彭楠 于明薇 綜述 王笑民 審校

·綜 述·

芳香化酶抑制劑相關(guān)骨關(guān)節(jié)癥狀的研究進(jìn)展*

彭楠 于明薇 綜述 王笑民 審校

第三代芳香化酶抑制劑（aromatase inhibitors，AIs）是絕經(jīng)后激素受體陽性乳腺癌患者內(nèi)分泌治療的標(biāo)準(zhǔn)藥物。芳香化酶抑制劑相關(guān)骨關(guān)節(jié)癥狀（aromatase inhibitor-associated musculoskeletal symptoms，AIMSS）是AIs常見的不良反應(yīng)之一，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量和對(duì)內(nèi)分泌治療的依從性。目前AIMSS的發(fā)病機(jī)制和有效的治療方法尚處于研究探索階段。本文主要針對(duì)AIMSS的發(fā)病情況、臨床特征、發(fā)病機(jī)制和治療進(jìn)展進(jìn)行綜述。

乳腺癌 芳香化酶抑制劑 關(guān)節(jié)痛 肌肉骨骼癥狀

第三代芳香化酶抑制劑（aromatase inhibitors，AIs）是絕經(jīng)后激素受體陽性乳腺癌患者內(nèi)分泌治療的一線藥物。近年來，國際上多個(gè)大規(guī)模臨床試驗(yàn)證實(shí)［1-3］，在絕經(jīng)后乳腺癌患者中AIs取得了較他莫昔芬（tamoxifen，TAM）更確切的療效和更好的耐受性，從而奠定了AIs在絕經(jīng)后乳腺癌輔助內(nèi)分泌治療中的金標(biāo)準(zhǔn)地位。芳香化酶抑制劑相關(guān)骨關(guān)節(jié)癥狀（aromatase inhibitor-associated musculoskeletal symp?toms，AIMSS）是AIs最常見的不良反應(yīng)之一，嚴(yán)重影響了患者的生存質(zhì)量和對(duì)治療的依從度，而中止內(nèi)分泌治療將為乳腺癌復(fù)發(fā)埋下隱患［4］。

1 AIMSS的發(fā)病情況及臨床特征

在幾項(xiàng)國際大型臨床試驗(yàn)中，AIMSS的發(fā)生率為9.9%～35.6%（表1）［4］，且不同種類的AIs在生存情況和骨關(guān)節(jié)癥狀方面未存在明顯的差異［5］。Crew等［6］針對(duì)AIMSS開展了一項(xiàng)橫斷面研究，結(jié)果顯示其發(fā)生率高達(dá)47%，約13%患者因此中止了內(nèi)分泌治療。鑒于AIMSS發(fā)生率高（約50%），易導(dǎo)致內(nèi)分泌治療的中止，故臨床醫(yī)務(wù)工作者應(yīng)對(duì)之高度重視。

目前，國內(nèi)外缺少對(duì)AIMSS統(tǒng)一的認(rèn)識(shí)。綜合相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道［6-7］，AIMSS主要表現(xiàn)為關(guān)節(jié)痛、肌痛、骨痛、腕管綜合征、扳機(jī)指等肌肉骨骼關(guān)節(jié)癥狀。關(guān)節(jié)痛多好發(fā)于手關(guān)節(jié)、腕關(guān)節(jié)、膝關(guān)節(jié)等，常對(duì)稱出現(xiàn)，伴或未伴有疼痛關(guān)節(jié)的僵硬、腫脹，隨日間活動(dòng)略有減輕，握力下降。肌痛與骨痛多好發(fā)于手臂、肩背、髖部及下肢。癥狀出現(xiàn)的高峰時(shí)間為服用AIs后的6個(gè)月左右，不適程度多為輕、中度，AIs治療期間持續(xù)不能緩解，停止服用AIs后約2周內(nèi)癥狀有所緩解或消失，嚴(yán)重者因此而終止AIs治療。

2 AIMSS發(fā)病機(jī)制的探討

目前AIMSS的發(fā)病機(jī)制尚不明確，考慮主要與雌激素剝奪有關(guān)。1925年Cecil和Archer首次提出“絕經(jīng)期關(guān)節(jié)炎”，并探討了雌激素水平和關(guān)節(jié)癥狀之間的聯(lián)系。使用AIs治療的絕經(jīng)后乳腺癌患者，機(jī)體雌激素的生成進(jìn)一步受到抑制，骨關(guān)節(jié)癥狀的發(fā)生率均較使用TAM及正常絕經(jīng)后的女性高。另一方面，無論是正常絕經(jīng)后女性行激素替代治療，還是乳腺癌患者中止AIs治療，雌激素水平的恢復(fù)對(duì)骨關(guān)節(jié)癥狀具有明顯的改善作用。所以，不難推測雌激素水平的顯著下降導(dǎo)致AIMSS的發(fā)生。

2.1 雌激素的剝奪增加疼痛的敏感性

分娩過程中雌激素水平生理性的升高增加了孕婦對(duì)疼痛的耐受程度，該生理性的調(diào)節(jié)過程提示雌激素能夠降低疼痛的敏感性。阿片肽能神經(jīng)纖維存在雌激素受體的表達(dá)，雌激素可能通過激動(dòng)脊髓中κ阿片受體發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用［8］。另外，雌激素可激活內(nèi)源性神經(jīng)遞質(zhì)（β-內(nèi)啡肽），參與疼痛的調(diào)節(jié)。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)脊髓背角細(xì)胞、下丘腦和邊緣系統(tǒng)存在雌激素受體和芳香化酶［9］，AIs的應(yīng)用直接或間接降低了神經(jīng)系統(tǒng)的雌激素水平，增加機(jī)體對(duì)于疼痛的敏感程度。

2.2 雌激素對(duì)關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)及其周圍組織的影響

2.2.1 關(guān)節(jié)軟骨 在卵巢切除大鼠中，雌激素缺乏加速軟骨的代謝和軟骨表面的骨侵蝕，補(bǔ)充雌激素可明顯抑制軟骨的退化［10］。Ⅱ型骨膠原（CTX-Ⅱ）是關(guān)節(jié)軟骨的主要結(jié)構(gòu)蛋白，雌激素可通過減少CTX-Ⅱ降解從而達(dá)到保護(hù)關(guān)節(jié)軟骨的作用［11］。

2.2.2 腱鞘 Morales等［12］報(bào)道了AIMSS患者疼痛關(guān)節(jié)的影像學(xué)改變，超聲顯示AIMSS患者手指屈肌腱周圍存在積液，MRI顯示關(guān)節(jié)腔內(nèi)液體增多且腱鞘增厚并強(qiáng)化。另一項(xiàng)研究也指出［13］，服用AIs更容易出現(xiàn)關(guān)節(jié)或腱鞘積液及腕管綜合征的電生理改變，提示AIMSS患者可能存在腱鞘炎。雌激素能抑制炎性基因的轉(zhuǎn)錄，發(fā)揮抗炎作用。雌激素缺乏可增加局部炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生，導(dǎo)致AIMSS患者腱鞘炎及關(guān)節(jié)炎的表現(xiàn)［14］。

2.3 雌激素與自身免疫反應(yīng)

一項(xiàng)研究調(diào)查了24例AIMSS患者，19例有多關(guān)節(jié)的炎性疼痛，9例抗核抗體升高，4例類風(fēng)濕因子升高，10例出現(xiàn)持續(xù)的干燥癥狀［15］，提示AIMSS的發(fā)生可能與雌激素缺乏引發(fā)的自身免疫反應(yīng)有關(guān)。在女性雌激素水平較高的狀態(tài)下（如妊娠），雌激素能夠抑制Th1為主的促炎癥反應(yīng)，促進(jìn)Th2為主的抗炎路徑，相反在低雌激素水平情況下（如絕經(jīng)、AIs治療），雌激素能促進(jìn)炎癥反應(yīng)（包括TNF-α、IL-1β）［14］。但目前為止，尚未有確切證據(jù)證明使用AIs人群具有較高的自身免疫疾病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，且AIMSS患者并不伴有全身炎性標(biāo)志物（如C反應(yīng)蛋白、紅細(xì)胞沉降率等）的升高。

表1 AIMSS在國際臨床試驗(yàn)中的發(fā)生率Table 1 Incidence of aromatase inhibitor-associated musculoskeletal symptoms reported in clinical trials of adjuvant aromatase inhibitors

3 AIMSS的治療進(jìn)展

3.1 藥物治療

3.1.1 鎮(zhèn)痛藥 ATAC試驗(yàn)的回顧性分析顯示［16］，60%患者出現(xiàn)AIMSS需藥物干預(yù)，其中90%患者選擇使用非甾體抗炎藥或聯(lián)合其他鎮(zhèn)痛藥物，如對(duì)乙酰氨基酚、布洛芬等。另一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究中［17］，17.2%AIMSS患者使用抗關(guān)節(jié)痛藥物，其中非甾體抗炎藥的使用率為36.5%、阿片類藥物15.5%、曲馬多13.0%。由此可見，國外臨床上使用非甾體類抗炎藥和阿片類藥物緩解AIMSS較為常見，但目前尚無臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)支持其有效性。因可能導(dǎo)致胃腸道、腎臟和心血管等不良反應(yīng)，不適宜長期使用。

3.1.2 維生素D 使用AIs的絕經(jīng)后乳腺癌患者中，廣泛存在維生素D不足或缺乏。補(bǔ)充維生素D可降低AIMSS的發(fā)生以及緩解AIMSS及骨丟失［18］。一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究結(jié)果顯示［19］，每周使用大劑量維生素D（50 000 IU）可改善AIMSS及骨密度。但維生素D低水平（<30 ng/mL）是否能預(yù)測AIMSS的發(fā)生或者與AIMSS是否存在相關(guān)性尚存在爭議。

3.1.3 其他藥物 其他探索性試驗(yàn)的干預(yù)措施包括度洛西?。?0］、氨基葡糖+軟骨素［21］、胸腺肽α1［22］、潑尼松龍［23］和利尿劑［24］，各研究者從不同方面探索著可能有效的治療方法，并且在骨關(guān)節(jié)癥狀的緩解方面均取得了不同程度的療效。但由于方法學(xué)的局限性（小樣本、單臂、隨訪期短等），這些研究結(jié)果證據(jù)等級(jí)偏低，研究藥物尚不足以在臨床廣泛使用。

3.2 非藥物治療

3.2.1 運(yùn)動(dòng)療法 Irwin等［25］開展的一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究顯示，12個(gè)月的有氧運(yùn)動(dòng)聯(lián)合力量訓(xùn)練可以改善關(guān)節(jié)疼痛。治療組較對(duì)照組在關(guān)節(jié)疼痛方面降低1.8分（P<0.001），且運(yùn)動(dòng)能夠增加心肺功能，增加上下肢力量以及控制體質(zhì)量。該研究設(shè)計(jì)者推薦的運(yùn)動(dòng)模式為約2 h/周的有氧運(yùn)動(dòng)（快走或原地腳踏車）加上2次/周的力量訓(xùn)練，堅(jiān)持12個(gè)月。該研究也是迄今為止樣本量最大（121例），隨訪期最長（12個(gè)月）的有關(guān)AIMSS的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。

其他的運(yùn)動(dòng)方式有太極［26］和瑜伽［27］。太極可緩解患者抑郁焦慮情緒、改善睡眠和疲乏，瑜伽可改善疼痛關(guān)節(jié)的僵硬情況和功能狀況，但兩者對(duì)于關(guān)節(jié)疼痛均未有明顯的改善作用。

3.2.2 針刺療法 1）針灸：Crew等［28］的隨機(jī)對(duì)照研究觀察了針刺對(duì)于關(guān)節(jié)疼痛和僵硬的緩解作用，真針組治療前后疼痛程度評(píng)分（0～10）下降3.34分，假針組升高0.1分（P<0.01）。然而，Bao等［29］的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，真針組治療前后疼痛VAS評(píng)分（0～100）降低7分，假針組降低17分，兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.31）。2）電針：Mao等［30］開展的隨機(jī)對(duì)照研究，設(shè)置了真針組、假針組和等待觀察組，結(jié)果顯示無論是在疼痛還是功能方面，真針組和假針組均觀察到明顯的改善作用。

總之，針刺能夠不同程度地緩解AIMSS，耐受性好，安全有效。相同干預(yù)措施的不同結(jié)論可能是因?yàn)椋?）假針的治療作用：有研究指出假針也許并不只是單純的安慰劑效應(yīng)，可能也引起機(jī)體的生理學(xué)改變，發(fā)揮治療作用［31］。2）穴位的選擇：除Crew等［28］的研究顯示真針較假針的有效性外，其他關(guān)于AIMSS的針灸研究均觀察到了假針的治療作用，其原因有可能是因?yàn)樵撗芯坎捎酶鼮閭€(gè)體化的選穴方案（遠(yuǎn)端取穴+耳針+疼痛部位的局部取穴），而其他研究則是標(biāo)準(zhǔn)化的選穴，治療方案的差異可能會(huì)影響真針組的治療優(yōu)勢(shì)。

3.3 更換內(nèi)分泌治療藥物

ATOLL試驗(yàn)結(jié)果顯示［32］，179例因出現(xiàn)骨關(guān)節(jié)癥狀而停止阿那曲唑治療的患者中，71.5%患者可繼續(xù)接受來曲唑治療。該試驗(yàn)建議，因嚴(yán)重骨關(guān)節(jié)癥狀不能耐受一種AI的患者，可考慮更換另一種AI，以完成AIs治療療程。但在隨訪6個(gè)月結(jié)束后，仍有28.5%患者因無法耐受來曲唑帶來的骨關(guān)節(jié)癥狀而再次停藥，說明更換AIs只能暫時(shí)緩解癥狀，無法完全根除。目前，尚無證據(jù)證明不耐受甾體類AIs的患者對(duì)非甾體類AIs有更好的依從性。

在國際臨床試驗(yàn)中［4］，應(yīng)用TAM的人群骨關(guān)節(jié)癥狀的發(fā)生率明顯低于AIs組。所以，服用AIs的患者若不耐受嚴(yán)重的骨關(guān)節(jié)癥狀，可考慮更換為TAM。但若要達(dá)到與5年AIs治療同等的療效，理論上應(yīng)至少完成2年的AIs治療，才可考慮換藥。TAM會(huì)增加子宮內(nèi)膜癌、深靜脈血栓等嚴(yán)重不良事件的風(fēng)險(xiǎn)，所以換藥前應(yīng)謹(jǐn)慎評(píng)估患者的身體狀況，權(quán)衡治療益處與不良反應(yīng)的利弊。

4 結(jié)語

使用AIs的乳腺癌患者中普遍存在AIMSS，嚴(yán)重影響乳腺癌患者的生活質(zhì)量和對(duì)AIs治療的依從性，臨床醫(yī)師需要對(duì)AIMSS加大重視，并在用藥前提前告知患者。目前AIMSS的發(fā)病機(jī)制尚不明確，考慮可能與雌激素剝奪引起的全身及局部改變有關(guān)。理想的治療方式應(yīng)該是安全有效，且不增加機(jī)體的雌激素水平。目前干預(yù)性研究的熱點(diǎn)集中在維生素D、運(yùn)動(dòng)療法和針刺，雖相關(guān)研究也取得了肯定的療效，但尚需解決的問題包括補(bǔ)充維生素D的劑量和療程、標(biāo)準(zhǔn)化的運(yùn)動(dòng)類型、頻次和強(qiáng)度以及針刺的選穴方案。

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（2015-08-17收稿）

（2015-09-28修回）

Research progress on aromatase inhibitor-associated musculoskeletal symptoms

Nan PENG,Mingwei YU,Xiaomin WANG

Department of Oncology,Beijing Hospital of Traditional Chinese Medicine Affiliated to Capital Medical University,Beijing 100010,China.
This work was supported by the Traditional Chinese Medicine and Pharmacy Research Project of the Beijing Municipal Science and Technology Commission(No.D131100002213001).

Third-generation aromatase inhibitors(AIs)have been considered as standard adjuvant endocrine therapy for hormone-responsive breast cancer in postmenopausal women.Aromatase inhibitor-associated musculoskeletal symptoms(AIMSS)are prevalent among patients undergoing AI therapy;these symptoms result in reduced quality of life and poor dependence to AI treatment. The mechanisms mediating AIMSS and the effective management of AIMSS have not been extensively investigated.This article reviews the incidence,clinical characteristics,possible mechanisms,and treatment ofAIMSS.

breast cancer,aromatase inhibitors,arthralgia,musculoskeletal symptoms

10.3969/j.issn.1000-8179.2015.21.899

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京中醫(yī)醫(yī)院腫瘤科（北京市100010）

*本文課題受北京市科學(xué)技術(shù)委員會(huì)“中醫(yī)藥提升惡性腫瘤療效系統(tǒng)研究”項(xiàng)目（編號(hào)：D131100002213001）資助

王笑民 wangxiaomin_bhtcm@126.com

彭楠 專業(yè)方向?yàn)橹形麽t(yī)結(jié)合治療腫瘤。

E-mail：elva_pn@163.com