王 利

表皮生長因子受體(EGFR)是一種酪氨酸激酶，促進細胞增殖和血管形成，同時在多種實體瘤中表達，與疾病進展、放化療耐藥、預(yù)后差相關(guān)聯(lián)。EGFR抑制劑(EGFR-TKI)通過選擇性地抑制表皮生長因子受體介導(dǎo)的信號傳導(dǎo)途徑，抑制腫瘤細胞凋亡。臨床研究表明，EGFR-TKI在治療肺癌、乳腺癌、卵巢癌等已經(jīng)獲得一定成效，其中吉非替尼是一種具有代表性的表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑，對多種腫瘤細胞株生長有抑制作用。本文從吉非替尼的作用機制、臨床應(yīng)用、不良反應(yīng)等方面，對近年來的研究綜述如下。

1 吉非替尼作用機制

吉非替尼是表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑，競爭性與表皮生長因子受體酪氨酸激酶(EGFRTK)催化區(qū)域的Mg-ATP位點結(jié)合，阻斷信號傳遞，促進細胞凋亡，抑制腫瘤血管生成。據(jù)周蘇娜等［1］報道，對A549細胞的增殖抑制作用是阻斷G0/G1期，作用長達72 h。吉非替尼能明顯抑制A549細胞，呈時間劑量依賴性，并且下調(diào)活化的EGFR mRNA和蛋白的表達［2］。

2 藥動學(xué)研究

患者口服給藥后，吸收較慢，半衰期為41 h，吉非替尼每天給藥1次，其血漿峰濃度出現(xiàn)在給藥后的3～7 h，生物利用度為59%，進食對吉非替尼吸收的影響不明顯。血漿蛋白結(jié)合率為90%，參與氧化代謝的P450同工酶主要是CYP3A4，主要的代謝產(chǎn)物是O-去甲基吉非替尼，它對EGFR刺激細胞生長的抑制作用比吉非替尼弱14倍。

3 不良反應(yīng)

吉非替尼最常見的不良反應(yīng)是皮疹、腹瀉和轉(zhuǎn)氨酶升高，而間質(zhì)性肺病少見。服用吉非替尼期間，需觀察患者皮膚，嚴重的患者，需服用抗過敏藥物。當(dāng)發(fā)生腹瀉時，蒙脫石散10 mg口服，3次/d，至腹瀉停止。首次服用洛哌丁胺4mg，以后每隔4 h口服2mg，至腹瀉停止12 h后停服，及時補充液體和電解質(zhì)，靜脈給予營養(yǎng)支持。囑咐患者清淡飲食，忌辛辣和乳制品［3，4］。高漩等［5］報道，吉非替尼引起的間質(zhì)性肺疾病，其中危險因素包括高齡男性患者，有吸煙史，長期用藥等。當(dāng)發(fā)生間質(zhì)性肺疾病，選擇大劑量的糖皮質(zhì)激素，抗感染治療。

4 EGFR基因突變與吉非替尼耐藥性

EGFR基因突變誘導(dǎo)肺癌吉非替尼耐藥的機制分為原發(fā)性耐藥和獲得性耐藥，其中原發(fā)性耐藥可能與KRAS基因的突變有關(guān)，獲得性耐藥的機制包括EGFR靶基因的突變、EGFR旁路效應(yīng)、EGFR信號轉(zhuǎn)導(dǎo)路徑的變化［6］。

5 治療肺癌

5.1 一線治療 Gridelli等［7］報道，吉非替尼作為一線治療表皮生長因子受體基因突變的晚期非小細胞肺癌患者，與以鉑類為基礎(chǔ)的標準化療相比，提高了客觀緩解率，無進展生存期延長。據(jù)呂江清等［8］報道，吉非替尼一線治療晚期肺腺癌患者17例，完全緩解(CR)1例，8例部分緩解(PR)，3例病情穩(wěn)定(SD)，5例病情進展(PD)，總有效率為52.9%，疾病控制率(PR+CR+SD)為70.6%。吉非替尼對于晚期非小細胞肺腺癌具有較好的療效和耐受性。彭亮等［9］用吉非替尼一線治療局部晚期和轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌患者95例，客觀有效率為10.5%，疾病控制率為76.8%，1年生存率為61.9%、2年生存率為25%，近期療效較好。

5.2 二、三線治療 據(jù)宋正波等［10］報道106例晚期非小細胞肺癌患者，62例接受二線治療，44例患者接受吉非替尼三線治療。吉非替尼二線治療的患者中位無進展生存期為2.9個月，疾病控制率為48.4%，三線治療患者的中位無進展生存期為3.2個月(P=0.757)，疾病控制率54.5%。對比后發(fā)現(xiàn)兩者在緩解率和生存獲益無明顯差異。陳運芳等［11］報道，38例患者采用吉非替尼二線治療晚期非小細胞肺癌，部分緩解11例，穩(wěn)定19例，進展8例，總有效率28.9%，疾病控制率78.9%。

5.3 治療女性晚期肺腺癌 東方人、女性、肺腺癌、非吸煙者為吉非替尼良好療效的優(yōu)勢人群。據(jù)吳江等［12］報道，治療晚期女性肺腺癌患者33例，疾病控制率78.18%，中位生存期11.2個月，1年和2年的生存率分別是54.54%和12.1%，對女性晚期肺腺癌提高了生存期和生活質(zhì)量，取得滿意的療效。楊鈺賢等［13］報道女性腺癌患者的有效率(53.8%)與中位無進展生存期(10.1個月)明顯優(yōu)于男性鱗癌患者，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。沈娣等［14］報道吉非替尼治療48例晚期非小細胞肺癌(NSCLC)患者，結(jié)果緩解率(CR+PR)為35.4%，疾病控制率(CR+PR+SD)為81.3%，在疾病緩解率方面，女性優(yōu)于男性(P=0.002)，非吸煙患者優(yōu)于吸煙患者(P=0.049)，女性疾病控制率優(yōu)于男性(P=0.002)，非吸煙患者與吸煙患者差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.053)。

5.4 治療肺癌腦轉(zhuǎn)移 據(jù)白皓等［15］報道，選擇吉非替尼治療50例非小細胞肺癌晚期腦轉(zhuǎn)移的患者，部分緩解率為10%，疾病控制率為70%，其中患者的生存質(zhì)量評分(PS)、腦轉(zhuǎn)移數(shù)目與總體疾病控制率相關(guān)，單因素分析與多因素分析結(jié)果表明:生存期與腦轉(zhuǎn)移數(shù)目具有相關(guān)性(P=0.044和P=0.075)，對于PS評分在0～1分的，非吸煙的患者生存期延長。曲怡梅等［16］報道，吉非替尼治療非小細胞肺癌腦轉(zhuǎn)移患者疾病控制率是83%，中位生存期11個月，生存期與PS評分、服藥后皮疹情況和腦轉(zhuǎn)移數(shù)目具有相關(guān)性。

5.5 針對EGFR敏感突變患者 據(jù)王潔等［17］報道，在一項多中心，隨機Ⅲ期臨床試驗結(jié)果表明，針對EGFR敏感突變的晚期NSCLC患者采用吉非替尼一線治療，與標準化療方案相比，可以明顯延長中位無進展生存期(PFS)，吉非替尼較標準化療毒性較低，患者可耐受。

5.6 老年肺癌患者 老年患者對化療的耐受性差，對于這一特殊用藥人群，國內(nèi)研究評價了吉非替尼的療效。據(jù)劉雨桃等［18］報道，吉非替尼治療83例晚期NSCLC老年患者，中位年齡為70歲，客觀有效率為32.5%，疾病控制率(DCR)為85.5%。吸煙狀態(tài)對DCR方面的影響具有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.049)。PFS為11.6個月，性別、吸煙史、病理類型以及吉非替尼的療效對 PFS有顯著影響(P ＜0.05)。許坤［19］報道，對照組采用三維適形放療老年非小細胞肺癌患者27例，觀察組為同期采用三維適形放療聯(lián)合吉非替尼治療的27例患者，結(jié)果表明，觀察組治療總有效率高于對照組，治療后 1個月、2個月的血清 CA125、CEA及CA242水平均低于對照組(P＜0.05)，吉非替尼在老年非小細胞肺癌患者的療效較佳，安全性較好。

6 治療其他腫瘤

6.1 治療甲狀腺髓樣癌 吉非替尼治療甲狀腺髓樣癌(MTC)顯示出良好的效果［20］。Antonelli等［21］報道，吉非替尼可能通過分子途經(jīng)，抑制BRAF V600E激酶、RET/PTC激酶或抑制血管內(nèi)皮生長因子受體(VEGFR)信號激酶，然而到目前為止，臨床還需要收集更多有關(guān)患者毒副作用的信息。

6.2 抑制結(jié)腸癌細胞 吉非替尼可抑制HT-29、Lo-Vo、SW620、HCTI16、SWI116 及 WiDr 6 株人結(jié)腸癌細胞的生長［22］。

6.3 抑制鼻咽癌 王艷萍等［23］報道，吉非替尼對紫杉醇抑制鼻咽癌HNE1細胞 EGFR、STAT3蛋白磷酸化的干預(yù)作用，抑制EGFR和STAT3信號通路活化。6.4 卵巢癌 桂玲等［24］報道吉非替尼單獨或聯(lián)合紫杉醇作用卵巢癌HO8910細胞，研究結(jié)果表明，吉非替尼單用在0.25～4.0μmol/L內(nèi)呈濃度依賴性抑制HO8910細胞增殖。Ohta等［25］報道，吉非替尼通過抑制EGFR下游信號及抑制卵巢癌細胞DNA修復(fù)，聯(lián)合順鉑治療卵巢癌，可以有效的提高順鉑的治療效果。

6.5 胰腺癌 范國宇等［26］報道，吉非替尼治療晚期胰腺癌患者16例，臨床受益反應(yīng)率為64.29%，總有效率為35.71%，吉非替尼可以用于治療晚期胰腺癌患者，副反應(yīng)可以耐受。

Xiao等［27］報道，吉非替尼通過RAF1/ERK通路，逆轉(zhuǎn)多藥耐藥性(MDR)蛋白基因表達，恢復(fù)耐藥細胞的敏感性，吉非替尼聯(lián)合傳統(tǒng)的化療藥物有望成為治療胰腺癌的新方法。

6.6 食管癌和胃食管交界處癌 David等報道［28］，吉非替尼治療58例患者中，4例部分緩解，10例疾病穩(wěn)定，中位生存期為5.5個月。

6.7 乳腺癌 Carloni等［29］對 3種乳腺癌細胞系(BRC-230、MCF-7和SKBr3)進行了研究，吉非替尼誘導(dǎo)產(chǎn)生細胞毒作用，使BRC-230和SKBR3細胞的線粒體膜去極化，降低BRC-230和MCF-7細胞系的多藥轉(zhuǎn)運蛋白活性。一項II期研究［30］表明，吉非替尼治療他莫西芬獲得性耐藥ER陽性的乳腺癌患者，臨床收益率是53.6%，而對于ER陰性的乳腺癌患者臨床收益率是11.5%。

6.8 前列腺癌 Vuky等［31］研究了多西他賽和吉非替尼聯(lián)合應(yīng)用于局部根治性前列腺切除術(shù)前的新輔助治療患者，29例(94%)患者達到臨床緩解，其中包括35%的患者影像學(xué)改善，患者的耐受性良好。

隨著腫瘤分子基礎(chǔ)研究的發(fā)展，分子靶向治療開辟了腫瘤治療新途徑，EGFR-TKI是腫瘤分子靶向治療中的焦點。雖然治療藥物具有很多優(yōu)點，但缺乏大規(guī)模的隨機臨床對照試驗，不同的分子靶向藥物和其它藥物治療如何聯(lián)合使用，如何把握合適的給藥時機、給藥順序，以及遠期治療的評估。吉非替尼作為第1代EGFR-TKI藥物，研究者仍然需要進行各種臨床及分子水平的研究，讓更多患者從吉非替尼的治療中獲益。

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(2014－06－26收稿 2014－08－05修回)