杜冠峰，何宇愿，諶江城，賈麗娜，尹永芹，沈志濱

(廣東藥學(xué)院，廣東廣州 510006)

疼痛為臨床上常見(jiàn)的一種自覺(jué)癥狀，只要達(dá)到一定程度的刺激，超過(guò)痛閾，這種自我保護(hù)反應(yīng)即自動(dòng)激活，成為傷害性刺激引起疼痛。近年來(lái)中藥鎮(zhèn)痛活性成分一直是藥物研發(fā)的熱點(diǎn)之一，研究發(fā)現(xiàn)了許多活性獨(dú)特的中藥鎮(zhèn)痛活性成分［1］，主要包括生物堿類以及部分苷元和苷類活性成分。研究表明止痛中藥藥物的一些鎮(zhèn)痛機(jī)制，大體上可分為六大類［2］:中樞鎮(zhèn)痛、麻醉止痛、抗炎鎮(zhèn)痛、解熱鎮(zhèn)痛、解痙鎮(zhèn)痛、抗凝鎮(zhèn)痛。經(jīng)皮給藥系統(tǒng)(transdermal drug delivery system，TDDS)又稱經(jīng)皮治療系統(tǒng)(transdermal therapeutic system，TTS)，它是指藥物以一定速率通過(guò)皮膚經(jīng)毛細(xì)血管吸收進(jìn)入體循環(huán)產(chǎn)生藥效的一類制劑。中藥經(jīng)皮給藥系統(tǒng)研究和開發(fā)的迅速發(fā)展，是由于中藥、天然藥已越來(lái)越凸顯其藥效良好、無(wú)成癮性、不良反應(yīng)少及資源豐富等優(yōu)勢(shì)，引起人們的重視。本文對(duì)近年來(lái)國(guó)內(nèi)有關(guān)中藥鎮(zhèn)痛活性成分經(jīng)皮給藥研究進(jìn)行綜述，為中藥鎮(zhèn)痛藥物的經(jīng)皮給藥研究提供參考。

1 生物堿

1.1 辣椒堿 辣椒堿(Capsaicin)又稱辣椒素，是辣椒果實(shí)中極度辛辣的香草酰胺類生物堿，分子量為305，具有消炎鎮(zhèn)痛，促進(jìn)脂肪代謝、催淚催嚏等作用。主要是通過(guò)影響神經(jīng)肽P物質(zhì)的釋放、合成和貯藏而起鎮(zhèn)痛和止癢作用。文獻(xiàn)報(bào)道［3］，辣椒堿水溶液的12 h經(jīng)皮累積透過(guò)量可達(dá)到82.33 μg·cm-2，辣椒堿質(zhì)量濃度在一定程度上與其經(jīng)皮透過(guò)量成反比，其體外滲透符合一級(jí)動(dòng)力過(guò)程，主要以擴(kuò)散方式透過(guò)鼠皮。辣椒堿可作為其他藥物的促透劑，促進(jìn)藥物透皮吸收［4］。辣椒堿經(jīng)皮給藥系統(tǒng)研究是近年來(lái)的熱點(diǎn)，目前已有辣椒堿乳膏、水凝膠、傳遞體、微乳等研究報(bào)道，旨在提高辣椒堿的滲透速率和療效。但是外用辣椒堿常會(huì)產(chǎn)生不同程度的皮膚刺激性，如皮膚刺痛、痙癢、局部區(qū)域充血以及神經(jīng)源性的炎癥反應(yīng)，如何能對(duì)其進(jìn)行分子結(jié)構(gòu)的修飾減少其刺激性，對(duì)于提高辣椒堿在醫(yī)藥行業(yè)的應(yīng)用具有重要意義。

1.2 馬錢子堿 馬錢子堿(Vauquline)鎮(zhèn)痛作用可能與其鎮(zhèn)靜作用和麻痹感覺(jué)神經(jīng)末梢有關(guān)，其中樞鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)于士的寧，且能增加嗎啡的鎮(zhèn)痛作用［5］。陳軍等［6］制得平均質(zhì)量分?jǐn)?shù)為(59.34 ±0.68)mg·g-1的馬錢子堿貼膏劑，物理混合物貼膏劑和羥丙基—環(huán)糊精包合物貼膏劑，各貼膏劑的24 h累 積 滲 透 率 分 別 可 達(dá) (80.16±1.36)%、(85.47 ± 1.89)%、(92.67 ± 5.88)%，表明羥丙基—環(huán)糊精包合后馬錢子堿的透皮吸收程度有了明顯提高。馬錢子堿與士的寧混合溶液中，馬錢子堿的體外經(jīng)皮滲透速率比單用馬錢子堿顯著提高了近1.5倍，累積透過(guò)百分率也明顯提高，而士的寧沒(méi)有顯著變化，結(jié)果表明士的寧可促進(jìn)馬錢子的透皮速率［7］。研究還發(fā)現(xiàn)，馬錢子溶液一次給藥30 min以及50 min后腹腔注射0.6%的醋酸均沒(méi)有鎮(zhèn)痛效果，必須于30 min內(nèi)分3次給藥才能有鎮(zhèn)痛效果。其推測(cè)為馬錢子堿經(jīng)皮吸收半衰期短，透皮后被快速消除，導(dǎo)致鎮(zhèn)痛效果下降［8］，故較適合制成緩、控釋劑型，如脂質(zhì)體。

1.3 烏頭堿 烏頭的化學(xué)成分主要是雙酯型生物堿，如烏頭堿(Aocnitne)、新烏頭堿(Mesaeonitine)、次烏頭堿(Hypoeonitine)、去氧烏頭堿(Deoxyaeontine)等。其中烏頭堿在強(qiáng)心、鎮(zhèn)痛、抗腫瘤、調(diào)節(jié)免疫等方面具有良好的療效［9］，其鎮(zhèn)痛機(jī)制為［10］:降低關(guān)節(jié)周圍炎性組織局部5-羥色胺(5-Hydroxy Tryptamine，5-HT;又稱血清素，Serotonin)含量，升高腦干5-HT，去甲腎上腺素(Norepinephrine，NE)和下丘腦 β-內(nèi)啡肽(β-EP，β-Endorphin)的含量。烏頭堿自身具有透皮能力［11］，滲透系數(shù)為0.356×10-3cm·h-1，24 h 滲透量為(1.85 ±0.075)μg·cm-2。質(zhì)量分?jǐn)?shù)為3%薄荷醇和質(zhì)量分?jǐn)?shù)為3%的丙二醇聯(lián)用，能促進(jìn)風(fēng)濕痹痛方中新烏頭堿的體外吸收，其透皮速率為(1.36 ±0.16)μg·cm-2·h-1，為未添加促進(jìn)劑方的3.32 倍［12］。

1.4 高烏甲素 高烏甲素(Lappaconitine)是從毛茛科烏頭屬植物高烏頭中分離得到，藥理實(shí)驗(yàn)證明具有較強(qiáng)的中樞鎮(zhèn)痛作用，臨床應(yīng)用劑型有注射劑和片劑。氫溴酸高烏甲素控釋貼片和口服給藥相比，能在短時(shí)間內(nèi)達(dá)到較高的血藥濃度，并維持72 h以上的穩(wěn)態(tài)濃度［13］。在pH 4～10的范圍內(nèi)，高烏甲素透皮速率常數(shù)與正辛醇/水分配系數(shù)間有良好的線性關(guān)系，去角質(zhì)層后藥物24 h累積滲透量是完整皮膚的13.22倍，說(shuō)明角質(zhì)層是氫溴酸高烏甲素透皮的主要屏障，可通過(guò)降低角質(zhì)層屏障改善氫溴酸高烏甲素透皮吸收［14］。加入經(jīng)皮滲透促進(jìn)劑后能明顯提高氫溴酸高烏甲素的透皮性能，并尤以油酸和氮酮作用更為顯著［15］，但氮酮與其他促滲劑的合用不利于氫溴酸高烏甲素的經(jīng)皮滲透［16］。目前氫溴酸高烏甲素的經(jīng)皮吸收系統(tǒng)劑型研究主要有:凝膠、微乳、貼劑、固體脂質(zhì)納米粒等。

1.5 草烏甲素 草烏甲素(Bulleyaconitine A)是一種從毛茛科植物北烏頭的干燥塊根中提取得到的難溶性生物堿。藥理實(shí)驗(yàn)證實(shí)草烏甲素有明顯的鎮(zhèn)痛、抗炎作用和一定的局麻解熱作用［17］?，F(xiàn)有的口服制劑或注射劑臨床使用過(guò)程中血藥濃度波動(dòng)較大，毒副反應(yīng)的發(fā)生與劑量相關(guān)。將草烏甲素制作成透皮給藥系統(tǒng)，可降低毒副反應(yīng)，實(shí)現(xiàn)安全、高效、穩(wěn)定和方便的用藥目的。去除角質(zhì)層后，草烏甲素在大鼠皮膚中的滲透系數(shù)為完整皮膚的18.5倍，經(jīng)計(jì)算其在角質(zhì)層中的滲透系數(shù)為0.76×10-6cm·s-1與全皮相當(dāng)接近，說(shuō)明角質(zhì)層是草烏甲素透皮的主要屏障。同時(shí)影響草烏甲素透皮性能的因素還有溫度、介質(zhì)的pH、滲透促進(jìn)劑等［18］。草烏甲素透皮貼劑［19］在人體耳后、頸部、肘部、膝部的穩(wěn)態(tài)透皮速率均大于 1.66 μg·cm-2·h-1，說(shuō)明 10 cm2的釋藥面積即可達(dá)到臨床治療的有效濃度。草烏甲素透皮貼片和脂質(zhì)體對(duì)醋酸刺激小鼠扭體反應(yīng)和二甲苯致小鼠耳腫脹炎癥模型有顯著抑制作用。

1.6 青藤堿 青藤堿(Sinomenine)是中藥青風(fēng)藤主要有效成分，在治療風(fēng)濕痹痛方面效果良好。研究表明［20］，青藤堿有鎮(zhèn)痛抗炎作用，可能屬于鎮(zhèn)痛抗炎藥，因其具有鎮(zhèn)靜催眠作用，故其鎮(zhèn)痛作用可能屬于中樞性。但青藤堿口服生物利用度低，半衰期短，體內(nèi)失活較快，故口服不是最佳的給藥方式。鄧亞利等［21］制備雙藤巴布劑并比較青藤堿以化學(xué)單體入藥與浸膏入藥的透皮速率差異，透皮速率分別為 21.729 μg·cm-2·h-1與 20.063μg·cm-2·h-1，因?yàn)閱挝幻娣e皮膚對(duì)透過(guò)量有飽和性，在其他成分存在的情況下，可能會(huì)限制有效成分的透過(guò)速率，故導(dǎo)致浸膏入藥的透皮速率低于單體入藥的透皮速率。含量分別為1%青藤堿對(duì)照水溶液、微乳、微乳凝膠、親水凝膠12 h的穩(wěn)態(tài)滲透速率分別為3.328、42.861、17.224、12.185 μg·cm-2·h-1，微乳凝膠的滲透速率低于微乳，但高于親水凝膠，其原因可能是輔料加入使藥物與皮膚的接觸面積減少，從而降低了透皮速率［22］。目前青藤堿透皮給藥體系的研究成果主要有青藤堿微乳、凝膠、貼劑、巴布劑，主要通過(guò)加入透皮促進(jìn)劑、電致孔、復(fù)合微針等方法提高青藤堿的透皮效果。

1.7 粉防己堿 粉防己堿(Tetrandrine，Tet)是從防己科粉防己根中分離得到的雙芐異喹啉類生物堿，是目前已知的主要有效成分，其鎮(zhèn)痛作用主要與鈣拮抗有關(guān)，為中樞性鎮(zhèn)痛藥。Fan等［23］通過(guò)對(duì)比粉防己醇質(zhì)體、脂質(zhì)體和水溶液的透皮速率，表明其制備的醇質(zhì)體的透皮速率可達(dá)(3.18±0.15)μg·cm-2·h-1，明顯高于脂質(zhì)體的(1.50 ±0.32)μg·cm-2·h-1和水溶液的(0.92 ± 0.33)μg·cm-2·h-1。而粉防己堿醇質(zhì)體抗大鼠關(guān)節(jié)炎療效，與市售地塞米松軟膏的療效無(wú)顯著性差異。目前，粉防己堿主要市售劑型為片劑和注射劑，其醇質(zhì)體鎮(zhèn)痛療效表明，粉防己堿有望開發(fā)成皮膚局部給藥制劑。

1.8 秋水仙堿 秋水仙堿(Colchicine)是從歐洲的百合植物秋水仙的球莖中分離出的有效成分，目前仍為治療痛風(fēng)尤其是重癥急性發(fā)作的有效藥物，臨床上也用于治療某些癌癥。腹瀉、嘔吐、腹痛性痙攣是常見(jiàn)的不良反應(yīng)，并且是毒性的第一指征，治療劑量接近引起胃腸道癥狀不良反應(yīng)的量［24］。宋三孔等［25］比較2種秋水仙堿醇質(zhì)體貼劑的透皮特性，結(jié)果顯示氫化磷脂醇質(zhì)體貼劑、大豆磷脂醇質(zhì)體貼劑和普通制貼劑的透皮速率分別為(0.939 0 ±0.073 1)、(0.877 5 ±0.090 8)、(0.616 7±0.081 6)μg·cm-2·h-1，其中氫化磷脂醇質(zhì)體貼劑透過(guò)率最大，說(shuō)明氫化磷脂醇質(zhì)體更能促進(jìn)秋水仙堿的透皮吸收。風(fēng)靈凝膠中秋水仙堿8 h的體外釋放和經(jīng)皮滲透行為均符合Higuchi動(dòng)力學(xué)方程，但體外釋藥速率 24.89 μg·cm-2·h-1，明顯高于透皮速率 17.85 μg·cm-2·h-1，說(shuō)明皮膚是風(fēng)靈凝膠中秋水仙堿經(jīng)皮吸收的主要屏障，一定程度上限制其透皮吸收［26］。謝騰芳等［27］考察卡波姆、羧甲基纖維素鈉(CMC-Na)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)三種凝膠基質(zhì)以及不同促透劑對(duì)秋水仙堿的滲透性影響，結(jié)果顯示卡波姆940為基質(zhì)的凝膠效果最佳，以5%的氮酮促透劑作用最強(qiáng)。另有文獻(xiàn)報(bào)道，秋水仙堿微乳的透皮速率為21.857 μg·cm-2·h-1。藥理實(shí)驗(yàn)證實(shí)［28］，秋水仙堿脂質(zhì)體凝膠對(duì)尿酸鈉所致大鼠急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎癥有明顯的改善作用。

1.9 吳茱萸堿和吳茱萸次堿 吳茱萸堿(Evodiamine，Evo)和吳茱萸次堿(Rutaecarpine，Rut)為蕓香科植物吳茱萸、石虎及疏毛吳茱萸的干燥近成熟果實(shí)提取物。吳茱萸堿和吳茱萸次堿具有一定的透皮性能［29］，醋調(diào)敷吳茱萸粉末(吳茱萸堿和吳茱萸次堿含量分別為 1.075，0.477 mg·g-1)實(shí)驗(yàn)顯示透皮吸收速率分別為 0.34 μg·cm-2·h-1，0.19 μg·cm-2·h-1，24 h 累積透過(guò)率分別為 1.28%，1.64%，故需要篩選合適的促滲劑或其他促透方法，提高二者的透皮性能。何青等［30］以體外經(jīng)皮滲透性為指標(biāo)優(yōu)選出以司盤-60和聚氧乙烯氫化蓖麻-40(Cremophor-RH40)為復(fù)合乳化劑，制成吳茱萸提取物乳膏處方。藥理實(shí)驗(yàn)證實(shí)［31］，局部使用吳茱萸提取物乳膏對(duì)小鼠有鎮(zhèn)痛作用，并呈載藥量依賴性，其鎮(zhèn)痛機(jī)制可能與耗竭并阻斷降鈣素基因相關(guān)傳導(dǎo)并協(xié)同抗炎作用有關(guān)。

2 苷類、苷元

2.1 天麻苷和天麻苷元 天麻素(Gastrodin)和天麻苷元(Gastrodigenin)均為中藥天麻的主要活性成分，具有鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、抗驚厥的中樞抑制作用。兩種成分的藥理活性相近，且毒性較小。天麻苷元在化學(xué)結(jié)構(gòu)上比天麻素少一個(gè)葡萄糖分子，導(dǎo)致二者溶解性能方面存在較大差異:天麻苷元具水溶性弱，脂水兩親性;天麻素易溶于水。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道［32-33］，以大鼠背部皮膚為滲透屏障作，天麻苷元的滲透系數(shù)為7.74 cm·h-1，而天麻素的滲透系數(shù)僅為0.421 cm·h-1，促透劑對(duì)天麻苷元促透效果不顯著，氮酮對(duì)天麻素具有促滲透作用，并隨著氮酮濃度的增加。

2.2 白頭翁素 白頭翁素(Anemonin)為中藥威靈仙中的主要成分之一，具有抗菌、鎮(zhèn)痛和鎮(zhèn)靜作用［34］。但其刺激性很強(qiáng)，內(nèi)服可引起惡心、嘔吐和腹瀉，還可刺激腎臟產(chǎn)生血尿、蛋白尿等，2 g·L-1的質(zhì)量濃度即可刺激喉嚨。故民間多采外敷威靈仙治療風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、腰肌勞損等癥。文獻(xiàn)報(bào)道，白頭翁素飽和水溶液的穩(wěn)態(tài)滲透速率為(1.17±0.03)μg·cm-2·h-1，乙醇和月桂氮酮能顯著促進(jìn)白頭翁素的經(jīng)皮滲透［35］。白頭翁素骨架型貼劑經(jīng)皮給藥的穩(wěn)態(tài)透皮速率(1.72±0.02)μg·cm-2·h-1是其飽和水溶液的1.47倍，是儲(chǔ)庫(kù)型貼劑的2.30 倍［36］。白頭翁素凝膠劑［37］可明顯抑制二甲苯引起的小鼠耳腫脹，威靈仙軟膏［38］采用二甲苯法進(jìn)行耳廓腫脹實(shí)驗(yàn)，熱板法以及腹腔注射0.6%醋酸法驗(yàn)證抗炎鎮(zhèn)痛作用，均表明其具有顯著的抗炎鎮(zhèn)痛作用。

2.3 雷公藤甲素 雷公藤甲素(Triptolide)又叫雷公藤內(nèi)酯，是雷公藤植物中提取的環(huán)氧化二萜內(nèi)酯化合物，為雷公藤中最主要的抗炎和免疫抑制成分之一，對(duì)治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎有顯著的療效。由于雷公藤毒性較大，常使用涂膜劑、膏劑、搽劑等外用給藥方式。在雷公藤內(nèi)酯醇生物貼中的雷公藤甲素在24 h內(nèi)以一級(jí)動(dòng)力學(xué)經(jīng)皮滲透，累積滲透量為2.057 3 μg·cm-2·h-1，在 24 h 內(nèi)累積透過(guò)量為34.56%［39］。李瀚旻等［40］對(duì)比雷公藤甲素脂質(zhì)體透皮制劑和口服雷公藤片對(duì)關(guān)節(jié)炎的影響，結(jié)果表明雷公藤甲素脂質(zhì)體透皮制劑具有較高的生物活性，與口服給藥的作用相當(dāng)。

3 其他

蟾酥(Cinobufagin venom toad)是蟾蜍表皮腺體的分泌物，白色乳狀液體，有毒，具有消腫、醒神開竅、強(qiáng)心和止痛等作用。林桂濤等［41］以華蟾酥毒基和脂蟾毒配基為指標(biāo)考察復(fù)方蟾酥鎮(zhèn)痛巴布膏劑體外透皮吸收，在24 h內(nèi)2種成分在不同氮酮加入量(0，1.0%，3.0%，5.0%)的制劑中吸收率分別為34.54%，60.68%，64.83%，73.58%，可見(jiàn) 5% 的氮酮對(duì)華蟾酥毒基和脂蟾毒配基促進(jìn)作用最強(qiáng)?；隗杆志哂幸欢ǖ耐钙ば阅?，將其開發(fā)成軟膏、貼劑、巴布劑等，方便病人用藥，提高病人用藥的安全性和順應(yīng)性，用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和改善癥狀的中藥新制劑具有積極意義。

4 小結(jié)

經(jīng)皮給藥制劑因無(wú)首過(guò)效應(yīng)、血藥濃度穩(wěn)定、毒副作用小、療效顯著、使用方便等優(yōu)點(diǎn)，已經(jīng)成為制劑開發(fā)研究的熱點(diǎn)和重點(diǎn)之一。藥物經(jīng)皮吸收主要是通過(guò)角質(zhì)層和活性表皮浸潤(rùn)真皮，經(jīng)毛細(xì)血管進(jìn)入體循環(huán)。皮膚是大多數(shù)藥物經(jīng)皮給藥的屏障，藥物經(jīng)皮給藥后，滲透速率會(huì)達(dá)不到治療要求，所以尋找促進(jìn)藥物透皮吸收的方法是開發(fā)透皮給藥系統(tǒng)的關(guān)鍵［42］。在藥劑學(xué)上，經(jīng)皮給藥常用的促透方法有兩種［43］:一是加入透皮吸收促進(jìn)劑，可逆地改變角化層的擴(kuò)散阻力，促進(jìn)藥物進(jìn)入或透過(guò)皮膚;二是對(duì)藥物分子進(jìn)行包載，從而改變其表面理化性質(zhì)以提高透皮性能。近年來(lái)，一些物理促進(jìn)中藥透皮方法也運(yùn)用于經(jīng)皮給藥系統(tǒng)研究中，如離子導(dǎo)入法、超聲法、電致孔法、微針等［42］。傳統(tǒng)經(jīng)皮給藥劑型有散劑、油劑、擦劑等，經(jīng)過(guò)逐漸改進(jìn)有硬膏劑軟膏劑和膜劑等，高分子藥用輔料的迅猛發(fā)展促成了巴布劑、貼劑、凝膠劑、微乳、穴位敷貼劑等現(xiàn)代劑型的發(fā)展［44］。

中藥鎮(zhèn)痛活性成分的經(jīng)皮給藥研究，目前大部分活性成分主要來(lái)源于生物堿。增加外周內(nèi)源鎮(zhèn)痛物質(zhì)的釋放;減少外周致痛物質(zhì)及誘導(dǎo)痛敏物質(zhì)的分泌;減輕局部致痛物質(zhì)的堆積等是中藥活性成分的鎮(zhèn)痛的主要機(jī)制。隨著對(duì)疼痛病理的深入認(rèn)識(shí)，中藥鎮(zhèn)痛研究取得新的進(jìn)展，并以動(dòng)物疼痛模型為基礎(chǔ)篩選和研究中藥鎮(zhèn)痛活性成分及其作用機(jī)制，為新型鎮(zhèn)痛藥的研制開發(fā)提供科學(xué)基礎(chǔ)。同時(shí)，利用現(xiàn)代分離純化技術(shù)、化學(xué)鑒定結(jié)構(gòu)方法對(duì)中藥鎮(zhèn)痛活性成分進(jìn)行研究，可以為開發(fā)新的中藥止痛藥提供科學(xué)數(shù)據(jù)。近年來(lái)學(xué)者對(duì)止痛中藥的大量研究，發(fā)現(xiàn)了許多新的中藥有效鎮(zhèn)痛成分，如生物堿類的駱駝蓬堿、白屈菜總生物堿、紫金龍總生物堿等;黃酮類的映山紅總黃酮、蒲黃總黃酮、銀杏葉總黃酮等;揮發(fā)油類的細(xì)辛揮發(fā)油、紫金砂揮發(fā)油等;還有皂苷類的三七皂苷、柴胡皂苷等，這些都值得學(xué)者們研究與開發(fā)。

總之，中藥鎮(zhèn)痛活性成分經(jīng)皮給藥系統(tǒng)研究是一個(gè)應(yīng)用前景廣闊的研究方向。今后應(yīng)拓寬更多中藥鎮(zhèn)痛活性成分的研究，挖掘更多具有外用鎮(zhèn)痛療效的活性成分，以適應(yīng)更多的臨床需求。

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