王玉梅

丁二磺酸腺苷蛋氨酸與更昔洛韋聯(lián)合治療嬰兒巨細胞病毒性肝炎療效觀察*

王玉梅①

目的：觀察丁二磺酸腺苷蛋氨酸與更昔洛韋聯(lián)合治療嬰兒巨細胞病毒（CMV）性肝炎的療效。方法：將診斷為嬰兒巨細胞性肝炎的66例患兒隨機數(shù)字表法分為兩組，治療組35例，對照組31例，對照組給予清熱利膽、保肝退黃、補充維生素等常規(guī)治療；治療組在對照組治療的基礎上加用丁二磺酸腺苷蛋氨酸與更昔洛韋，治療2周后，觀察兩組在肝臟縮小、血清膽紅素及CMV轉陰方面的變化情況。結果：治療2周后，兩組在肝臟縮小、降低血清轉氨酶、血清膽紅素、CMV轉陰等方面較治療前均有改善，但治療組明顯優(yōu)于對照組，兩組比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。結論：丁二磺酸腺苷蛋氨酸聯(lián)合更昔洛韋治療嬰兒巨細胞病毒性肝炎療效滿意，無明顯不良反應。

嬰兒； 巨細胞病毒； 肝炎； 丁二磺酸腺苷蛋氨酸； 更昔洛韋

嬰兒巨細胞性肝炎是指嬰兒期發(fā)?。òㄐ律鷥浩冢?，由人巨細胞病毒（HCMV）感染引起的肝臟疾病，臨床表現(xiàn)為黃疸、肝臟增大和質地變化、血清膽紅素升高，以結合膽紅素升高為主，肝轉氨酶升高，影響小兒生長發(fā)育，重者危及生命。嬰兒CMV肝炎近幾年發(fā)病率逐年提高，成為威脅小兒身體健康的重要原因之一，及時有效治療巨細胞病毒性肝炎、防止疾病的發(fā)生和發(fā)展，對小兒的健康有非常重要意義。目前，對于該病的治療還沒有很好的治療方案，臨床上多應用更昔洛韋治療巨細胞病毒感染，由于其具有骨髓抑制等不良反應，且療程長，部分患兒難以耐受[1]，丁二磺酸腺苷蛋氨酸多用于治療成人膽汁淤積性肝炎，據(jù)文獻[2]報道，取得了較好的療效。本科于2009年2月-2014年9月，采取丁二磺酸腺苷蛋氨酸與更昔洛韋聯(lián)合治療嬰兒巨細胞病毒性肝炎66例取得較好效果，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2009年2月-2014年9月，本科收治CMV肝炎66例，其中男34例，女32例，年齡26 d～5個月，平均（1.8±1.9）個月；總膽紅素56～396 μmol/L，平均（150.1±21.1）μmol/L，直接膽紅素均占總膽紅素20％以上，血清谷丙轉氨酶88～686 U/L，平均（126.6±36.8）U/L；均通過酶聯(lián)免疫吸附試驗（ELISA）檢測CMV-IgM抗體、PCR進行CMV基因（CMVDNA）測定及肝功能檢驗確診，并經過腹部肝膽B(tài)超及磁共振胰膽管造影排除先天性代謝性疾病、膽道閉鎖及其他原因所致的肝炎。將患兒隨機數(shù)字表法分為治療組與對照組，治療組35例，男18例，女17例；對照組31例，男16例，女15例，兩組治療前在年齡、性別、病程、血清轉氨酶、膽紅素、肝臟大小、病情輕重等方面比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 診斷標準 采用中華醫(yī)學會兒科分會感染消化組巨細胞病毒感染診斷方案[3]，CMV損害宿主主要表現(xiàn)肝損害（有黃疸和/或肝大或脾大，肝酶升高），并除外嬰兒期肝炎病毒所致者，診斷為CMV肝炎。

1.3 治療方法 對照組組患兒給予清肝利膽、肝泰樂、熊去氧膽酸等利膽、保肝等治療；治療組在對照組治療的基礎上，加用更昔洛韋與丁二磺酸腺苷蛋氨酸。方法：更昔洛韋注射液5 mg/（kg·次），加入5％葡萄糖注射100 mL中，濃度＜10 mg/mL，以恒定的速率靜脈滴注，滴注時間在1 h以上，q12h；丁二磺酸腺苷蛋氨酸注射液20 mg/（kg·次），加入5％葡萄糖注射液100 mL中，緩慢靜脈滴注，qd。2周為一療程，療程結束后，通過復查肝功能、B超肝臟大小及CMV-DNA載量，比較兩組療效（肝臟大小以右鎖骨中線肋緣下的長度來表示，脾臟大小以左鎖骨中線肋緣下的長度來表示）。

1.4 療效判斷標準 觀察兩組患兒治療2周前后肝脾大小、血清膽紅素、谷丙轉氨酶水平及CMV-IgM、CMV-DNA轉陰率。顯效：治療前后血清直接膽紅素、谷丙轉氨酶下降50％以上；有效：治療前后血清直接膽紅素、谷丙轉氨酶下降20％～50％；無效：治療前后血清直接膽紅素、谷丙轉氨酶下降20％以下或無變化甚至升高[4]?？傆行?顯效+有效。

1.5 統(tǒng)計學處理 使用SPSS 16.0統(tǒng)計學軟件進行分析，計量資料以（±s）表示，采用t檢驗，計數(shù)資料采用 字2檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組患兒CMV轉陰率比較

2.1.1 CMV-IgM（+）轉陰率比較 治療前治療組CMV-IgM（+）30例，陽性率85.7％；對照組31例，CMV-IgM）（+）28例，陽性率90.3％，兩組陽性率比較差異無統(tǒng)計學意義。治療2周后治療組CMVIgM（+）6例，轉陰率74％；對照組CMVIgM（+）17例，轉陰率23％，兩組轉陰率均有升高，但治療組CMVIgM轉陰率明顯高于對照組，兩組轉陰率比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

2.1.2 CMV-DNA轉陰率比較 治療前治療組CMVDNA（+）30例，陽性率85.7％；對照組31例，CMV-DNA（+）28例，陽性率90.3％，兩組陽性率比較差異無統(tǒng)計學意義。治療后治療組CMV-DNA（+）8例，CMV-DNA轉陰率79.0％；對照組CMV-DNA（+）22例，轉陰率28.2％，治療2周后，兩組CMVIgM、CMV-DNA陽性率均有下降，但治療組轉陰率明顯高于對照組，兩組比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

2.2 兩組治療前后膽紅素及轉氨酶變化比較 兩組TBIL、DBIL、ALT在治療前比較差異無統(tǒng)計學意義。治療2周后，兩組TBIL、DBIL、ALT較治療前均有下降，但治療組較對照組下降明顯，兩組比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組治療前后血清膽紅素及谷丙轉氨酶變化比較（±s）

表1 兩組治療前后血清膽紅素及谷丙轉氨酶變化比較（±s）

ALT（U/L）治療組（n=35）治療前169.6±26.837.9±8.2 99.8±44.6治療后 31.5±10.118.8±2.844.3±9.7對照組（n=31）治療前162.4±32.334.7±5.7 92.3±36.6治療后111.8±20.330.1±1.967.9±7.5組別TBIL（μmol/L）DBIL（μmol/L）

2.3 兩組治療2周后有效率比較 治療組總有效率較對照組明顯增高，兩組比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組兩組前后有效率的對比 例（％）

2.4 兩組治療前后肝臟大小比較 治療前治療組肝臟（3.96±1.06）cm，脾臟（2.65±0.92）cm，對照組肝臟（3.97±1.73）cm，脾臟（2.58±0.88）cm，兩組治療前肝脾大小比較差異無統(tǒng)計學意義。治療2周后，治療組肝臟（2.33±1.24）cm，脾臟（1.43±0.68）cm，對照組（3.10±1.07）cm，脾臟（1.91±0.82）cm，兩組治療后肝脾均有縮小，但治療組較對照組縮小明顯，比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

3 討論

巨細胞病毒屬DNA病毒，是一種慢性病毒，具有潛伏-活化特性[5]，在人群中感染廣泛。據(jù)統(tǒng)計，我國成人感染率達95％以上，常呈隱性感染[6]。嬰兒免疫功能低下，感染率更高，80％在3歲以前感染，多為原發(fā)感染，以先天性宮內感染及圍產期感染多見。嬰兒感染CMV后，臨床主要侵犯肝臟、肺部，少數(shù)侵犯血液系統(tǒng)、中樞神經系統(tǒng)、心肌、腎臟、胃腸道等，嬰兒以巨細胞病毒肝炎多見，臨床多表現(xiàn)為淤膽型黃疸、肝功能異常、肝脾腫大，可出現(xiàn)肝硬化、腹水、凝血機制異常，為小兒膽汁性肝硬化的主要原因，重癥可致臟器大出血威脅患兒生命案[7]。CMV肝炎在兒科發(fā)病率較高，是嬰兒期淤膽型肝炎的主要原因，如不及時治療，易發(fā)展為不可逆的膽汁性肝硬化，病死率高達30％[8-9]。先天性宮內感染者還可伴有臟器先天畸形[10]。CMV侵入嬰兒體后，在嬰兒體細胞內生長繁殖，造成器官組織不同程度的損傷，引起組織器官功能障礙，肝臟是最易受累的器官之一，形成CMV肝炎，引起肝細胞腫脹、壞死，肝內膽管有膽栓形成，肝實質內炎性細胞浸潤，造成肝功能受損，出現(xiàn)肝脾增大、黃疸、血清轉氨酶升高，如果得不到及時、有效的治療，將影響小兒的身體健康及生長發(fā)育。

丁二磺酸腺苷蛋氨酸是用于治療各種原因引起肝功能異常的藥物，臨床多用于治療膽汁淤積性肝炎及各種原因所致肝功能異常，其主要解離成分腺苷蛋氨酸是人體組織和體液中廣泛存在的一種生理活性分子，做為甲基供體和生理性巰基化合物前體參與體內重要的生化反應——轉甲基與轉巰基作用，其作用機制主要體現(xiàn)在以下幾個方面：通過轉甲基作用使質膜磷脂甲基化而改善肝細胞膜的流動性，增強Na-K-ATP酶活性，促進膽汁分泌和運轉，防止肝內膽汁淤積[11]；通過轉巰基生成內源性解毒劑，如半胱氨酸、?；撬帷⒐入赘孰牡?，發(fā)揮解毒、抗氧化作用，減少肝細胞損傷；通過轉丙胺基作用合成生物多胺，參與體內代謝，從而得以調控肝細胞的再生與增值，加快肝功能修復[12]。因此補充丁二黃酸腺苷蛋氨酸治療CMV性肝炎，可以克服腺苷蛋氨酸合成酶降低所致的代謝障礙，防止膽汁淤積；此外，腺苷蛋氨酸可通過轉巰基作用增加谷胱甘肽的合成，恢復還原性谷胱甘肽的能力，肝細胞利用谷胱甘肽結合潛在的毒性化合物，使其從肝竇內轉運到膽小管而不引起肝臟的損傷，從而恢復肝臟解毒功能，對肝細胞具有保護作用。

更昔洛韋是一種新的廣譜抗DNA病毒藥物，其對CMV的抑制作用是至今發(fā)現(xiàn)的抗病毒藥物中活性最強的藥物之一[13]，是治療CMV感染的較理想藥物，明確為CMV感染則加用更昔洛韋抗病毒治療[14]，它進入宿主細胞后被敏感病毒誘導的一種或多種細胞激酶磷酸化為更昔洛韋三磷酸，可通過雙重作用來抑制病毒復制，不僅可競爭性抑制病毒DNA聚合酶，而且能直接滲入病毒DNA，終止DNA鏈的延長，不產生耐藥。另一特點是在感染細胞內的濃度是非感染細胞的100倍，因而對正常細胞的毒性小[15]。

治療結果表明，CMV肝炎患兒用兩種方法治療后，在臨床癥狀、生化指標、肝脾縮小、CMV轉陰等方面較治療前均有所改善，但治療組各項指標明顯優(yōu)于對照組。治療組有效率為85.5％，對照組為54.9％，治療組明顯高于對照組，兩組比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。所以丁二黃酸腺苷與更昔洛韋聯(lián)合治療嬰兒CMV肝炎，在降低血清膽紅素及轉氨酶、肝臟縮小、CMV轉陰等方面療效顯著，利于肝功能恢復、CMV轉陰和縮短病程 ，無明顯毒副作用，值得臨床推廣。

[1]肖詠梅，胡志紅.不同年齡階段兒童巨細胞病毒感染的臨床表現(xiàn)差異[J].中國當代兒科雜志，2010，12（1）：21-23.

[2]謝敬東，趙剛德，謝青，等.丁二磺酸腺苷蛋氨酸治療膽汁淤積性肝炎的臨床療效[J].肝臟，2013，18（8）：550-552.

[3]中華醫(yī)學會兒科學分會感染消化組.巨細胞病毒感染診斷方案[J].中國實用兒科雜志，2000，15（2）：121.

[4]馬戰(zhàn)英，陳偉崗，張勇.不同療程更昔洛韋治療嬰兒巨細胞病毒性肝炎的療效[J].實用兒科臨床雜志，2011，26（13）：1035-1036.

[5]劉曉林，王同展，王海，等.人巨細胞病毒感染的危害及其疫苗研發(fā)進展[J].中華預防醫(yī)學雜志，2013，47（10）：973-976.

[6]莊文，黃藍生，盛楚華，等.無償鮮血者巨細胞的感染狀況調查[J].中國輸血雜志，2009，22（4）：298-299.

[7]孫佃軍.更昔洛韋治療嬰兒巨細胞病毒性肝炎不良反應的臨床觀察[J].重慶醫(yī)學，2011，40（13）：1307-1308.

[8]董永綏.嬰兒巨細胞病毒性肝炎（上）[J].臨床兒科雜志，2006，24（1）：74-77.

[9]方峰.新生兒巨細胞病毒感染及疾病的[J].中國實用兒科雜志，2011，26（1）：6-8.

[10]何振娟.先天性巨細胞病毒感染[J]，臨床兒科雜志，2009，27（9）：896-898.

[11]吳萍，武俠，張葆，等.不同劑量丁二磺酸腺苷蛋氨酸治療慢性肝內膽汁淤積的療效觀察[J].中國醫(yī)藥，2011，6（4）：402-403.

[12]李菲，朱海燕，董雪茹，等.丁二磺酸腺苷蛋氨酸在化療藥物所致肝功能損害中的作用[J].中國醫(yī)藥導報，2011，8（15）：85-86.

[13]徐淑云.現(xiàn)代實用臨床藥理學[M].北京：華夏出版社，1996：1010.

[14]王建設，AnilD.嬰兒膽汁淤積癥的熱點問題[J].中國尋證醫(yī)學雜志，2009，9（4）：81.

[15]許珍芬，孫梅，毛志芹，等.嬰兒巨細胞病毒性肝炎臨床分析及更昔洛韋療效評價[J].中國實用兒科雜志，2002，17（8）：472.

Clinical Observation on Succinic Acid Adenosine Methionine and Ganciclovir Combined Treament Infant Cytomegalovirus Hepatitis/

WANG Yu-mei.//Medical Innovation of China，2015，12（10）：001-003

Objective： To observe the curative effect of Succinic acid adenosine methionine and Ganciclovir combined treatment infant cytomegalovirus （CMV） hepatitis. Method： 66 cases with infant cytomegalovirus hepatitis were randomly divided into two groups， treatment group contained 35 cases and control group contained 31 cases. The control group was given clear heat cholagogic， protect liver back yellow， vitamin supplements and other conventional treatment， the treatment group on the basis of the control group therapy plus with succinic acid adenosine methionine and Ganciclovir. 2 weeks after treatment， the liver to narrow， the changes of serum bilirubin and CMV overcast of the two groups were observed. Result： 2 weeks after treatment， the two groups in the liver to narrow， reduce serum transaminase and serum bilirubin and CMV turn before the treatment were improved. But the treatment group was better than control group， difference was statistically significant （P＜0.05）. Conclusion： Succinic acid adenosine methionine combined with Ganciclovir to treat infant cytomegalovirus （CMV） hepatitis has a good effect， and no obvious adverse reactions.

Infant； Cytomegalovirus； Hepatitis； Succinic acid adenosine methionine； Ganciclovir

10.3969/j.issn.1674-4985.2015.10.001

2014-11-26） （本文編輯：王宇）

國家自然科學基金（81200486）

①河南省民權縣人民醫(yī)院 河南 民權 476800

王玉梅

First-author’s address： The People’s Hospital of Minquan County， Minquan 476800， China