陸 樂 徐 洋 趙智明 蔡 輝

淋巴增殖性疾病(lymphoproliferative disorders，LPD)是指某些情況下，通常是免疫系統(tǒng)受損患者發(fā)生的淋巴細胞過度增殖，屬于免疫增生性疾病的一個子集，多伴隨高丙種球蛋白血癥和蛋白血癥。大規(guī)模群體研究［1］顯示，多種自身免疫性疾病如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、干燥綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等是LPD發(fā)生的危險因素之一。其中類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis，RA)發(fā)生淋巴增殖性疾病(RA-LPD)概率較普通人群升高2～5.5 倍［2］，已引起相關(guān)專家的關(guān)注，現(xiàn)將近期相關(guān)研究進展綜述如下。

1 發(fā)病機制

有證據(jù)表明，免疫抑制狀態(tài)的患者相較于正常人，更易發(fā)生淋巴增生異常疾病。RA等自身免疫性疾病免疫紊亂可能導(dǎo)致LPD的發(fā)生［3］。

1.1 RA 與 LPD Ehrenfeld 等［4］發(fā)現(xiàn)，自身免疫性疾病與淋巴系統(tǒng)惡性疾病不僅明顯相關(guān)，而且是雙向的，淋巴瘤常常發(fā)生于自身免疫性疾病的病程中，而惡性淋巴瘤則常伴有自身免疫性疾病的表現(xiàn)。在一項納入74 651例RA患者，378例并發(fā)非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkins lymphoma，NHL)的研究中發(fā)現(xiàn)，發(fā)生NHL的危險性與RA疾病活動程度明顯相關(guān)，Steinbrocker功能分級II級、III級及IV級患者發(fā)生NHL的危險性分別較I級高4倍、14倍和68倍。而單純血沉持續(xù)高于45 mm/h者發(fā)生NHL的危險增高3倍，手、足關(guān)節(jié)或大關(guān)節(jié)出現(xiàn)不可逆性病變者發(fā)生NHL的危險分別增高 10 倍和 28 倍［3，5］。

1.2 甲氨蝶呤與RA-LPD 甲氨蝶呤(methotrexate，MTX)具有免疫抑制作用，是RA的基礎(chǔ)治療藥物之一。但長期的用藥可能導(dǎo)致免疫抑制狀態(tài)并成為誘發(fā)LPD的基礎(chǔ)。RA患者LPD發(fā)生之后，約50%患者停用MTX能自發(fā)緩解或部分緩解，提示本病的發(fā)生與MTX密切相關(guān)(methotrexate related lymphoproliferative disorders，MTX-LPD)［6］。在一項納入 5 753 例 RA 患者的研究中，多因素分析顯示在校正年齡因素后，平均MTX劑量是LPD發(fā)生的一項獨立危險因素，高劑量MTX與RA患者LPD發(fā)病呈正相關(guān)［7］。Franklin等［8］對2 105例新發(fā)炎性多關(guān)節(jié)炎患者平均隨訪8.4年后發(fā)現(xiàn)RF陽性及MTX治療后RA患者，發(fā)生LPD的風(fēng)險更大。提示MTX治療誘發(fā)LPD的可能性。

將RA患者MTX-LPD與非MTX-LPD進行比較，兩者臨床特點、組織學(xué)、EBV陽性率及BAK基因突變率相似，但非 MTX-LPD p53基因突變率顯著高于MTX-LPD［9］。Yoshihiko 等［10］比 較 了 MTX-LPD、非MTX-LPD及散發(fā)LPD(48例，28例及150例)的臨床特點，與散發(fā)LPD相比，RA-LPD患者發(fā)病年齡更晚，女性更多見;診斷RA與LPD的時間間隔，MTX-LPD顯著短于非MTX-LPD;RA-LPD的DLBCL發(fā)生率及EBV陽性發(fā)生率顯著高于散發(fā)LPD;MTX撤減之后，有11例患者達到自發(fā)緩解;RA-LPD患者5年生存率顯著高于散發(fā)LPD。

1.3 EBV 與RA-LPD Epstein-Barr病毒(Epstein-Barr virus，EBV)是廣泛存在于普通人群中的一種嗜B淋巴細胞的γ皰疹病毒，是多種惡性腫瘤發(fā)生的危險因素，其中血液系統(tǒng)惡性腫瘤包括伯基特淋巴瘤(Burkitt`s lymphoma，BL)，霍奇金淋巴瘤(Hodgkin’s lymphoma)以及免疫抑制狀態(tài)患者產(chǎn)生的淋巴瘤等。它在體外可有效感染靜止期B淋巴細胞并且將其轉(zhuǎn)化為不確定的淋巴細胞增殖株［11］。在免疫缺陷狀態(tài)下，表達這些分子的淋巴細胞可能逃避宿主細胞毒性T細胞的監(jiān)控，從而發(fā)展為LPD。在西方國家，散發(fā)LPD的EBV陽性率約在9.9%［12］，而在自身免疫疾病并發(fā)LPD的EBV陽性率約在30%［3］。雖然EBV陽性患者只占約MTXLPD總數(shù)的28% ～50%［13］，但 EBV感染被認為在MTX-LPD發(fā)病中起著重要的作用?？赡艿牟±頇C制是MTX誘導(dǎo)EBV隱性感染細胞p38 MAPK、p13激酶及MEK通路的活化，重新激活潛伏的EBV感染，誘發(fā)EBV陽性 RA-LPD［14］。在停用 MTX治療后，EBV陽性患者病情緩解程度更為顯著［15］。然而，MTX-LPD與非MTX-LPD患者EBV陽性率相似，兩者均高于正常人群EBV陽性率，提示EBV可能是促進RA-LPD發(fā)病的危險因素。

2 臨床及病理特點

2.1 發(fā)病部位 RA-LPD累及部位約40%在關(guān)節(jié)外，包括消化道、皮膚、肝、肺、腎臟、甲狀腺及軟組織等［16］。關(guān)節(jié)外累及以非生發(fā)中心型(non-GC)多見，罕見部位亦有散見報道，如口腔，中樞神經(jīng)系統(tǒng)等［17，18］。

2.2 病理類型 RA-LPD的病理類型以B細胞淋巴瘤多見，主要有彌漫大B細胞淋巴瘤(diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL)，典型霍奇金淋巴瘤，濾泡淋巴瘤，分別占約 50% 、20% 、8%［4，19，20］。MTX-LPD 與非MTX-LPD患者的病理類型相比無顯著區(qū)別。Baecklund等［21］進一步分析139例RA合并DLBCL的病理分型，70%為非生發(fā)中心型(non-GC)，大多數(shù)DLBCL均發(fā)生在RA活動程度最高的患者中。臨床分期中非GC型中Ⅳ期病例明顯高于GC型。

2.3 病理特點 Nozomi等［15］觀察了29例患 DLBCL的MTX-LPD患者臨床病理特征，97%患者乳酸脫氫酶(LDH)升高，17%的患者累及骨髓，41%患者累及關(guān)節(jié)外部位。免疫分型方面，93%患者CD20陽性，3%患者CD5陽性，21%患者BCL2陽性，69%患者BCL6陽性。24%患者EB病毒編碼的小非多聚腺苷酸化RNA(EBV-encoded small non-polyadenylated RNA，EBER)陽性。MTX相關(guān)B淋巴細胞增殖疾病(B-LPD)首發(fā)在皮膚的患者，EBV陽性患者區(qū)別于原發(fā)性皮膚濾泡中心淋巴瘤的表現(xiàn)在于有潰瘍及(或)廣泛皮膚損傷，有中心母細胞或免疫母細胞而不是大的中心細胞浸潤，CD79a染色減弱，在大多數(shù)病例里 BCL2、IRF4及FOXP1表達陽性。與原發(fā)性皮膚彌漫大B細胞淋巴瘤(primary cutaneous diffuse large B-cell lymphoma，leg type，PCLBCL-LT)區(qū)別在于潰瘍性皮膚損傷，顯著的腫瘤細胞多形性，CD79a染色減弱，CD30和EBV表達陽性。EBV陰性病例與PCLBCL-LT在形態(tài)學(xué)和免疫表型方面表現(xiàn)相似，但在大體皮膚損傷表現(xiàn)上不一樣［22］。Kikuchi等［17］報道了1 例發(fā)生于口腔左上頰的MTX-LPD患者，組織學(xué)可見口腔黏膜潰瘍?nèi)庋拷M織有大的不典型淋巴細胞包括霍奇金或R-S樣細胞浸潤，免疫組化顯示大的不典型細胞呈CD20、CD30及EB病毒潛伏感染膜蛋白1(LMP-1)陽性及CD15陰性。Kiyoshi等［18］描述了1例接受短程MTX治療的RA患者并發(fā)EBV相關(guān)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤(DLBCL)。腫瘤細胞表達B細胞表面標志(CD20、Pax-5及CD30)。

3 治療

RA-LPD的治療與一般LPD患者相比，無特殊的治療手段，均根據(jù)相應(yīng)的病理類型確立相應(yīng)的治療。MTX-LPD診斷確立后，一般無特殊治療，停用MTX后約50%的患者即可自發(fā)緩解或部分緩解，生發(fā)中心B細胞型及EBER陽性患者更傾向于自發(fā)緩解。也有部分患者在MTX撤減后接受了化療，亦有部分患者聯(lián)用利妥昔單抗治療［15］。

4 預(yù)后

MTX-LPD患者預(yù)后相對良好，5年總生存率約74%，5年無進展生存期約65%。在所有患者中，不良預(yù)后與年齡(＞70歲)及DLBCL病理類型相關(guān)。EBV陽性患者及非DLBCL患者病情緩解更為顯著，其它臨床特點與病情緩解程度無明顯相關(guān)［16］。Mikuls等［23］亦比較了65例RA-NHL與同期1 530例普通人群的NHL，中位隨訪5.1年后，RA組患者NHL進展或復(fù)發(fā)的危險性較對照組低59%，因淋巴瘤本身或治療所致病死率則較對照低40%，但RA組患者因與淋巴瘤或其治療無關(guān)原因死亡(冠心病和中風(fēng)等)的危險性則較對照高2倍。EBV陽性皮膚潰瘍患者(EBV-positive mucocutaneous ulcer，EBVMCU)相較與其它病理類型，在撤減MTX后有更好的預(yù)后，5年生存率在90%［24］。但也有不同觀點的報道，Hoshida等［10］報道RA-LPD 5年生存率明顯低于散發(fā)LPD。Baecklund等［21］在一項納入139例RA合并DLBCL患者的研究中，DLBCL診斷前的中位RA病程為20年，在聯(lián)合化療后，全部患者的5年總生存率為21%，且非GC型預(yù)后明顯差于GC型，分別為16%和33%。III和IV期患者中，非GC型更差于GC型，1年生存率為19%和31%，而5年生存率為0%和26%。Ichikawa等［19］進一步發(fā)現(xiàn) DLBCL患者中IgH單克隆抗體陽性預(yù)示著預(yù)后不佳。

目前，對RA與淋巴增生性疾病之間的確切關(guān)系，尚缺乏足夠深入的認識，隨著MTX等細胞毒藥物在臨床應(yīng)用的日益廣泛，該病發(fā)病率上升的危險性也隨之升高。對其病因、發(fā)病機理及臨床診治尚需進一步深入研究探討。

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(2014－07－05收稿 2014－08－28修回)