宋騰 王華慶 張會(huì)來 錢正子 周世勇 邱立華 李蘭芳宋拯

·臨床研究與應(yīng)用·

改良國(guó)際預(yù)后指數(shù)（NCCN-IPI）對(duì)R-CHOP方案治療彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤的預(yù)后評(píng)估（附168例臨床分析）

宋騰①王華慶②張會(huì)來①錢正子①周世勇①邱立華①李蘭芳①宋拯①

目的：驗(yàn)證改良國(guó)際預(yù)后指數(shù)（NCCN-IPI）對(duì)彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）患者免疫化療后的預(yù)后評(píng)估價(jià)值。方法：回顧性分析天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院2008年1月至2013年1月收治的168例初治DLBCL患者的臨床特征及預(yù)后，采用NCCN-IPI和國(guó)際預(yù)后指數(shù)（IPI）進(jìn)行危險(xiǎn)度分層和預(yù)后評(píng)估。結(jié)果：全組患者中位年齡58（24～80）歲，男性92例（54.8%），Ann Arbor分期Ⅲ～Ⅳ期94例（56.0%），ECOG PS≥2分19例（11.3%）；發(fā)病時(shí)LDH水平升高（>245 U/L）占71.4%。中位隨訪42（15～88）個(gè)月，3年和5年生存率（OS）分別為（75.9±3.4）%、（65.1±5.2）%。全組患者根據(jù)IPI評(píng)分系統(tǒng)，低危組占30.4%，中低危27.4%，中高危25.0%，高危17.3%；3年OS分別為91.8%、76.7%、67.9%和47.1%。根據(jù)NCCN-IPI評(píng)分，低危組19.0%，中低危38.1%，中高危31.5%，高危11.3%。3年OS分別為94.5%、85.4%、61.2%和38.1%。與IPI評(píng)分相比，NCCN-IPI評(píng)分區(qū)分高危和低危患者的能力更強(qiáng)（NCCN-IPI：3年OS：94.5%vs.38.1%；IPI：91.8%vs.47.1%）。結(jié)論：在利妥昔單抗一線治療中，與IPI指數(shù)相比，NCCN-IPI更好地整合了年齡和LDH水平兩個(gè)變量的預(yù)后作用，可作為DLBCL患者強(qiáng)有力的預(yù)后分層工具。

彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤 國(guó)際預(yù)后指數(shù) 預(yù)后 利妥昔單抗

彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lym?phoma，DLBCL）是非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin's lymphoma，NHL）中最常見的亞型，約占所有成人NHL的30%～40%，為一種高度異質(zhì)性腫瘤［1-2］。20多年來，國(guó)際預(yù)后指數(shù)（International Prognostic Index，IPI）一直是判斷DLBCL患者行CHOP類化療（環(huán)磷酰胺、蒽環(huán)類、長(zhǎng)春新堿、潑尼松）預(yù)后的基礎(chǔ)工具［3］。近些年來，免疫化療（R-CHOP類）顯著提高了所有高?；颊叩纳?，已成為DLBCL一線治療方案［4］。研究發(fā)現(xiàn)在利妥昔單抗時(shí)代，IPI區(qū)分危險(xiǎn)組，特別是高危組患者的能力下降，預(yù)后價(jià)值顯著降低［5］。2014年，Zhou等［6］利用美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）的數(shù)據(jù)，構(gòu)建了一個(gè)關(guān)于利妥昔單抗治療的預(yù)后模型NCCN-IPI，其甄別不同危險(xiǎn)度能力較IPI更強(qiáng)。但NCCN-IPI是否適合國(guó)內(nèi)患者的危險(xiǎn)度分層和預(yù)后評(píng)估，目前尚無相關(guān)報(bào)道。本研究回顧性分析了本院收治的168例初治DLBCL患者的臨床資料，探討利妥昔單抗時(shí)代NCCN-IPI對(duì)國(guó)內(nèi)DLBCL患者的預(yù)后價(jià)值。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

收集天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院2008年1月至2013年1月收治的DLBCL患者共168例。納入標(biāo)準(zhǔn)：初治患者且年齡≥18歲；活檢或手術(shù)病理組織均根據(jù)惡性淋巴瘤WHO分型確診；未繼發(fā)第二腫瘤；無嚴(yán)重的心、肺、肝、腎功能異常；均采用R-CHOP類方案治療，且化療周期數(shù)≥4個(gè)；臨床資料完整且均獲得隨訪。

臨床資料包括患者年齡、性別、Ann Arbor分期、病理分型（參照Hans標(biāo)準(zhǔn)［7］）、ECOG PS評(píng)分、結(jié)外受累情況、IPI評(píng)分、B癥狀、乳酸脫氫酶（LDH）、血清β2-微球蛋白（β2-MG）水平等。本研究通過醫(yī)院倫理委員會(huì)審核。

1.2 方法

1.2.1 治療 所有患者均接受R-CHOP樣方案治療，每3周1次，至少4個(gè)周期。利妥昔單抗375 mg/m2，靜脈輸注，化療第0天應(yīng)用，甲潑尼龍40 mg及苯海拉明預(yù)防過敏。CHOP樣方案：環(huán)磷酰胺（CTX）750 mg/m2d1；多柔比星（ADM）50 mg/m2d1或吡柔比星（THP）40～50 mg/m2d1；長(zhǎng)春新堿（VCR）1.4 mg/m2（最大劑量≤2.0 mg）d1；潑尼松片100 mg/d d1～5。早期患者接受4～6個(gè)周期化療加或不加累及野放療，晚期患者接受6～8個(gè)周期化療可加殘留病灶或巨塊處放療。部分患者病變部位行減瘤手術(shù)。

1.2.2 療效評(píng)價(jià)及隨訪 每2個(gè)周期依據(jù)Cheson標(biāo)準(zhǔn)［8］評(píng)價(jià)近期療效，分為完全緩解（complete re?sponse，CR）、部分緩解（partial response，PR）、疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）和疾病進(jìn)展（progressive dis?ease，PD）。治療結(jié)束后，開始2年每3個(gè)月復(fù)查1次血常規(guī)、肝腎功能及CT或B超；以后3年每6個(gè)月復(fù)查1次。

電話隨訪患者的生存情況，截止日期為2015年1月1日。無進(jìn)展生存期（progression free survival，PFS）指患者開始治療至疾病進(jìn)展、復(fù)發(fā)或末次隨訪的時(shí)間?？偵嫫冢╫verall survival，OS）指患者開始治療至任何原因?qū)е滤劳龌蚰┐坞S訪的時(shí)間。生存時(shí)間以“月”計(jì)算。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

應(yīng)用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)分析。Kaplan-Meier法行生存分析，單因素分析采用Log-rank檢驗(yàn)，多因素分析采用Cox回歸模型，以P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床特征

全組共計(jì)168例患者，其中男性92例（54.8%），中位年齡58（24～80）歲，ECOG PS≥2分19例（11.3%）；原發(fā)結(jié)外者占58例（34.5%），依次為：胃腸道19例（胃部14例，結(jié)腸3例，回盲部2例），韋氏環(huán)17例，腮腺、甲狀腺4例，乳腺、肺3例，其他8例；Ann Arbor分期Ⅲ～Ⅳ期94例（56.0%）；發(fā)病時(shí)LDH升高120例（71.4%），β2-MG升高45例（31.5%），伴有B癥狀者47例（28.0%）；骨髓、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、肝/胃腸道或肺臟受累者79例（47.0%）。參照Hans分類標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)139例患者按免疫亞型分為生發(fā)中心B細(xì)胞樣（germinal center B cell like，GCB）型53例（38.1%），非GCB型86例（61.9%）（表1）。

2.2 近期療效與生存預(yù)后情況

全組患者中位治療（5±1.38）（4～10）個(gè)周期，151例患者可評(píng)價(jià)近期療效，其中，71例（42.3%）達(dá)CR，63例（37.5%）達(dá)PR，9例（5.4%）治療時(shí)PD。隨訪結(jié)束時(shí)，49例患者死亡。

中位隨訪42（15～88）個(gè)月，中位PFS未達(dá)到，平均PFS為（61.57±2.41）個(gè)月，3年P(guān)FS率為（68.2± 3.7）%；中位OS未達(dá)到，平均OS為（66.93±2.18）個(gè)月，3年OS率為（75.9±3.4）%，5年OS率為（65.1±5.2）%（圖1）。單因素分析發(fā)現(xiàn)，年齡、ECOG、疾病分期、LDH、β2-MG、結(jié)外受累、IPI及NCCN-IPI等影響患者OS（P<0.05）。不同免疫亞型患者OS率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。多因素分析顯示Ann Arbor分期Ⅲ～Ⅳ期、NCCN-IPI≥6分和IPI 3～5分為預(yù)后不良因素（P<0.05，表2）。

2.3 IPI和NCCN-IPI評(píng)分

全組患者分別采用IPI和NCCN-IPI評(píng)分系統(tǒng)進(jìn)行危險(xiǎn)分層（表3）。根據(jù)IPI評(píng)分，低危組占30.4%，中低危組27.4%，中高危組25.0%，高危組17.3%。3年P(guān)FS分別為87.5%、72.8%、58.8%和43.7%，其中，低危和中低危組、中高危和高危組3年P(guān)FS無明顯差異（P值分別為0.076和0.306）。3年OS分別為91.8%、76.7%、67.9%和47.1%。其中，中高危和高危組3年OS無明顯差異（P=0.095，圖2）。

表1 168例初治DLBCL患者的臨床特點(diǎn)Table 1 Clinical characteristics of 168 patients with DLBCL at diagnosis

圖1 168例DLBCL患者的總生存和無進(jìn)展生存Figure 1 OS and PFS of 168 patients with DLBCL

表2 DLBCL患者預(yù)后因素的單因素和多因素分析Table 2 Univariate analysis and Cox proportional hazards model for OS

NCCN-IPI評(píng)分系統(tǒng)有8個(gè)計(jì)分點(diǎn)：骨髓、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、肝/胃腸道或肺侵犯、Ⅲ～Ⅳ期和ECOG≥2分，每項(xiàng)計(jì)1分；年齡40～60歲，計(jì)1分；60～75歲，計(jì)2分；>75歲，計(jì)3分；LDH比率1～3，計(jì)1分；>3，計(jì)2分。低危（0～1分）組占19.0%，中低危（2～3分）組占38.1%，中高危（4～5分）組占31.5%，高危（≥6分）組占11.3%。3年P(guān)FS分別為92.9%、79.3%、54.0%和33.7%，各組PFS率有明顯差異（P<0.05）。3年OS分別為94.5%、85.4%、61.2%和38.1%，各組OS率有明顯差異（P<0.01）。且高危組3年OS明顯低于IPI評(píng)分高危組（3年OS率：38.1%vs.47.1%），由此可見，NCCN-IPI評(píng)分危險(xiǎn)區(qū)分能力和分層能力較優(yōu)于IPI評(píng)分（圖3）。

表3 根據(jù)IPI和NCCN-IPI評(píng)分系統(tǒng)的生存分析Table 3 Survival outcomes in different risk groups defined by IPI and NCCN-IPI

圖2 不同IPI分組患者的總生存和無進(jìn)展生存Figue 2 Kaplan-Meier curves of OS and PFS of DLBCL patients stratified by the standard IPI

圖3 不同NCCN-IPI分組患者的總生存和無進(jìn)展生存Figue 3 Kaplan-Meier curves of OS and PFS of DLBCL patients stratified by NCCN-IPI

3 討論

1993年，有研究報(bào)道歐美16個(gè)研究組通過對(duì)2 031例NHL患者分析，制定了非霍奇金淋巴瘤的國(guó)際預(yù)后指數(shù)評(píng)分系統(tǒng)（IPI）［3］。IPI評(píng)分是判斷NHL，尤其是DLBCL預(yù)后的公認(rèn)指標(biāo)，并可指導(dǎo)治療方案的選擇。它包含年齡、ECOG、Ann Arbor分期、LDH和結(jié)外受累數(shù)目5個(gè)臨床指標(biāo)，并將患者分為4個(gè)獨(dú)立的危險(xiǎn)組，5年總生存率分別為75%、51%、43%和26%。IPI評(píng)分中的危險(xiǎn)因素僅是一些臨床指標(biāo)的結(jié)合，不能反映腫瘤內(nèi)在的分子生物學(xué)異質(zhì)性［9］。在臨床實(shí)踐中，對(duì)于相同IPI評(píng)分的DLBCL患者，其生存期卻不盡相同。進(jìn)入利妥昔單抗時(shí)代以來，IPI評(píng)分的局限性更加突出，大樣本研究表明，IPI不能很好地區(qū)分低危和低中危、中高危和高危患者［5］。Sehn等［10］采用改良IPI（R-IPI）評(píng)分將患者分成“很好”，“好”和“差”3組，4年OS率分別為94%、79%和55%，但高危組生存率仍不低于50%，提示該評(píng)分系統(tǒng)尚不完善。最近研究發(fā)現(xiàn)，外周血淋巴細(xì)胞（ALC）是DLBCL患者獨(dú)立于IPI評(píng)分的預(yù)后指標(biāo)，且在R-CHOP時(shí)代仍然有效［11］。Cox等［12］使用ALC/R-IPI評(píng)分重新對(duì)DLB?CL患者分層：低危（R-IPI較好且ALC≥0.84×109/L），中危（R-IPI差或ALC<0.84×109/L）和高危（R-IPI差且ALC<0.84×109/L）3組預(yù)后（OS、EFS和PFS）有顯著差異。然而，Bari等［13］在831例DLBCL患者中比較了IPI、R-IPI和ALC/R-IPI的預(yù)后價(jià)值，發(fā)現(xiàn)R-IPI和ALC/R-IPI對(duì)高?；颊叻謱幽芰σ琅f有限。因此，在R-CHOP時(shí)代，迫切需要更精準(zhǔn)的預(yù)后系統(tǒng)來分辨高?；颊?，指導(dǎo)個(gè)體化精準(zhǔn)治療。

2014年，Zhou等［6］構(gòu)建了一個(gè)新的預(yù)后模型NCCN-IPI。與IPI相比，NCCN-IPI也是由一組相同的臨床因素組成，并劃分了4個(gè)危險(xiǎn)組。但NCCNIPI有8個(gè)得分點(diǎn)，采用了更精細(xì)的年齡分組、標(biāo)準(zhǔn)化LDH和更準(zhǔn)確的結(jié)外受累部位，可更好地捕捉到由此增加的預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)［6］。1）年齡區(qū)分更精細(xì)。Klapper等［14］報(bào)道DLBCL基因變異與年齡相關(guān)，隨年齡增長(zhǎng)而逐漸累積。這些變異主要包括：ABC亞型、MYC、BCL2、BCL6表達(dá)等。將年齡納入多因素分析時(shí)，許多遺傳學(xué)突變的預(yù)后價(jià)值下降，進(jìn)一步證實(shí)了年齡是重要的預(yù)后指標(biāo)。Zhou等［6］報(bào)道連續(xù)的年齡對(duì)生存的影響是線性的，以年齡≤40歲為參照，以15～20歲為增幅（即40～60歲、61～75歲和>75歲）提供了最優(yōu)的模型擬合［HR（95%CI）分別為：2.4（1.4～4.2），P=0.000 2；3.2（2.0～5.3），P<0.000 1；6.1（3.5～10.6），P<0.000 1］。2）標(biāo)準(zhǔn)化LDH。IPI評(píng)分中僅將LDH分為“升高”和“正?！?，不能精確反映患者的腫瘤負(fù)荷［15］。標(biāo)準(zhǔn)化LDH以LDH比率≤1作為參照，分為比率>1～3和>3兩組。且標(biāo)準(zhǔn)化LDH的影響是非線性的，在比率為3時(shí)達(dá)到平臺(tái)，能更好地反映疾病惡性程度。3）結(jié)外部位區(qū)分更準(zhǔn)確。Zhou等［6］還發(fā)現(xiàn)諸如骨髓、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、胃腸道或肺等重要器官的侵犯（P<0.001）比結(jié)外侵犯數(shù)目>1處（P>0.05）更有預(yù)測(cè)價(jià)值，而脾、骨骼和泌尿系統(tǒng)累及意義不大。NCCNIPI評(píng)分中4個(gè)危險(xiǎn)組5年OS分別為96%、82%、64%和33%，而IPI評(píng)分中分別為90%、77%、62%和54%。對(duì)于高?；颊撸?年OS分別為33%vs.54%，可見，尤其對(duì)于高?；颊?，NCCN-IPI危險(xiǎn)區(qū)分能力明顯優(yōu)于IPI［6］。

隨后，Huang等［16］在100例DLBCL患者中也比較了IPI和NCCN-IPI評(píng)分系統(tǒng)，患者中位年齡63.8歲，Ⅲ～Ⅳ期46例，44例有主要器官侵犯。IPI評(píng)分低危35例，中低危38例，中高危20例，高危17例。NCCNIPI評(píng)分低危11例，中低危43例，中高危32例，高危14例。IPI評(píng)分患者3年OS率分別為86%，69%，50%和44%，中高危和高危組無明顯差異。NCCN-IPI評(píng)分3年OS率分別為100%，73%，60%和37%，各組生存差異明顯（P=0.001）。Melchardt等［17］回顧性分析了499例DLBCL患者，IPI評(píng)分低危34.5%，中低危30.3%，中高危22.8%，高危12.4%。NCCN-IPI評(píng)分低危9.4%，中低危39.9%，中高危37.9%，高危13%。NCCN-IPI中，4個(gè)危險(xiǎn)組PFS（3年P(guān)FS：90.6%、73.9%、63.5%和40.3%）和OS（3年OS：97.7%、83.8%、67.5%和39.5%）各組均有明顯差異（P<0.001）。

本研究入組了168例初治DLBCL患者，均采用R-CHOP樣方案治療。患者中位年齡58歲，Ⅲ～Ⅳ期占56.0%，骨髓、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、肝/胃腸道或肺臟受累者79例（47.0%）。中位隨訪42（15～88）個(gè)月，3年P(guān)FS率為（68.2±3.7）%和5年OS率為（65.1±5.2）%，結(jié)果與Coiffier［18］及國(guó)內(nèi)程志祥等［19］的研究相似。這也進(jìn)一步證實(shí)了R-CHOP方案可顯著改善DLBCL患者的PFS和OS。多因素分析顯示Ⅲ～Ⅳ期、NCCNIPI≥6分和IPI 3～5分是獨(dú)立的預(yù)后不良因素，而免疫亞型對(duì)預(yù)后無明顯影響，這與Castillo等［20］結(jié)果相似。全組患者根據(jù)IPI評(píng)分，3年OS分別為91.8%、76.7%、67.9%和47.1%，中高危和高危組預(yù)后無明顯差異（P=0.095）。根據(jù)NCCN-IPI，3年OS分別為94.5%、85.4%、61.2%和38.1%，各組預(yù)后均有明顯差異（P<0.01）。與IPI評(píng)分相比，NCCN-IPI評(píng)分區(qū)分高危和低危的能力更強(qiáng)（NCCN-IPI：3年OS：94.5%vs. 38.1%；IPI：91.8%vs.47.1%，高危組3年OS：38.1%vs. 47.1%），結(jié)果與國(guó)外一些研究相似［6，16］。

最近，Bairey等［21］發(fā)現(xiàn)治療前血清白蛋白水平可作為R-CHOP時(shí)代DLBCL患者的一項(xiàng)獨(dú)立的預(yù)后指標(biāo)。將血清白蛋白加入到NCCN-IPI評(píng)分中，能更好地區(qū)分高?；颊?，白蛋白<3.5 g/dL和≥3.5 g/dL高?；颊?年OS分別為29.2%vs.60%（P=0.022）。而Melchardt等［17］報(bào)道血紅蛋白也能進(jìn)一步提高NCCNIPI評(píng)分系統(tǒng)的精度。

總之，在目前R-CHOP治療時(shí)代，NCCN-IPI更好地整合了年齡和LDH兩個(gè)變量的預(yù)后作用，可作為DLBCL患者一個(gè)強(qiáng)有力的預(yù)后工具。同樣地，NCCN-IPI也適合我國(guó)患者，在治療決策和預(yù)后分析方面具有重要價(jià)值。未來，NCCN-IPI評(píng)分仍需進(jìn)一步細(xì)化、優(yōu)化，以實(shí)現(xiàn)更精確的危險(xiǎn)分層。

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（2015-09-10收稿）

（2015-10-13修回）

（編輯：鄭莉）

Prognostic significance of an enhanced International Prognostic Index（NCCN-IPI）for patients with diffuse large B-cell lymphoma treated with R-CHOP：a case report of 168 patients

Teng SONG1,Huaqing WANG2,Huilai ZHANG1,Zhengzi QIAN1,Shiyong ZHOU1,Lihua QIU1,Lanfang LI1,Zheng SONG1

1Department of Lymphoma,Tianjin Medical University Cancer Institute and Hospital,National Clinical Research Center for Cancer, Tianjin Key Laboratory of Cancer Prevention and Therapy,Sino-US Center for Lymphoma Diagnosis and Treatment,Tianjin 300060, China;2Department of Oncology,Tianjin Union Medicine Center,Tianjin 300121,China.

Objective:To validate the prognostic value of an enhanced International Prognostic Index(NCCN-IPI)for diffuse large B-cell lymphoma(DLBCL)patients treated with R-CHOP.Methods:A total of 168 DLBCL patients who were initially diagnosed and treated in Tianjin Medical University Cancer Institute and Hospital from January 2008 to January 2013 were included in the study. Baseline characteristics were collected,and survival analysis was performed using the standard IPI and the new NCCN-IPI model.Results:The main clinical features were as follows:mean age was 58(range:24-80)years old,54.8%of them were male,56%were stageⅢ/Ⅳdisease,11.3%were Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status(ECOG PS)≥2,and 71.4%had elevated lactate dehydrogenase level(>245 U/L).After a median follow-up of 42(range:15-88)months,the 3-and 5-year overall survival(OS)rates were 75.9%±3.4%and 65.1%±5.2%,respectively.According to the old IPI risk categorization,30.4%,27.4%,25.0%,and 17.3%patients belonged to the four risk subgroups(low,low-intermediate,high-intermediate,and high).The corresponding percentages were 19.0%,38.1%,31.5%,and 11.3%in the NCCN-IPI model.The 3-year OS for the four NCCN-IPI risk groups were 94.5%,85.4%, 61.2%,and 38.1%,respectively,whereas the rates were 91.8%,76.7%,67.9%,and 47.1%for the IPI risk groups.Compared with the IPI,the NCCN-IPI better discriminated low-and high-risk subgroups(3-year OS:94.5%vs.38.1%)than the IPI(3-year OS:91.8%vs. 47.1%),respectively.Conclusion:Compared with IPI,NCCN-IPI better incorporated two known prognostic variables,i.e.,age and LDH,and was thus a more powerful prognosticator for DLBCL patients in the rituximab-based era.

diffuse large B-cell lymphoma(DLBCL),International Prognostic Index(IPI),prognosis,rituximab

10.3969/j.issn.1000-8179.2015.21.977

①天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院淋巴瘤科，天津市腫瘤防治重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，國(guó)家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心，中美淋巴血液腫瘤診治中心（天津市300060）；②天津市人民醫(yī)院腫瘤診治中心

王華慶 Huaqingw@163.com

宋騰 專業(yè)方向?yàn)槟[瘤內(nèi)科治療及惡性淋巴瘤的診療與基礎(chǔ)研究。

E-mail：songteng2013@163.com