王洋綜述，雷燕審校

血管外膜成纖維細(xì)胞及其還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶激活在血管損傷中的作用*

王洋綜述，雷燕審校

血管外膜是血管壁最復(fù)雜的組成部分，血管外膜成纖維細(xì)胞（AF）是血管外膜主要的細(xì)胞成分，在血管的病理生理過程中發(fā)揮著重要作用。AF的還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）氧化酶激活與活性氧生成是多種血管損傷的始發(fā)階段和共同機(jī)制。本綜述對(duì)AF及其NADPH氧化酶、活性氧在血管損傷中的作用進(jìn)行了總結(jié)。

血管外膜成纖維細(xì)胞；還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶；血管損傷

血管壁是一個(gè)有序的層狀結(jié)構(gòu)。肌性和彈性的大中動(dòng)脈（主動(dòng)脈和冠狀動(dòng)脈等），其管壁從管腔面向外一般依次分為內(nèi)膜、中膜和外膜。在血管損傷的研究歷程中，外膜的作用一度為人們忽視：20世紀(jì)70年代之前，血管疾病的研究主要聚焦于中膜；20世紀(jì)70年代末，內(nèi)皮細(xì)胞舒血管因子的發(fā)現(xiàn)掀起了學(xué)界研究內(nèi)膜的熱潮；20世紀(jì)90年代以來，研究者逐漸發(fā)現(xiàn)，外膜具有神經(jīng)內(nèi)分泌等多種重要功能，在血管生理病理進(jìn)程中發(fā)揮著舉足輕重的作用。外膜不再是血管疾病的“旁觀者”，這個(gè)血管生物學(xué)中的新前沿，引起了各方向研究者關(guān)注。

1 外膜是結(jié)構(gòu)最復(fù)雜的血管壁成分

與單純由內(nèi)皮細(xì)胞組成的內(nèi)膜和以平滑肌細(xì)胞為主的中膜相比，血管外膜的成分相對(duì)復(fù)雜。首先，外膜包含豐富的細(xì)胞外基質(zhì)，其主要成分是彈性纖維和膠原蛋白，其中分布著細(xì)胞、神經(jīng)末梢、滋養(yǎng)血管、淋巴組織等多種成分；除此之外，外膜中還分布著種類繁多的細(xì)胞，包括成纖維細(xì)胞、脂肪細(xì)胞、免疫細(xì)胞、祖細(xì)胞、干細(xì)胞等。細(xì)胞間通過直接接觸、自分泌或旁分泌的作用彼此交流并與相鄰組織細(xì)胞相互感應(yīng)，具有感知刺激并直接作出響應(yīng)的能力。越來越多的文獻(xiàn)支持這一觀點(diǎn)：外膜是血管壁主要的“損傷感應(yīng)器”，在激素、炎癥或缺氧、缺血等刺激下，外膜細(xì)胞首先反應(yīng)，發(fā)生細(xì)胞增殖、收縮表達(dá)、干細(xì)胞激活、黏附因子上調(diào)，分泌炎癥因子、生長因子、血管生成因子等過程，進(jìn)而導(dǎo)致管壁功能和形態(tài)的改變。

2 血管外膜成纖維細(xì)胞是血管壁的“哨兵細(xì)胞”

血管外膜最主要的細(xì)胞成分是血管外膜成纖維細(xì)胞（AF）。AF具有多源性，至少包括三種細(xì)胞來源：原始間充質(zhì)、上皮間質(zhì)、骨髓母細(xì)胞。此外，AF具有器官和組織特異性，這一點(diǎn)與白細(xì)胞類似，如纖維生發(fā)環(huán)境中的成纖維細(xì)胞（如肺AF），較之于普通組織的成纖維細(xì)胞，對(duì)增生刺激更為敏感。存在于相同器官/組織的AF以多種干細(xì)胞亞型的形式存在，一旦感受缺氧或其他因素的刺激，每一種亞型都可能做出特異反應(yīng)，并行使其相應(yīng)的功能。AF在一系列血管病理生理活動(dòng)中，發(fā)揮著不可替代的作用。一方面，AF分泌膠原蛋白形成血管骨架，產(chǎn)生細(xì)胞因子等活性物質(zhì)促進(jìn)管壁其他細(xì)胞生長，參與血管形成；另一方面，當(dāng)血管受損時(shí)，AF激活并發(fā)生表型改變，進(jìn)而增殖，遷移，分泌膠原蛋白，參與血管修復(fù)。AF在血管應(yīng)激及損傷修復(fù)中發(fā)揮著極其重要的作用，在血管受到刺激時(shí)，AF最先作出響應(yīng)并活化，是血管壁的“哨兵細(xì)胞”，內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞都不能與之相提并論[1]。

AF在血管生長發(fā)育中的作用：血管系統(tǒng)的形成是一個(gè)極其復(fù)雜的過程，醫(yī)學(xué)界對(duì)此尚無完整認(rèn)識(shí)?？梢钥隙ǖ氖牵诉^程既受基因調(diào)控的影響，也被局部環(huán)境因素所刺激：基因決定了血管生長的主要形式，缺氧、營養(yǎng)不足等局部因素影響血管的生長。研究發(fā)現(xiàn)，血管外膜有類似干細(xì)胞和祖細(xì)胞巢的作用，外膜中分離的干細(xì)胞具有發(fā)育成內(nèi)皮細(xì)胞、壁細(xì)胞、成骨細(xì)胞及脂肪細(xì)胞等多種細(xì)胞的能力，說明外膜在血管壁生長、重塑和修復(fù)中具有扮演了重要的角色[2]，而AF和還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）氧化酶系統(tǒng)則促成了血管和原始內(nèi)皮血管的生成[3]。

AF在血管中膜增生過程中的作用：AF的NADPH氧化酶-活性氧系統(tǒng)參與了血管中膜的增生。在血管緊張素II（AngII）促中膜增生的實(shí)驗(yàn)中，人們發(fā)現(xiàn)AngII在導(dǎo)致中膜增生的同時(shí)激發(fā)了小鼠主動(dòng)脈外膜的NADPH氧化酶-活性氧系統(tǒng)，對(duì)外膜NADPH氧化酶水平偏低的nox2缺乏小鼠，AngII的刺激大大降低，說明外膜的NADPH氧化酶-活性氧系統(tǒng)對(duì)中膜具有旁分泌作用[4]。用搭載NADPH氧化酶p47phox阻斷劑的腺病毒干擾大鼠頸動(dòng)脈AF，結(jié)果顯示，阻斷劑能顯著降低中膜活性氧的生成和中膜肥厚，進(jìn)一步證實(shí)了AF的NADPH氧化酶-活性氧系統(tǒng)促進(jìn)中膜增生的重要作用[5]。

AF在血管內(nèi)膜生長過程中的作用：AF的增生、遷移是血管內(nèi)膜生長、重塑的病理基礎(chǔ)。Scott等[6]對(duì)小型家豬實(shí)施了左冠狀動(dòng)脈前降支和回旋支的經(jīng)皮腔內(nèi)冠狀動(dòng)脈成形術(shù)，手術(shù)后的初始時(shí)間點(diǎn)即發(fā)現(xiàn)增殖細(xì)胞出現(xiàn)在血管外膜，除血管撕裂處細(xì)胞增生旺盛外，整個(gè)脈道都有細(xì)胞增生，更加有趣的是，直至手術(shù)7天后，外膜的細(xì)胞增殖才趨于緩和，而此時(shí)，內(nèi)膜細(xì)胞增殖才逐步旺盛。Wilcox等[7]將血管外膜稱為冠狀動(dòng)脈成形術(shù)后“細(xì)胞增殖的先鋒部隊(duì)”。Li等[8]的工作支持了Scott的發(fā)現(xiàn)，他們的實(shí)驗(yàn)檢測(cè)到氣囊損傷后血管外膜肌成纖維細(xì)胞遷移到內(nèi)膜，進(jìn)一步證實(shí)了AF對(duì)內(nèi)膜生長的貢獻(xiàn)。

AF與細(xì)胞外基質(zhì)：血管外膜的細(xì)胞外基質(zhì)主要由膠原構(gòu)成。膠原的組成和含量決定了血管壁彈性和韌性，其變化在高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化、血管重塑等病變中具有重要意義。外膜的膠原成分主要為Ⅰ、Ⅲ型膠原，主要由AF分泌，AF決定了血管外膜細(xì)胞外基質(zhì)的組成。一般情況下，AF處于休眠狀態(tài)，即未分化類型，在壓力或損傷條件下，AF激活并行使分泌功能，細(xì)胞外基質(zhì)即發(fā)生量和質(zhì)的改變，從而進(jìn)一步導(dǎo)致血管結(jié)構(gòu)和功能的變化。在血管再狹窄、粥樣硬化和肺動(dòng)脈高壓等血管疾病的進(jìn)程中，血管外膜的基質(zhì)成分發(fā)生了明顯的改變。研究發(fā)現(xiàn)，自發(fā)性高血壓大鼠（SHR）AF的Ⅰ、Ⅲ型膠原免疫細(xì)胞染色陽性，胸主動(dòng)脈膠原沉積高于對(duì)照Wistar大鼠，說明AF可以合成Ⅰ、Ⅲ型膠原，并通過此途徑參與了血管損傷[9]。

AF向肌成纖維細(xì)胞的轉(zhuǎn)化：肌成纖維細(xì)胞指具有某些肌纖維細(xì)胞特點(diǎn)的成纖維樣細(xì)胞。Gabbiani等[10]首先報(bào)道了成纖維細(xì)胞向肌成纖維細(xì)胞的轉(zhuǎn)化過程：在損傷修復(fù)或纖維化過程中，活化的成纖維細(xì)胞獲得了平滑肌細(xì)胞的特征，包括結(jié)蛋白、鈣介素、平滑肌肌球蛋白重鏈和肌動(dòng)蛋白的一個(gè)亞型（α-SMA） 。肌成纖維細(xì)胞具有多源性，除成纖維細(xì)胞外，上皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和干細(xì)胞均能分化成為肌成纖維細(xì)胞。肌成纖維細(xì)胞最常見的標(biāo)記物是α-SMA，但其不能甄別肌成纖維細(xì)胞的來源，也不能區(qū)別肌成纖維細(xì)胞與平滑肌細(xì)胞[11]。目前尚未發(fā)現(xiàn)肌成纖維細(xì)胞的特異性蛋白。

肌成纖維細(xì)胞可以生成膠原蛋白和其他細(xì)胞外基質(zhì)、生長因子、細(xì)胞因子和活性氧等，并對(duì)中膜平滑肌細(xì)胞具有旁分泌作用，進(jìn)而導(dǎo)致血管重塑等變化，是組織重塑的關(guān)鍵參與者[12]。如動(dòng)靜脈瘺成形術(shù)后，靜脈段血管外膜肌成纖維細(xì)胞激活，促使中膜增厚和外膜纖維化，最終導(dǎo)致動(dòng)靜脈瘺堵塞[13]。由此可見，AF向肌成纖維細(xì)胞的轉(zhuǎn)化可能是血管損傷應(yīng)答的關(guān)鍵一環(huán)。

3 血管外膜還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶是血管壁氧化產(chǎn)物的主要生產(chǎn)者

活性氧家族，包括超氧化物、過氧化氫和過氧亞硝酸鹽等。哺乳動(dòng)物細(xì)胞生成活性氧，活性氧對(duì)大分子物質(zhì)如核糖核酸（RNA）、脫氧核糖核酸（DNA）、蛋白質(zhì)和脂類產(chǎn)生氧化和硝化作用，從而損傷細(xì)胞。與此同時(shí)，活性氧通過促進(jìn)生長因子和轉(zhuǎn)錄因子對(duì)細(xì)胞信號(hào)通路的調(diào)節(jié)，促進(jìn)細(xì)胞的增殖、分化和凋亡。氧化應(yīng)激出現(xiàn)在多種疾病中，這一過程不僅是活性氧生成和清除的失衡，更是產(chǎn)生活性氧的各種酶的功能紊亂。

NADPH氧化酶在氧化應(yīng)激中的地位如此重要，因此，人們?cè)噲D減低其活性甚至抑制其作用。如細(xì)胞實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，坎地沙坦可通過下調(diào) NADPH氧化酶p22phox亞基的表達(dá)，減少血管外膜成纖維細(xì)胞內(nèi)活性氧的產(chǎn)生[18]。NADPH氧化酶衍生的氧化應(yīng)激反應(yīng)的負(fù)向調(diào)節(jié)因子——小窩蛋白-1（caveolin-1）也被發(fā)現(xiàn)，它主要分布于血管內(nèi)皮和外膜，其表達(dá)的缺失可以提高nox的活性，促進(jìn)活性氧的生成，與心血管疾病相關(guān)[19]。還有研究發(fā)現(xiàn)，NADPH氧化酶啟動(dòng)的氧化應(yīng)激作用可以被E1激活基因遏制子（CREG）所抑制，這一作用可能與其直接抑制成纖維細(xì)胞NADPH蛋白酶產(chǎn)生活性氧，間接抑制NADPH氧化酶下游的細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶（ERK1/2）, c-Jun氨基酸末端激酶（JNK） 和p38絲裂原活化蛋白激酶（p38 MAPK）的表達(dá)有關(guān)[20]。

4 血管外膜成纖維細(xì)胞還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶激活是血管損傷的導(dǎo)火索

動(dòng)脈粥樣硬化（AS）：動(dòng)脈粥樣硬化病變始于外膜，AF活化是AS的始發(fā)因素。對(duì)人類的病理學(xué)研究證明了這一點(diǎn)：有學(xué)者對(duì)108名平均年齡為34.6歲的肯尼亞黑種人進(jìn)行尸檢，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，14.8%的左前降支和11.1%的頸動(dòng)脈外膜出現(xiàn)了增厚，即動(dòng)脈粥樣硬化的特點(diǎn)之一，其中，6.5%的左前降支和3.7%的外膜增厚不伴隨內(nèi)膜增生，說明外膜的病變發(fā)生在中膜和內(nèi)膜受損之前[24]。AS早期就存在AF活化，活化的AF合成活性氧、一氧化氮（NO）、炎性因子、活性肽等多種活性因子，在內(nèi)膜損傷發(fā)生前就啟動(dòng)了AS的發(fā)生。將表達(dá)β-gal的腺病毒載體標(biāo)記在大鼠頸動(dòng)脈內(nèi)膜拉傷模型的AF上，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，動(dòng)脈損傷后AF由外膜遷移到內(nèi)膜，為AF參與AS提供了直接證據(jù)[25]。另有研究指出，Ang II可通過酪氨酸激酶介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑激活NADPH氧化酶，增加AF的活性氧生成，進(jìn)而促進(jìn)血管炎性反應(yīng)和AS的發(fā)展[26]。不僅如此，AF在NADPH氧化酶作用下產(chǎn)生內(nèi)源性O(shè)2-等活性氧，導(dǎo)致氧化型低密度脂蛋白的生成增加，從而進(jìn)一步加劇AS[27]。

血管重塑 ：AF是血管重塑過程中的重要角色。高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化和動(dòng)脈損傷等刺激均能活化AF，活化的AF不僅增殖、遷移、參與中膜和內(nèi)膜的形成，而且通過分泌膠原蛋白進(jìn)而導(dǎo)致血管收縮和纖維化，后者恰恰是病理性血管重塑的特征性改變。在血管損傷的早期，AF發(fā)揮著“第一響應(yīng)者”的作用。如Arribas等[28]在慢性一氧化氮抑制收縮壓升高模型上發(fā)現(xiàn)，3周高血壓刺激后，外膜增厚，而中膜和內(nèi)膜沒有增厚，呈鮮明對(duì)比。AF到肌成纖維細(xì)胞的表型改變是血管重塑的基本特點(diǎn)，實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，AngII介導(dǎo)了AF向肌成纖維細(xì)胞的轉(zhuǎn)變，其具體途徑包括NADPH氧化酶的激活和活性氧的生成[29]。這些研究結(jié)果表明，血管損傷早期階段的AF改變是廣泛血管壁病變的信號(hào)，AF的NADPH氧化酶的激活參與血管重塑的發(fā)生發(fā)展。

血管炎癥：傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為，血管炎癥反應(yīng)是一個(gè)“自內(nèi)而外”的過程，以白細(xì)胞/單核細(xì)胞為中心，主要發(fā)生在內(nèi)膜。在這一假說中，損傷內(nèi)膜表達(dá)表面黏附分子和炎性介質(zhì)，吸引單核細(xì)胞遷移進(jìn)入內(nèi)膜和（或）中膜。然而，新的“從外向內(nèi)”假說被越來越多的證據(jù)所支持，這一假說認(rèn)為，血管炎癥自外膜產(chǎn)生，最終導(dǎo)致中膜和內(nèi)膜重塑，血管炎癥始于外膜[30]。血管外膜不僅是血管炎癥的“發(fā)源地”，而且是血管炎癥發(fā)展的“主戰(zhàn)場”：外膜含有巨噬細(xì)胞和樹突細(xì)胞等固有免疫細(xì)胞和成纖維細(xì)胞，后者在一定條件下也可以發(fā)揮免疫作用，與固有免疫細(xì)胞聯(lián)合，產(chǎn)生細(xì)胞因子、炎癥趨化因子和活性氧，參與抗原-抗體反應(yīng)和T細(xì)胞免疫反應(yīng)。

結(jié)語：血管外膜結(jié)構(gòu)復(fù)雜、成分多樣，分布有成纖維細(xì)胞、結(jié)締組織、滋養(yǎng)血管、神經(jīng)末梢等多種細(xì)胞和組織，其不僅具有支撐和營養(yǎng)作用，而且集神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫功能于一體，與動(dòng)脈粥樣硬化、高血壓以及血管重塑等多種血管損傷的病理過程密切相關(guān)。AF是外膜最重要的細(xì)胞成分，AF的NADPH氧化酶激活與活性氧生成，參與多種血管損傷的發(fā)生發(fā)展，是血管損傷的“導(dǎo)火索”。雖然外膜在血管損傷的發(fā)生發(fā)展過程中具有重要的地位，但針對(duì)外膜及AF的藥物研究相對(duì)匱乏。以NADPH氧化酶、活性氧入手，研究藥物對(duì)AF和血管外膜的作用及其機(jī)制，或可成為早期干預(yù)血管損傷的突破口。

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2014-09-24）

（編輯：王寶茹）

國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（81273976）；中國中醫(yī)科學(xué)院基本科研業(yè)務(wù)費(fèi)自主選題項(xiàng)目（ZZ2013002）

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王洋 主治醫(yī)師 博士 主要研究方向?yàn)樾难懿〉闹形麽t(yī)結(jié)合治療 Email:wangyangzb11@163.com 通訊作者：雷燕

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1000-3614（2015）04-0404-04

10.3969/j.issn.1000-3614.2015.04.026