV 212 mm×214 mm。32期無間隔掃描，注射對比劑前先掃描2期，第3期開始注射對比劑，每期用時7.5 s，總掃描時間為4 min，每期掃描60層，共得到1920幅圖像。通過高壓注射器經(jīng)肘正中靜脈團注對比劑歐乃影(Gd-DTPA-BMA)，劑量0.1 mmol／kg，流率3 ml/s，然后靜脈注20 ml生理鹽水沖刷，掃描時不用屏氣。高壓注射器：MR INJECTION SYSTEM雙筒專用高壓注射器。

1.3 圖像、數(shù)據(jù)及后處理分析

將DICOM格式的原始數(shù)據(jù)導入Omni-Kinetics(GE Healthcare)軟件中，以腹主動脈作為輸入動脈進行血流動力學擬合，最后采用經(jīng)典雙室Tofts線性模型計算得出定量指標，包括：Ktrans(血液滲漏到血管外細胞外液間隙速率)、Kep(血液從血管外細胞外間隙滲回血管的速率)、Ve(對比劑血管外細胞外液間隙容積)、Vp(對比劑血漿容積)。選取每個病例中體積最大的肌瘤進行分析。在得到的參數(shù)偽彩圖上選取肌瘤的最大層面，勾畫出整個肌瘤的輪廓得到定量參數(shù)。為了減少誤差反復勾畫8～10次，取其平均值。

1.4 HIFU治療

采用JC 型聚焦超聲腫瘤治療系統(tǒng)(重慶海扶科技股份有限公司生產(chǎn))治療。設(shè)備參數(shù)：換能器頻率 0.8 MHz，換能器直徑20 cm，換能器功率0～400W可調(diào)，物理學焦域 1.5 mm×1.5 mm×1.5 mm，焦距 18 cm；引導超聲頻率 3.5 MHz?；颊吒┡P于治療床上，全程鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛。通過調(diào)整換能器的角度，準確找到病灶的位置，并確保聲通道安全。治療時根據(jù)患者對輻照能量的反應及實時監(jiān)控超聲顯示病灶的灰度變化做出劑量和節(jié)奏的調(diào)整，待治療區(qū)覆蓋整個病灶后停止治療。術(shù)后常規(guī)對癥處理。

1.5 分組

13個病例共39個肌瘤，對其中28個直徑大于1 cm的肌瘤進行了HIFU治療，其余11個直徑小于1 cm的肌瘤由于導引的超聲分辨率低無法勾畫而沒有治療，選取每個病例中體積最大的肌瘤進行觀察。由兩名具有10年以上磁共振診斷經(jīng)驗的醫(yī)師分別進行分組，將治療后完全消融的定為A組，不完全消融的定為B組，分組不一致時引入第三方討論，以最后討論結(jié)果確定分組結(jié)果。分組依據(jù)盧瑞沾等[4]報道：完全消融的肌瘤MRI表現(xiàn)為T1WI增強后中央呈無強化低信號區(qū)，周邊可伴有規(guī)則的窄邊環(huán)形強化(如圖1A、1B)；不完全消融的MRI表現(xiàn)為病灶中心呈低信號伴有周邊結(jié)節(jié)樣或厚邊樣強化灶(如圖1C、1D)。其中A組包含9例，B組包含4例。

1.6 統(tǒng)計學分析

統(tǒng)計學處理應用SPSS 19.0版本。計量資料以均數(shù)±標準差(±s)表示，以P＜0.05為有統(tǒng)計學意義。子宮肌瘤治療前后的參數(shù)值呈非正態(tài)分布，應用Mann-Whitney U秩和檢驗，應用Spearman秩相關(guān)分析研究定量參數(shù)與分組的關(guān)聯(lián)。

2 結(jié)果

2.1 Mann-Whitney U秩和檢驗結(jié)果

2.2 子宮肌瘤HIFU治療前后對比(偽彩圖，圖2)

圖1 A、B及C、D分別為兩個子宮肌瘤患者。A和C為兩個患者HIFU治療前DCE-MRI圖像，病灶呈明顯強化，包膜清晰，包膜呈線狀無強化低信號；B為第一個患者HIFU術(shù)后1周同層面DCE-MRI，病灶呈低信號無灌注區(qū)，邊緣呈窄邊強化；D為另一患者HIFU術(shù)后1周矢狀面DCE-MRI，病灶中心不規(guī)則低信號無灌注區(qū)，周邊為明顯強化的殘留灶，呈不規(guī)則厚壁改變Fig.1 A,B and C,D are respectively two patients with hysteromyoma.A and C are DCE-MRI before HIFU treatment,the lesion was enhanced signifi cantly,its envelope was clear with linear lower signal.B was the same layer photo of the fi rst patient's DCE-MRI 1st weeks after HIFU,there was no enhancement in the center of the lesion,its border showed thin rim enhancement.D was sag DCE-MRI of the other patients 1st weeks after HIFU,there was irregular no enhancement zone in the center of the lesion,the border of lesion was the residual enhanced signifi cantly with irregular thick wall.

2.3 完全消融組與不完全消融組對比

表1 不同分組子宮肌瘤定量參數(shù)均值及定量參數(shù)與分組的相關(guān)性分析結(jié)果(±s)Tab.1 DCE-MRI parameters(mean±std)，correlation analysis of quantitative parameters and grouping for uterine fi broids

表1 不同分組子宮肌瘤定量參數(shù)均值及定量參數(shù)與分組的相關(guān)性分析結(jié)果(±s)Tab.1 DCE-MRI parameters(mean±std)，correlation analysis of quantitative parameters and grouping for uterine fi broids

Note:*denote that P≤0.05 was considered to indicate a statistically signifi cant difference; ?denote that confi dence level(double sides)was less than 0.05,the correlation was signifi cant; ??denote that confi dence level(double sides)was less than 0.01,the correlation was signifi cant.

P value 0.006* 0.127 0.003* 0.013* 0.001* 0.089 0.001* 0.127 r value 0.713??－0.445 0.757?? 0.668?－0.802?? 0.490－0.802??－0.445

3 討論

與常規(guī)手術(shù)切除不同，子宮肌瘤HIFU治療的原理主要是利用超聲波具有的組織穿透性和可聚焦性，將體外低能量超聲波聚焦在靶區(qū)內(nèi)，使其內(nèi)的微血管及毛細血管損傷致血管滲透性明顯下降[5]，腫瘤組織發(fā)生凝固性壞死，而病灶周圍的正常組織不發(fā)生損傷[6]。

HIFU術(shù)后療效的即時評價就是確定肌瘤是否完全消融，對指導下一步的診療非常重要[7]。通常，評估HIFU治療的即時效果要做DCE-MRI測量消融區(qū)體積(non-perfused volume，NPV)和計算腫瘤消融率(non-perfused volume ratio，NPVR)[8]，公式：體積消融率=無灌注區(qū)體積/靶腫瘤體積×100%，體積消融率≥50%為臨床有效。建議術(shù)后1周內(nèi)、第3個月、第6個月進行DCE-MRI或超聲造影檢查以便隨訪觀察，當消融率較低時需進一步治療。研究證實消融率與患者臨床癥狀改善及肌瘤體積縮小程度呈正相關(guān)[9]。完全消融區(qū)無血供或極低血供[10]，T1WI增強表現(xiàn)為無強化低信號區(qū)[11]，周邊可伴有規(guī)則的窄邊環(huán)形強化。不完全消融區(qū)仍有腫瘤的血流特點，血管的灌注及通透性較大，T1WI增強表現(xiàn)為中心呈低信號伴有周邊結(jié)節(jié)樣或厚邊樣強化灶。但是由于消融區(qū)形狀多不規(guī)則，有時分界也不清楚，無法進行精確測量和計算。

圖2 A～E分別是子宮肌瘤治療前T1增強及Ktrans、Kep、Ve、Vp偽彩圖，F(xiàn)～J分別是子宮肌瘤治療后T1增強及Ktrans、Kep、Ve、Vp偽彩圖。治療前腫瘤顯示為高滲透性，治療后顯示為低滲透性Fig.2 A—E show contrast-enhanced T1-weighted image and Ktrans,Kep,Ve,Vp's colormap before treatment for uterine fibroids.F—J show contrastenhanced T1-weighted image and Ktrans,Kep,Ve,Vp's colormap after treatment for uterine fi broids.The tumor shows highpermeability before treatment,and much lower permeability after treatment.

如何及時準確地確定消融結(jié)果進行療效評估成為當前的難點。本研究依據(jù)Tofts等[12]提出的雙室血流動力學模型原理計算出定量參數(shù)，反映了腫瘤組織內(nèi)微循環(huán)灌注和血管滲透性的情況，而組織灌注和血管滲透性被認為是確定消融結(jié)果的最重要因素[13-14]。

Ktrans：血液滲漏到血管外細胞外液間隙速率,描述了低分子對比劑從血管內(nèi)向血管外的跨內(nèi)皮轉(zhuǎn)運[15]，受血流、內(nèi)皮細胞通透性、內(nèi)皮細胞表面積的影響，反映微血管通透性。理論上，治療后肌瘤發(fā)生凝固性壞死，微小血管的通透性會明顯減低。本研究中完全消融組Ktrans(治療后)明顯低于不完全消融組(P＜0.05)，且Ktrans(治療后)與分組呈正相關(guān)(r=0.713)?？紤]是由于肌瘤消融不徹底，其內(nèi)未壞死組織的微小血管滲透性仍相對較高的原因。本研究與Kim等[15]研究結(jié)果相符：子宮肌瘤HIFU治療后Ktrans值與療效呈負相關(guān)。

Ve：血管外細胞外間隙容積分數(shù)，反映對比劑在血管外細胞外的空間容量。本研究中完全消融組Ve(治療后)明顯低于不完全消融組(P＜0.05)，且Ve(治療后)與分組呈正相關(guān)(r=0.757)?？紤]由于肌瘤熱消融時會喪失大量水分，完全消融組腫瘤血管外細胞外喪失了更多的體液，對比劑也較少。

Kep：對比劑從血管外細胞外間隙返回到血管的速率常數(shù)，Kep=Ktrans/Ve，與腫瘤血管的成熟程度及滲透性有關(guān)。理論上，肌瘤發(fā)生凝固性壞死，血管亦遭到破壞，血管滲透性減低，對比劑從血管外細胞外間隙向血管流回受限，不完全消融組Kep值應高于完全消融組。本研究在Mann-Whitney U秩和檢驗中，Kep(治療后)在分組上無統(tǒng)計學差異(P＞0.05)，且與分組無相關(guān)性，分析原因可能是與所應用的灌注模型有關(guān)[16]。

Vp：血漿分數(shù)，即血漿內(nèi)對比劑的容積分數(shù)，反映了腫瘤內(nèi)血管的豐富程度，文獻報道Vp值越接近0，表明血管化程度越低。本研究中完全消融組Vp(治療后)低于不完全消融組(P＜0.05)，且Vp(治療后)與分組呈弱的正相關(guān)(r=0.668)?？紤]由于肌瘤發(fā)生凝固性壞死時，靶區(qū)組織內(nèi)微血管也遭到破壞[17]，腫瘤內(nèi)功能性血管減少所致。

另外，本研究發(fā)現(xiàn)完全消融組Ktrans(變化率)、Ve(變化率)明顯高于不完全消融組(P＜0.05)，與分組呈負相關(guān)(r=-0.802)，且相關(guān)性較Ktrans(治療后)、Ve(治療后)、Vp(治療后)更顯著，臨床中相比肌瘤體積消融率應用起來更精確。因此，Ktrans(變化率)、Ve(變化率)可作為評估子宮肌瘤HIFU治療即時療效的參考指標。

綜上，本研究中DCE-MRI定量參數(shù)Kep(治療后)、Kep(變化率)及Vp(變化率)未顯示術(shù)后療效的即時評價意義，Ve(變化率)可用于對子宮肌瘤HIFU治療的即時療效評估，對臨床預后的指導具有參考價值。美國國家癌癥研究院(NCI，USA)也推薦將定量參數(shù)作為今后研究的重點[18]。

本研究還存在以下不足：首先，樣本量較小，定量參數(shù)閾值的界定等問題仍需進一步補充樣本進行統(tǒng)計分析；其次，病例隨訪的時間較短，遠期療效還需要進行長期的隨訪觀察；最后，本研究應用雙室Tofts血流動力學模型，沒有其它模型進行比較，這也是今后研究的方向之一。

[References]

[1]Witz CA,Takahashi A,Montoya-Rodriguez IA,et al.Expression of the alpha2beta1 and alpha3beta1 integrins at the surface of mesothelialcells:a potential attachment site of endometrial cells.Fertil Steril,2000,74(3):579-584.

[2]Al-Bataineh O,Jenne J,Huber P.Clinical and future applications of high intensity focused ultrasound in cancer.Cancer Treat Rev,2012,38(5):346-353.

[3]Cárdenas-Rodríguez J,Howison CM,Pagel MD.A linear algorithm of the reference region model for DCE-MRI is robust and relaxes requirements for temporal resolution.MagnReson Imaging,2013,31(4):497-507.

[4]Lu RZ,Zhang JC,Yang ZH,et al.The value of dynamic contrastenhanced MRI in assessing the early-term effectiveness of highintensity focused ultrasound ablation of hysteromyoma.Chin J Magn Reson Imaging,2013,4(4):271-275.盧瑞沾,張俊成,楊振華,等.DCE-MRI對評價高強度聚焦超聲刀治療子宮肌瘤早期療效的價值.磁共振成像，2013,4(4):271-275.

[5]Voogt MJ,van Stralen M,Kink ME,et al.Targeted vessel ablation for more effi cient magnetic resonance-guided high-intensity focused ultrasound ablation of uterine fibroids.Cardiovasc Intervent Radiol,2012,35(5):1205-1210.

[6]Kennedy JE.High-intensity focused ultrasound in the treatment of solid tumors．Nat Rev Cancer,2005,5(4):321-327.

[7]Fan TY,Zhang L,Chen W,et al.Feasibility of MRI-guided high intensity focused ultrasound treatment for adenomyosis.Eur Radiol,2012,81(11):649-656.

[8]Leblang SD,Hoctor K,Steinberg FL.Leiomyoma shrinkage after MRI-guided focused ultrasound treatment:report of 80 patients.AJR Am J Roentgenol,2010,194(1):274-280.

[9]Stewart EA,Rabinovici J,Tempany CM,et al.Clinical outcomes of focused ultrasound surgery for the treatment of uterine fibroids.FertilSteril,2006,85(1):22-29.

[10]Sapareto SA,Dewey WC.Thermal dose determination in cancer therapy.Int J Radiat Oncol Biol Phys,1984,10(6):787-800.

[11]Miyake T,Sato S,Okamoto E,et al.Ferucarbotran expands area treated by radio frequency ablation in rabbit livers.J Gastroenterol Hepatol,2008,23(7Pt2):e270-e274.

[12]Tofts PS,Brix G,Buckley DL,et al.Estimating kinetic parameters from dynamic contrast-enhanced T1-weighted MRI of a diffusible tracer:standardized quantities and symbols.J Magnetic Resonance Imag,1999,10(3):223-232.

[13]Kim YS,Kim JH,Rhim H,et al.Volumetric MR-guided high-intensity focused ultrasound ablation with a one-layer strategy to treat large uterine fi broids:initial clinical outcomes.Radiology，2012，263(2):600-609.

[14]Pennes HH.Analysis of tissue and arterial blood temperatures in the resting human forearm.J ApplPhysiol，1998,85(1):5-34.

[15]Kim YS,Lim HK,Kim JH,et al.Dynamic contrast enhanced magnetic resonance imaging predicts immediate therapeutic response of magnetic resonance-guided high-intensity focused ultrasound ablation of symptomatic uterine fi broids.Invest Radiol,2011,46(10):639-647.

[16]Bai XD,Sun XL,Wang D,et al.Differentiation between recurrent gliomas and radiation induced brain injuries using DCE-MRI.Chin J Magn Reson Imaging,2014,5(1):1-6.白雪冬,孫夕林,王丹,等.動態(tài)對比增強MRI在鑒別膠質(zhì)瘤復發(fā)及放射性腦損傷中的應用.磁共振成像,2014,5(1):1-6.

[17]Wu F,Wang ZB,Chen WZ,et al.Advanced hepatocellular carcinoma:treatment with high-intensity focused ultrasound ablation combined with transcatheter arterial embolization.Radiology,2005,235(2):659-667.

[18]Baxter S,Wang ZJ,Joe BN,et al.Timing bolus dynamic contrastenhanced(DCE)MRI assessment of hepatic perfusion:Initial experience.J Magnetic Resonance Imaging,2009,29(6):1317-1322.