孔小衛(wèi),陳青峰,查向東*,車媛媛,徐雪嬌,馬利娟

(1.安徽大學(xué) 生命科學(xué)學(xué)院,安徽 合肥 230601; 2. 解放軍電子工程學(xué)院 門診部,安徽 合肥 230037)

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口腔抗菌肽研究進(jìn)展

孔小衛(wèi)1,陳青峰2,查向東1*,車媛媛1,徐雪嬌1,馬利娟1

(1.安徽大學(xué) 生命科學(xué)學(xué)院,安徽 合肥 230601; 2. 解放軍電子工程學(xué)院 門診部,安徽 合肥 230037)

抗菌肽是機(jī)體天然免疫系統(tǒng)的重要成分,口腔抗菌肽在抑制口腔細(xì)菌生長、維持口腔健康方面起著重要作用.文中主要針對(duì)人體口腔抗菌肽種類、分布、功能、表達(dá)方式與表達(dá)水平、與疾病的相關(guān)性等方面的進(jìn)展作一綜述,并總結(jié)分析了將抗菌肽應(yīng)用于口腔疾病臨床防治、診斷的可能性以及存在的問題和對(duì)策.

口腔疾病;牙菌斑;抗菌肽;表達(dá);炎癥反應(yīng);口腔致病菌;耐藥性

人的口腔溫暖潮濕，頻繁接觸微生物,牙齒與軟組織交接處形成牙菌斑,引發(fā)感染和炎癥的機(jī)會(huì)很大,容易導(dǎo)致牙周疾病的發(fā)生[1];防治的關(guān)鍵在于對(duì)口腔病原菌和生物被膜的有效控制[2].人體自身的防衛(wèi)系統(tǒng)包括物理屏障、免疫細(xì)胞激活和產(chǎn)生抗菌肽等抗菌物質(zhì).抗菌肽是天然的宿主防衛(wèi)肽,迄今已發(fā)現(xiàn)有2 000多種.口腔中的抗菌肽起著維持口腔健康的重要作用,了解它們的種類、作用機(jī)制、表達(dá)調(diào)控及其與疾病的關(guān)聯(lián)等,對(duì)于口腔疾病的防治具有重要意義.

1 口腔細(xì)菌與口腔抗菌肽

以16S rDNA V6 區(qū)作為短序列標(biāo)簽,使用焦磷酸測序技術(shù)檢測口腔微生物,初步估計(jì)唾液和牙菌斑中的微生物分別為5 669和10 052種,多數(shù)人群中較普遍存在的有150～200種[3].與牙周疾病密切關(guān)聯(lián)的有8種:伴放線放線桿菌、牙齦卟啉單胞菌、福賽坦氏菌、齒垢密螺旋體、具核梭桿菌、纏結(jié)優(yōu)桿菌、中間普氏菌及變黑普氏菌[4].

口腔細(xì)菌的侵入途徑為取食或呼吸.口腔細(xì)菌的種類與呼吸道細(xì)菌相似.下呼吸道基本上是無菌的,說明呼吸道防衛(wèi)系統(tǒng)有效清除了細(xì)菌[5].口腔中的細(xì)菌群落同樣受到先天免疫系統(tǒng)控制,這其中抗菌肽(多數(shù)為陽離子抗菌肽)起著重要作用.

口腔黏膜是關(guān)鍵的保護(hù)屏障,是機(jī)體與環(huán)境之間的第一道防線,特別是上皮細(xì)胞對(duì)環(huán)境變化積極反應(yīng),對(duì)感染做出應(yīng)答,并為宿主進(jìn)一步反應(yīng)發(fā)出信號(hào),整合先天免疫和獲得性免疫兩個(gè)防衛(wèi)系統(tǒng).在病菌侵染的早期,上皮細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、唾液腺分泌抗菌肽等至少45種抗菌物質(zhì)[4], 這些抗菌肽都存在于唾液,一部分存在于齒齦裂隙液.由于翻譯后修飾和基因多態(tài)性的原因,口腔中抗菌肽的種類可能更多.這些抗菌肽與口腔細(xì)菌共進(jìn)化,大多未產(chǎn)生耐藥性現(xiàn)象.

口腔抗菌肽是先天免疫系統(tǒng)的重要組成成分,不同的口腔抗菌肽及其他抗菌物質(zhì)(如溶菌酶、淀粉酶、殺菌通透性增加蛋白BPI、免疫球蛋白等)作用是累加或協(xié)同的,形成了一個(gè)有效的多分子防御網(wǎng)絡(luò)[6],抵御入侵微生物,維持正常微生物菌群生態(tài).不同病原菌誘導(dǎo)抗菌肽表達(dá)的效果不同,說明宿主可能產(chǎn)生特定的“雞尾酒”以控制特定病原物的生長繁殖[5].口腔抗菌肽的功能不僅由抑菌試驗(yàn)所證明,也可因其功能缺失與疾病的關(guān)聯(lián)得到證實(shí).

2 幾種代表性口腔抗菌肽

2.1 β-防御素

β-防御素對(duì)伴放線放線桿菌、具核梭桿菌、變形鏈球菌、白念珠菌、非白念珠菌等牙周病原菌有抑殺效果;hBD-2 和hBD-3對(duì)HIV和HSV病毒也有抑制作用[7].

β-防御素主要由口腔上皮細(xì)胞以及唾液腺表達(dá)[8],hBD-1和hBD-2皆被分泌到唾液,hBD-1在唾液中濃度約為0.15 μg·mL-1,在齦溝液中也能檢測到[4].

β-防御素表達(dá)調(diào)控可能主要在轉(zhuǎn)錄層次.Mathews 等[9]分析了口腔不同組織β-防御素mRNA的水平,在齒齦、腮腺、口腔黏膜和舌都檢測到hBD-1 mRNA,僅在齒齦黏膜檢測到hBD-2 mRNA,特別是在炎癥組織中含量較高.To等[10]將人齒齦組織移植到Nu/Nu裸鼠皮下組織,在牙齦卟啉單胞菌侵染2 h內(nèi),測得牙齦上皮部位hBD-2 mRNA增加,說明hBD-2對(duì)防御牙齦早期感染起著重要作用.Loeffelbein[11]等比較了hBD-1、hBD-2、hBD-3、psoriasin 和 RNase 7 五種抗菌肽在嬰兒和成人唇紅黏膜mRNA水平,發(fā)現(xiàn)嬰兒 hBD-2、hBD-3和psoriasin顯著較低,hBD-1 和RNase 7與成人無顯著差異,說明有些抗菌肽在嬰兒口腔中表達(dá)量較低.

hBD-3在正常情況下低表達(dá),當(dāng)細(xì)菌繁殖或炎癥反應(yīng)時(shí)被誘導(dǎo)上調(diào)表達(dá)[7].例如Paris[12]等發(fā)現(xiàn)hBD-1 和 hBD-4 在炎癥髓液中的表達(dá)量顯著增加,說明hBD-1 和 hBD-4 在牙髓防衛(wèi)系統(tǒng)中起重要作用.但口腔念珠菌病人唾液hBD-1和hBD-2濃度和分泌速度都低于健康對(duì)照組,可能由唾液腺功能失調(diào)引起[13].

2.2 LL-37

LL-37是cathelicidin羧基末端具有抗菌活性的α-螺旋肽段,可破壞病原菌的細(xì)胞膜,或與細(xì)胞壁脂多糖結(jié)合.白色念珠菌侵入黏膜的第一步是黏附宿主細(xì)胞.低濃度的LL-37不能殺死白色念珠菌,但可以與白色念珠菌的細(xì)胞壁甘露聚糖等結(jié)合,抑制黏附和聚集,降低其侵染能力[14].LL-37也可以與齒垢密螺旋體的MSP蛋白(major surface protein)快速結(jié)合[15].LL-37的抗菌活性可被口腔黏液素抑制[16];但唾液也可保護(hù)LL-37免受病原物分泌的蛋白酶(如牙齦素或dentilisin)降解[17].LL-37在唾液中的濃度為0.14～3 μg·mL-1, 而體外實(shí)驗(yàn)對(duì)牙齦卟啉單胞菌的MIC為125 μg·mL-1[18].

LL-37在口腔中心粒細(xì)胞以及上皮細(xì)胞表達(dá).牙周疾病患者齦溝液LL-37濃度顯著高于健康個(gè)體[19].無論有無炎癥,牙齦上皮細(xì)胞都表達(dá)LL-37,但齒齦中心粒細(xì)胞僅在炎癥部位有較高表達(dá)[20].

Davidopoulou[21]比較了2～18歲兒童不同唾液LL-37 濃度,發(fā)現(xiàn)與年齡呈正相關(guān),女孩高于男孩,乳牙列兒童顯著低于混合齒列、恒齒齒列兒童,嚴(yán)重齲齒兒童顯著低于無齲齒或輕度中度齲齒兒童.Davidopoulou[22]還發(fā)現(xiàn),口腔扁平苔蘚病人LL-37含量顯著高于健康對(duì)照組,且與病癥嚴(yán)重程度呈正相關(guān);用皮質(zhì)激素系統(tǒng)治療后LL-37濃度降低，伴隨臨床癥狀好轉(zhuǎn),LL-37水平降低.說明LL-37對(duì)于防止口腔感染起著重要作用.

2.3 HNP

Tao等[23]測定了149名中學(xué)生唾液中若干抗菌肽的濃度,平均為μg·mL-1級(jí),個(gè)體間差異很大.無齲齒兒童HNP1-3平均水平顯著高于有齲齒兒童(P<0.005).推測唾液 HNP1-3低水平可能是齲齒易發(fā)的內(nèi)在因素.嚴(yán)重齲齒病人口腔變性鏈球菌菌株對(duì)HNP1-3顯示較強(qiáng)的耐藥性,當(dāng)不同抗菌肽配合使用時(shí)對(duì)變性鏈球菌顯示累加或協(xié)同的效果[24].

2.4 乳鐵蛋白(lactotransferrin)及其衍生肽

離體試驗(yàn)表明人或牛乳鐵蛋白、牛乳鐵蛋白肽可抑殺多種口腔鏈球菌[25]. 飲用水中添加牛乳鐵蛋白可降低試驗(yàn)小鼠口腔白色念珠菌的數(shù)目和舌病變等級(jí),提示其可作為抗真菌治療的食品添加劑[26].

變性鏈球菌是與齲齒有關(guān)的主要病菌之一.Fine[27]使用變性鏈球菌親和層析柱分離出唾液中的活性成分,經(jīng)MALDI-TOF和 Western blot 檢測吸附洗脫得到乳鐵蛋白,其中一個(gè)SNP在離體試驗(yàn)中可殺死變性鏈球菌,該SNP殺菌活性區(qū)域47位產(chǎn)生了精氨酸→賴氨酸突變,而從中度齲齒病人唾液中分離得到的野生型分子卻不能殺死變性鏈球菌，據(jù)此合成的一段11肽 LTF/K,可以殺死變性鏈球菌及其他齲齒相關(guān)細(xì)菌,并減少牙蝕.

2.5 histatin

histatin是一類富含組氨酸的陽離子肽，廣譜抗細(xì)菌真菌.除了破壞病原物細(xì)胞膜,histatin-5 還結(jié)合白色念珠菌 HSP70-型細(xì)胞表面蛋白,而后進(jìn)入細(xì)胞導(dǎo)致其死亡.histatin-5還抑制齦擬桿菌胰蛋白樣蛋白酶活性.

histatin-1進(jìn)入牙面的菌膜,抑制牙面細(xì)菌生長.histatin-1還可以競爭性抑制高分子量糖蛋白 (HMWGPs) 與牙面的結(jié)合, 從而抑制致齲病菌(如變性鏈球菌)附著到牙面.histatins 還是人唾液中非常重要的傷口閉合刺激因子[6].

2.6 腎上腺髓質(zhì)素(adrenomedullin)

adrenomedullin對(duì)革蘭氏陽性和陰性菌均有效，在唾液中的濃度為(55～65)×10-6μg·mL-1,對(duì)牙齦卟啉單胞菌和大腸桿菌的MIC分別是500×10-12mol·L-1和12.5 μg·mL-1.口腔上皮細(xì)胞組成型表達(dá)adrenomedullin,也受LPS、微生物或細(xì)胞因子的誘導(dǎo).其作用機(jī)制可能是破壞細(xì)胞膜[18].

2.7 鈣衛(wèi)蛋白(calprotectin)

與以上所述的陽離子抗菌肽不同,calprotectin是兩個(gè)陰離子肽組成的二聚體,對(duì)金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌和大腸桿菌的MIC為64～256 μg·mL-1,在體外實(shí)驗(yàn)中,表皮細(xì)胞表達(dá)calprotectin 可預(yù)防牙齦卟啉單胞菌侵染.另外,calprotectin對(duì)白念珠菌、新型隱球菌也有抑菌效果.其作用機(jī)制可能與其對(duì)鋅離子等微生物生長所需二價(jià)金屬離子的螯合能力有關(guān).

calprotectin在中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和上皮細(xì)胞組成型表達(dá),在紫外輻射等脅迫下或受到補(bǔ)體因子和促炎癥細(xì)胞因子誘導(dǎo)而上調(diào)表達(dá).其在齦溝液的濃度與牙周炎的嚴(yán)重程度呈正相關(guān).在受到Epstein-Barr病毒或單純皰疹病毒侵染的口腔角質(zhì)細(xì)胞,其表達(dá)量也增加[18].

3 抗菌肽在口腔疾病防治中的應(yīng)用

3.1 應(yīng)用策略

牙周疾病的特點(diǎn)是在牙齒和齒齦組織上形成混合牙菌斑或生物被膜(biofilm).傳統(tǒng)的機(jī)械清創(chuàng)處理配合藥物治療,有很大局限性:

(1) 雙氯苯雙胍己烷、雙辛氫啶等消毒劑會(huì)引起嘔吐、腹瀉等不良反應(yīng)[2].

(2) 抗生素可能加劇牙周生物被膜啟動(dòng)的一系列炎癥和免疫反應(yīng),破壞齒齦組織,導(dǎo)致齒槽骨和牙齒缺失.

(3) 針對(duì)生長緩慢的生物被膜菌群,抗生素的治療效果較差[28].

(4) 抗生素耐藥性問題.

相比之下,抗菌肽殺菌譜寬,不易產(chǎn)生耐藥菌株,作用迅速,對(duì)生長緩慢的細(xì)菌同樣有殺菌效果,且能阻斷細(xì)菌毒素的炎癥反應(yīng)[29],可用于牙科疾病的預(yù)防、治療或診斷.

具體方案歸納為以下幾點(diǎn):

(1) 提高抗菌肽表達(dá)水平.

如半夏瀉心湯可上調(diào)唾腺細(xì)胞抗菌肽表達(dá)水平[30].

(2) 利用人類自身一種或一組口腔抗菌肽作為藥物.

口腔潰瘍等疾病涉及免疫功能紊亂和病原物感染等綜合因素,對(duì)于免疫力低下的特殊人群,補(bǔ)充正常濃度的人體自身口腔抗菌肽應(yīng)該是合理的選擇.從安全性考慮,這方面應(yīng)該是研發(fā)重點(diǎn).

(3) 使用其他來源的抗菌肽.

例如用動(dòng)物源的protegrins開發(fā)出一種抗細(xì)菌和真菌的制劑,通過噴霧用于呼吸道感染及口腔黏膜炎的治療或治療化療術(shù)后口腔潰瘍,取得較為滿意的療效[31].用澳大利亞蟾抗菌肽uperin3.6及綠金鈴?fù)芸咕腶urein,處理從病人口腔和呼吸道分離得到的念珠菌株,表現(xiàn)出一定的抗菌活性[32].兩棲動(dòng)物抗菌肽K4-S4(1-15)比LL-37更有效地抑制齲齒相關(guān)細(xì)菌[33].

(4) 以天然抗菌肽為模板人工設(shè)計(jì)合成新的抗菌肽.

人工設(shè)計(jì)的 Ci-MAM-A24對(duì)多耐藥菌和厭氧菌非常有效[34],最小殺菌濃度為10 μg·mL-1.Novak 設(shè)計(jì)的24肽WLBU2能殺死格登鏈球菌、具核梭桿菌和牙齦卟啉單胞菌[35].

(5) 使用抗菌肽制作假牙涂層[36]，開發(fā)抗菌肽漱口劑或含抗菌肽的牙膏等.

3.2 存在的問題

總的說來,目前正在開發(fā)的抗菌肽藥物在臨床試驗(yàn)中大多尚未表現(xiàn)出理想的效果[4].可能需要對(duì)抗菌肽的種類、組合、劑量、使用條件等進(jìn)一步探索.目前主要進(jìn)行前期的研究工作,為其應(yīng)用于牙科疾病防治打下基礎(chǔ).

3.2.1 抗菌肽的有效濃度問題

通?？谇恢型僖嚎咕牡臐舛纫陀隗w外試驗(yàn)的有效濃度,這可能是因?yàn)閷?shí)際上黏膜表面、創(chuàng)面、潰瘍面等部位的抗菌肽濃度比唾液中高出很多[37],也可能與抗菌肽的協(xié)同作用、抗菌肽功能多樣性以及口腔環(huán)境條件有關(guān).了解健康個(gè)體和各種疾病患者口腔內(nèi)抗菌肽濃度變化,所得數(shù)據(jù)可以為使用抗菌肽種類和劑量提供參考.

3.2.2 病理生理學(xué)研究

口腔抗菌肽水平的變化究竟是致病的原因還是結(jié)果?這可能與疾病種類、抗菌肽種類有關(guān),也可能受到患者個(gè)體差異以及被調(diào)查的口腔部位影響.有些抗菌肽組成性表達(dá);有些抗菌肽受病原菌誘導(dǎo)表達(dá);有些抗菌肽在牙周疾病發(fā)病過程中表達(dá)上調(diào),有些則下調(diào).只有充分了解這種關(guān)聯(lián)性及其原因,才可以為疾病的預(yù)防、診斷、監(jiān)測或治療提供依據(jù).

3.2.3 共生菌、病原菌與抗菌肽之間的關(guān)系尚未完全明確

關(guān)于上皮組織如何區(qū)別共生菌與病原菌仍處于猜測階段[18]，共生菌可能通過不同的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑抑制炎癥反應(yīng)并阻礙抗菌肽表達(dá);而抗菌肽也在一定程度上控制了共生菌.通過設(shè)計(jì)特異靶向抗菌肽(specifically targeted antimicrobial peptides)用于僅僅殺滅病原菌,是近年來一個(gè)值得關(guān)注的研究方向[38].

3.2.4 抗菌肽的免疫調(diào)節(jié)功能

已證明一些抗菌肽可被細(xì)胞因子誘導(dǎo)表達(dá),另一方面,抗菌肽可以刺激產(chǎn)生細(xì)胞因子、抗炎因子和促炎癥因子[39].準(zhǔn)確了解抗菌肽多功能免疫效應(yīng)分子的機(jī)制,才能為其在口腔炎癥防治中的應(yīng)用提供依據(jù).

3.2.5 藥物穩(wěn)定性問題

例如人工合成的LL-37容易受到齦溝液降解,McCrudden 設(shè)計(jì)了穩(wěn)定的LL-37類似物以替代LL-37,用于牙周疾病治療[19].Beckloff等[40]根據(jù)magainin的結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)出擬抗菌肽mPE,在納摩爾濃度下對(duì)口腔病原菌有抑殺活性,并且在唾液中保持穩(wěn)定.

3.2.6 耐藥性問題也不能完全排除

例如牙齦卟啉單胞菌和齒垢密螺旋體可對(duì)β-防御素產(chǎn)生耐藥性,因?yàn)檠例l卟啉單胞菌ATCC49417菌株分泌的牙齦素(Gingipains)能降解hBD-3[7].有些口腔病菌可能通過添加磷酰膽堿基團(tuán)產(chǎn)生對(duì)抗菌肽的耐受能力[41].

近年來牙周疾病的發(fā)病率逐年上升,并呈現(xiàn)低齡化的趨勢,而目前臨床上對(duì)于牙周疾病牙槽骨再生的治療效果并非十分理想,故對(duì)牙周疾病的防治尤顯重要.由于毒副作用的原因,嬰幼兒可以使用的抗生素種類較少,而其本身的免疫力較低.抗菌肽具有廣譜、低毒或無毒、作用迅速、與傳統(tǒng)抗生素有協(xié)同作用、水溶性與熱穩(wěn)定性好、pH穩(wěn)定范圍廣等優(yōu)點(diǎn),某些抗菌肽還被證明有先天免疫細(xì)胞趨化活性、吸引樹突狀細(xì)胞和肥大細(xì)胞、抑制炎癥反應(yīng)、促進(jìn)血管形成及傷口愈合等功能[42], 有著重要的應(yīng)用潛力,隨著研究的不斷深入,抗菌肽將在一些口腔疾病的預(yù)防和治療中發(fā)揮重要作用[43].

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(責(zé)任編輯 于 敏)

Research progress on oral antimicrobial peptides

KONG Xiao-wei1, CHEN Qing-feng2, ZHA Xiang-dong1*, CHE Yuan-yuan1,XU Xue-jiao1, MA Li-juan1

(1. School of Life Sciences, Anhui University, Hefei 230601, China;2. Outpatient Department, Electronic Engineering Institute of PLA, Hefei 230037, China)

Antimicrobial peptides are important components of the innate immune system. Oral antimicrobial peptides play an important role in inhibiting oral bacterial growth and maintaining oral health. This review article summarized the advances about oral antimicrobial peptides with respect to their varieties, distribution, functions, expression pattern and level,as well as their relationships with some oral diseases. The possibility of using antimicrobial peptides for preventing, treating or diagnosis of oral diseases was explored, and some difficulties in their clinical application and the approaches to overcome them were also analyzed.

oral disease; biofilm; antimicrobial peptide; expression; inflammation; oral pathogens; drug-resistance

10.3969/j.issn.1000-2162.2015.06.016

2015-02-01

安徽省自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(1408085MC50); 安徽省高校自然科學(xué)研究重點(diǎn)項(xiàng)目(KJ2010A025)

孔小衛(wèi)(1965-),女,安徽蕪湖人,安徽大學(xué)副教授;*查向東(通信作者),安徽大學(xué)教授,碩士生導(dǎo)師，博士,E-mail:xdcha@163.com.

R78

A

1000-2162(2015)06-0102-07