文/張曉

讓基因沉默的人
——訪諾貝爾生理或醫(yī)學(xué)獎得主克雷格·梅洛

文/張曉

2006年諾貝爾生理或醫(yī)學(xué)獎得主克雷格·梅洛（vivi 攝影）

未來的某一天，我們可能會有專門針對自己的個人化藥物，這一片藥丸是某一個人專用的，醫(yī)生不再是給同類病人用同類的藥物。

這聽起來，是天方夜譚嗎？

不，這是2006年諾貝爾生理或醫(yī)學(xué)獎得主克雷格·梅洛（Craig Mello）對生物醫(yī)藥行業(yè)的預(yù)判。他被稱為“讓基因沉默的人”，個人化藥物正是他基于基因研究的合理預(yù)判，至少理論上他看到了這種可能。個人化藥物也將是從基因組學(xué)到精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)（Precision Medicine）發(fā)展的未來。

基因?yàn)槭裁闯聊耍?/h2>

人類基因組大約有2萬多個基因，攜帶了遺傳信息，但絕大部分基因的功能我們并不清楚。

1998年，安德魯·法爾（Andrew Fire）和克雷格·梅洛在線蟲中首次揭示了RNAi現(xiàn)象，即RNA干擾。這是由雙鏈RNA（核糖核酸）誘發(fā)的基因沉默現(xiàn)象，簡單地說就是這個基因沒有表達(dá)出來，被沉默了。

“這是一種自然界自身存在的機(jī)制，隨后，植物、動物也被發(fā)現(xiàn)存在這種基因沉默的現(xiàn)象，比如小雙鏈RNA（small interfering RNA，siRNA）被發(fā)現(xiàn)能在哺乳動物細(xì)胞中引發(fā)‘基因沉默’?！?梅洛博士說。

RNAi操作簡單、實(shí)驗(yàn)效果優(yōu)異，全世界研究者都使用這種方法在細(xì)胞和動物模型中沉默特定基因，從而研究具體某個基因的功能。他們也因此項(xiàng)發(fā)現(xiàn)而共同獲得2006年的諾貝爾生理或醫(yī)學(xué)獎。

但在1998年在《自然》發(fā)表論文時，梅洛并沒有認(rèn)識到這個發(fā)現(xiàn)對整個生物學(xué)的意義，“我們只是覺得還不錯。但能不能應(yīng)用于其他系統(tǒng)，我們根本不知道。后來當(dāng)我們第一次按照‘沉默’效應(yīng)的要求克隆了一個基因時，才發(fā)現(xiàn)那個基因也存在于人體細(xì)胞。那時我才開始真正感覺到這項(xiàng)工作的重要性?！?/p>

“人類基因組非常復(fù)雜，要想了解每一部分的功能，我們就需要像RNAi這樣的工具。RNAi在科學(xué)研究上的意義其實(shí)遠(yuǎn)比其在臨床上的影響要大得多，因?yàn)樗軒椭覀儼l(fā)現(xiàn)人類基因的功能?！?RNAi技術(shù)已成為生物實(shí)驗(yàn)室常規(guī)研究工具，用于研究基因功能、信號傳導(dǎo)和藥靶確認(rèn)等。

治療癌癥的可能

雖然梅洛一直強(qiáng)調(diào)RNAi對科學(xué)研究的影響要大得多，但對于普通大眾來說，更令人振奮的是它于治療的潛力，比如治療癌癥。

通過RNAi消除有害基因、致病基因的作用，就可能為治療開辟新的途徑。“研究疾病，癌癥是一個很好的例子。癌癥太復(fù)雜了，有很多種類。有些癌癥是由病毒導(dǎo)致的，比如肝癌。RNAi確實(shí)應(yīng)該能夠治愈這種病毒導(dǎo)致的特定類型的癌癥。”

但藥物研發(fā)的過程，卻充滿了艱辛。

據(jù)悉，十多年來，RNAi治療手段通往臨床應(yīng)用的路途如過山車一般充滿波折。2005年左右，RNAi進(jìn)入了一個“非理性繁榮”階段。數(shù)家大型制藥公司相繼投入數(shù)十億美元，開始將一些已有的技術(shù)研發(fā)轉(zhuǎn)向RNAi治療，尤其是那些遺傳靶點(diǎn)確鑿但沒有藥物的疾病。2010年后，輝瑞、雅培、默克等相繼停止或退出了RNAi治療領(lǐng)域。

梅洛博士介紹說：“剛開始的時候，人們對這一領(lǐng)域抱有很大的熱情，但我們更需要足夠的耐心和堅(jiān)持。通常，一個科學(xué)發(fā)現(xiàn)要想真正被應(yīng)用到治療中去，要花費(fèi)很長時間。我們現(xiàn)在做的研究可能還要七八年才能成為治療方案，從實(shí)驗(yàn)室到產(chǎn)業(yè)化需要很長的時間，但那是我們必須付出的等待?；蛟S10或20年的投資都不一定有什么回報(bào)，但如果現(xiàn)在不投資研究，那技術(shù)就會停滯不前。我們必須要有足夠的耐心。”

“但最近，RNAi在臨床上應(yīng)用有很多令人欣喜的進(jìn)展。一種RNAi藥物正在臨床III期研究中，到目前為止，很安全，很有效，很有可能在接下來的2到3年內(nèi)成為市場上首屈一指的RNAi療法?！睋?jù)了解，美國已有二十多個基于RNAi技術(shù)的藥物進(jìn)入了臨床實(shí)驗(yàn)，大家正在期待第一種藥物正式上市。

給藥系統(tǒng)是生物醫(yī)藥界公認(rèn)的開發(fā)藥物的瓶頸問題，也就是如何把藥物直接送到病灶部位。“對于任何一種藥物來說，傳遞都很困難。每一種疾病都有攻擊身體部位的對象，人們吃藥的時候，藥物卻會影響全身，有的部位受益，有的部位則被損害。因此，傳遞藥物很有挑戰(zhàn)性。于是人們想出了一些辦法，有一些針對肝臟的藥物比較有目標(biāo)性，比較簡單，效果很好。具體到RNAi療法，核酸結(jié)構(gòu)的 siRNA分子必須借助合適的給藥載體介導(dǎo)，才能進(jìn)入靶組織細(xì)胞內(nèi)沉默疾病相關(guān)基因。輸送藥物對于RNA治療來說一直都是相當(dāng)困難的一步，將來也還會很困難?！?/p>

據(jù)梅洛博士介紹，RNAi機(jī)制在農(nóng)業(yè)領(lǐng)域也應(yīng)用很廣泛?！鞍ㄖ参?、動物在內(nèi)的有機(jī)體都有RNAi機(jī)制，農(nóng)作物、昆蟲都存在這種現(xiàn)象。我們能夠利用這項(xiàng)技術(shù)改進(jìn)食物的質(zhì)量，增加營養(yǎng)等。我們也可以設(shè)計(jì)RNA來消滅害蟲，這種方式很安全，不會像殺蟲劑那樣傷害到人類。美國孟山都公司也在應(yīng)用RNAi相關(guān)技術(shù)來改良農(nóng)作物?！?/p>

廣州銳博生物

2006年，就是獲得諾獎的那一年，梅洛博士開始了與張必良博士的合作，在廣州，在張必良博士創(chuàng)辦的廣州市銳博生物科技有限公司，這是國內(nèi)第一家研發(fā)核酸藥物的生物技術(shù)公司。

張必良博士之前在美國麻省理工大學(xué)任教，主要從事siRNA的設(shè)計(jì)與合成工作。梅洛博士說：“我和張必良博士在獲諾獎之前就認(rèn)識了，我們是大學(xué)里的同事，在美國一起工作了很久。我很了解他，也一直都在關(guān)注他在中國的工作進(jìn)展。當(dāng)有機(jī)會來了的時候，我很開心能和他一起來中國工作。之前我還帶領(lǐng)過中國的科學(xué)家們，他們很聰明，我感到很幸運(yùn)能和他們一起工作。所以能有機(jī)會來中國工作，我很開心很興奮。”2011年，以梅洛博士為帶頭人的銳博生物“基因沉默技術(shù)與治療研發(fā)團(tuán)隊(duì)”入選廣東省引進(jìn)的第二批創(chuàng)新科研團(tuán)隊(duì)。

目前，銳博生物正在利用這項(xiàng)技術(shù)研發(fā)肝病和腫瘤的核酸藥物，一種骨關(guān)節(jié)炎的siRNA藥物正在進(jìn)行規(guī)模化的非人靈長類動物實(shí)驗(yàn)，有望于2016年進(jìn)入臨床實(shí)驗(yàn)。由銳博生物團(tuán)隊(duì)和南方醫(yī)科大學(xué)珠江醫(yī)院課題組共同研發(fā)一種腫瘤靶向的新型siRNA給藥系統(tǒng)，研究成果被國際權(quán)威核酸研究雜志Nucleic Acids Research接受發(fā)表。銳博生物利用這一腫瘤靶向的給藥技術(shù)正在開發(fā)多個腫瘤治療的核酸藥物。

“我們在廣州組成了一個國際化的科研隊(duì)伍來研究RNA治療方法。同時，為了中國科學(xué)家了解核酸生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的世界前沿，加強(qiáng)中國與國際的交流合作，促進(jìn)中國核酸生物產(chǎn)業(yè)的發(fā)展，我們主辦了‘廣州核酸國際論壇（CNAF）’，反響很好，很成功。去年11月的第二屆論壇，我們邀請到了核酸領(lǐng)域的國際頂級專家，獲得巨大成功，大家很受啟發(fā)，也讓國際同行都了解到廣州是一個充滿了機(jī)會的地方?！?/p>

基因組文庫 “個人”的藥物

采訪間，梅洛博士多次強(qiáng)調(diào)中國機(jī)會。他不僅希望自己抓住中國機(jī)會，也希望中國能抓住這個生命科學(xué)領(lǐng)域的機(jī)會，尤其是功能基因組研究的機(jī)會。因?yàn)檫@將是一場醫(yī)療界的革命，可能會產(chǎn)生很多新型藥物。

2011年，以梅洛博士為帶頭人的銳博生物“基因沉默技術(shù)與治療研發(fā)團(tuán)隊(duì)”入選廣東省引進(jìn)的第二批創(chuàng)新科研團(tuán)隊(duì)

研究基因功能，中國有天然的優(yōu)勢。“中國是世界上人口最多的國家，有一位學(xué)者曾提過，如果我們系統(tǒng)地探究中國的人口基因信息，就很容易對所有人進(jìn)行研究，這對治療、研究、提升醫(yī)療保健的質(zhì)量都很有用?！?/p>

“而且基因組研究僅僅剛開始，我們還需要研究基因與整個生理學(xué)的關(guān)系，這需要數(shù)年時間。讓我驚訝的是，其他的國家的政府，比如美國、歐洲各國政府，并沒有意識到我們所面臨的巨大機(jī)會。幸運(yùn)的是中國正在逐漸加大對基礎(chǔ)科學(xué)的研究投入，但還需要投入更快、更多?！?/p>

目前，銳博生物構(gòu)建了亞洲第一個人類全基因組siRNA文庫，覆蓋2萬多個基因，進(jìn)行基因功能的篩選。篩選出基因功能，意義何在呢？

梅洛博士說：“比如你有一本書，如果你了解這本書，就要從頭開始，把每一個字母排成一行一行這樣讀下去，這就是我們現(xiàn)在對人DNA所做的事情：基因序列，從人身上提取DNA，弄清每個‘字母’在其DNA中的含義，通過‘讀書’明白每個個體的基因差異，然后排序，揭秘DNA中的信息?！?/p>

“當(dāng)然，每個人都是一本不一樣的‘書’，這就是個人化藥物的基礎(chǔ)。了解個人的基因信息，并與其他人進(jìn)行對比；將病人的與健康人的進(jìn)行對比，找到不同，就能明白致病的基因原因。就可以因人而異，針對個體基因研發(fā)‘個人’的藥物，這是很多生物醫(yī)藥公司都很感興趣的領(lǐng)域?！?/p>

銳博生物的研發(fā)核心梅洛博士（中）、張必良博士（左）和丹米其·薩瑪斯基博士（右）

一顆好奇心

生于1960年的梅洛是被恐龍骨引入科學(xué)世界的。梅洛的父親是一名古生物學(xué)家，梅洛童年時經(jīng)常跟著父親在美國西部尋找化石。

高中時代，梅洛的興趣逐漸轉(zhuǎn)移到了基因工程方面。“高中的時候，我讀到過關(guān)于克隆人類胰島素基因的文章，利用細(xì)菌人工合成胰島素，這一成果為全球數(shù)百萬糖尿病患者帶來了福音?？茖W(xué)研究能夠真正地對人類健康產(chǎn)生影響，這個想法激起了我的興趣?！泵仿宀┦炕貞浾f。

“科學(xué)就像是冒險(xiǎn)，我們永遠(yuǎn)說不準(zhǔn)下一個重大發(fā)現(xiàn)會是在什么領(lǐng)域，我們無法預(yù)測。這就是科學(xué)的美妙之一?！?/p>

對于如何提高年輕人對生命科學(xué)的興趣，如何創(chuàng)新，梅洛認(rèn)為保持一顆好奇心很重要。

但科研環(huán)境同樣重要，要給學(xué)生機(jī)會讓他們創(chuàng)新?！昂芏嘀袊鴮W(xué)生出國而不在國內(nèi)深造，原因就是中國太強(qiáng)調(diào)翻譯、運(yùn)用，那扼殺了創(chuàng)造力。比如我們研究細(xì)菌，很多人覺得過時了，覺得微不足道。細(xì)菌這種生物雖然很簡單，但能‘教’給我們很多知識，能幫助我們了解蛋白質(zhì)，甚至治療糖尿病等等，我們從中發(fā)現(xiàn)了與人類基因相關(guān)的部分。要想創(chuàng)新，就得給人們機(jī)會去充分挖掘自己的創(chuàng)造力、好奇心，不要一味投資讓人們?nèi)フ抑斡┌Y的方法，而是要給人們機(jī)會去滿足自己的好奇心，讓人們跟著興趣走，去探索細(xì)胞怎么工作，大腦怎么工作,不要過分強(qiáng)調(diào)應(yīng)用研究。如果中國想要得到諾貝爾醫(yī)學(xué)獎，就需要投資基礎(chǔ)科學(xué)，讓學(xué)生更具創(chuàng)造力?！?/p>

“如果只是一味地翻譯已經(jīng)研究出來的東西，那就會錯失發(fā)現(xiàn)新大陸的機(jī)會。比如CRISPR，這是一種令人興奮的基因組編輯技術(shù)，利用這種技術(shù)永久改變DNA，能夠永久性地修正一些自然情況下出現(xiàn)的錯誤，改變動植物的基因，對農(nóng)業(yè)來講很重要。這一研究最初開始于對細(xì)菌的研究，研究細(xì)菌如何抵抗病毒。如果只是想研究人類的藥物之類的，那就永遠(yuǎn)不可能去研究細(xì)菌如何抵抗病毒這樣新奇古怪的事物?！?/p>

梅洛說：“中國學(xué)生和其他各國學(xué)生一樣具有創(chuàng)造力，因?yàn)樵诨驅(qū)用嫔衔覀兌际窍嗨频?，我們甚至是兄弟姐妹?00-200代以前，我們擁有共同的祖先，他們住在非洲。5萬年前人類走出非洲。非洲的基因差異比世界其他地方都多，因?yàn)槟抢锸侨祟惖钠鹪吹?。人類最大的差別不是在基因上，而是在文化上。我們的文化、語言發(fā)展得太快了，以至于我們認(rèn)為我們是不同的，但其實(shí)我們是相同的，科學(xué)家都明白這一點(diǎn)，尤其是生物醫(yī)藥學(xué)家，我們是一大家人?！?/p>