李建章 張道培 張淑玲鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 鄭州 450014 鄭州人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 鄭州 450000

·罕見(jiàn)病例報(bào)告·

卵巢性腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良1例報(bào)道并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

李建章1）張道培2）張淑玲2）
1）鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 鄭州 450014 2）鄭州人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 鄭州 450000

卵巢性腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良；神經(jīng)系統(tǒng)檢查

卵巢性腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良（ovarioleukodystrophies disease，OLD）是指腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良伴有月經(jīng)初潮異?；蛟l(fā)早期卵巢衰竭，是一個(gè)罕見(jiàn)的疾病實(shí)體。臨床上1993年Hanefeld等以白質(zhì)消融（vanishing white matter，VWM）首次報(bào)道；1994年Schiffmann等以兒童共濟(jì)失調(diào)伴中樞神經(jīng)系統(tǒng)髓鞘形成減少（childhood ataxia with central nervous system hypomyelination，CACH）為標(biāo)題報(bào)道；1997年van der Knaap等以白質(zhì)消融性白質(zhì)腦?。╨eukoencephalopathy with vanishing white matter）為標(biāo)題報(bào)道，目前推薦以卵巢性腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良命名［1］。目前國(guó)內(nèi)尚未有報(bào)道，近期我們遇到1例，報(bào)道如下。

1 病例簡(jiǎn)介

張某，女，29歲，以精神異常2年余住院。2年前出現(xiàn)反應(yīng)遲鈍，呆滯，注意力不集中，記憶力差，言語(yǔ)少。癥狀逐漸加重，出現(xiàn)亂語(yǔ)，行為怪異，外跑，不自主發(fā)笑，偶有尿失禁，進(jìn)食不規(guī)律等就診。家屬否認(rèn)有幻覺(jué)、妄想等。既往史：患者13歲月經(jīng)初潮，不規(guī)則，一直就醫(yī)服藥，21歲結(jié)婚，后因不孕經(jīng)彩超診斷診為卵巢早衰，于23歲離婚，多方求治，27歲再婚，后又離婚，心理上屢受壓抑。近1a多來(lái)已停經(jīng)。無(wú)血管病危險(xiǎn)因素，無(wú)中毒輸血等病史。體格檢查：無(wú)異常。精神檢查：對(duì)環(huán)境漠不關(guān)心，久問(wèn)不答，膽怯害怕，不自主發(fā)笑或微哭，不能配合檢查。神經(jīng)系統(tǒng)檢查無(wú)錐體束及錐體外系異常。

2 輔助檢查

視乳頭蒼白，邊界請(qǐng)，提示原發(fā)性視神經(jīng)萎縮；彩超檢查為卵巢早衰，無(wú)發(fā)現(xiàn)腫瘤等。血清性激素6項(xiàng)（2015-08-07）：雌二醇（E2）18pg/mL（參考值20～75）；黃體生成素（HLH）63.82mIU/mL（1.24～8.62）；垂體泌乳素（PRL）10.04pg/mL（3.34～26.72）；孕酮（PROG）0.55pg/mL（0.1～0.84）；睪酮（TESTO）0.09pg/ml（0-0.9）；卵泡生成素（HFSH）86.38mIU/mL（1.27～19.26）；血促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH，08：00）83.37pg/mL（7.5～58）；血皮質(zhì)醇（Cortisol，08：00）19.53μg/dL（8.7～22）。血同型半胱氨酸33.6mmol/L。腦脊液細(xì)胞學(xué)檢查顯示淋巴細(xì)胞稍增高，余無(wú)異常，血管炎及結(jié)締組織病等檢查均無(wú)異常，甲狀腺及肝脾彩超無(wú)異常，抗細(xì)胞核抗體及細(xì)胞表面抗體未發(fā)現(xiàn)異常。影像學(xué)檢查見(jiàn)圖1。經(jīng)激素短期沖擊治療效果不明顯，僅哭聲增大，余無(wú)明顯改變。

圖1 卵巢性腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良A、B為T(mén)2，示彌漫性、對(duì)稱(chēng)性腦白質(zhì)病變；B疑有空腔形成；C、D為FLAIR，顯示廣泛白質(zhì)病變信號(hào)不均，內(nèi)有空腔樣低信號(hào)區(qū)，以D明顯，為白質(zhì)消融；E為T(mén)1，示胼胝體膝部及體前部受侵，F(xiàn)為DWI；顯示胼胝體前、后部受侵；G為MRA未見(jiàn)異常。

圖2 卵巢性腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良波譜檢查A為病變區(qū)，代謝產(chǎn)物普遍低，NAA消失，乳酸峰明顯可見(jiàn)；B為病灶鄰近區(qū)，所示波譜較低，NAA峰降低明顯，可見(jiàn)乳酸峰

3 討論

3.1 卵巢早衰（Premature ovarian failure，POF）為原發(fā)性卵巢功能缺陷，在40歲前以原發(fā)性或繼發(fā)性閉經(jīng)持續(xù)6個(gè)月以上、并伴促性腺激素升高或性腺激素水平降低為特征。女性20歲前約占1/10 000，30歲前約占1/1 000，30～39歲約占1/100。POF可有多種原因引起，如醫(yī)源性（手術(shù)、放療、化療等）、感染（帶狀皰疹、巨細(xì)胞病毒等）、自身免疫性疾病、染色體缺陷、脆性X綜合征、特納綜合征、單基因缺陷等，部分病因不明者可稱(chēng)為特發(fā)性［1］。

3.2 卵巢早衰引起腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良的機(jī)制 但近年來(lái)，越來(lái)越多的研究發(fā)現(xiàn)大腦也是雌激素的重要靶器官。雌激素主要由卵巢和胎盤(pán)產(chǎn)生，對(duì)大腦有多種神經(jīng)保護(hù)作用，如增加大腦皮質(zhì)突觸可塑性和樹(shù)突棘數(shù)量及海馬結(jié)構(gòu)內(nèi)突觸可塑性和樹(shù)突棘的密度等，來(lái)提高學(xué)習(xí)記憶能力和認(rèn)知功能；雌激素對(duì)人類(lèi)大腦白質(zhì)的影響，研究發(fā)現(xiàn)在青春期它參與大腦白質(zhì)的形成，直至中老年期均對(duì)白質(zhì)有較強(qiáng)的保護(hù)作用，可減慢白質(zhì)脫髓鞘［2］。這或許可以解釋卵巢早衰、雌激素缺乏導(dǎo)致大腦白質(zhì)疏松的發(fā)生。

關(guān)于真核細(xì)胞起始因子2B（eukaryotic initiation factor 2B，EIF2B）突變?cè)谀X白質(zhì)消融（vanishing white matter disease，VWM）中的作用目前尚有爭(zhēng)議。Fogli等2003年報(bào)道8個(gè)病人7個(gè)有EIF2B突變［3，4］。EIF2B由5個(gè)亞基（α-ε）構(gòu)成，以ε亞基最大，EIF2B在蛋白質(zhì)合成和調(diào)控中發(fā)揮關(guān)鍵作用，其功能正常對(duì)細(xì)胞非常重要，它的突變會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)退行性疾病-白質(zhì)消融性白質(zhì)腦病，其中大部分是由于EIF2Bε突變所致［5］。為什么VWM僅選擇性的累及或主要累及腦白質(zhì)機(jī)制尚不清，可能與VWM患者中未折疊蛋白反應(yīng)的激活均限制在大腦白質(zhì)內(nèi)，神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)EIF2B的表達(dá)較其他細(xì)胞低，或星形細(xì)胞和少突膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（endoplasmic reticulum，ER）裝載量較其他細(xì)胞高，使得其對(duì)ER應(yīng)激更敏感所致。但也有研究認(rèn)為EIF2Bε在功能上的意義還不清楚，就突變而言，還不能確定突變導(dǎo)致的EIF2B活性下降程度和疾病的嚴(yán)重程度間有直接關(guān)系，因此將EIF2B活性測(cè)定作為腦白質(zhì)消融癥的診斷依據(jù)也欠適宜［5］。這與臨床觀察是一致的，Gaudiano等2008年報(bào)道1例卵巢性腦白質(zhì)發(fā)育不良患者不伴有EIF2B突變［4］，F(xiàn)ogli等在報(bào)道的8例中，也有1例無(wú)突變。

3.3 臨床表現(xiàn)

3.3.1 發(fā)病年齡：EIF2B突變可引起一組廣泛的臨床疾病譜，可由先天性畸形到孤立的卵巢早衰，形成一個(gè)EIF2B相關(guān)疾病慨念［6］。在Labauge報(bào)告的一組包括兒童共濟(jì)失調(diào)伴中樞神經(jīng)系統(tǒng)髓鞘形成減少（hypomyelination）和腦白質(zhì)消融綜合征共177例中，2歲前發(fā)病占22％，2～5歲發(fā)病占46％，5～16歲發(fā)病占18％，16歲后發(fā)病占15％［7］。卵巢性腦白質(zhì)發(fā)育不良是EIF2B突變相關(guān)性疾病的一種，其發(fā)病年齡較大，傾向于遲發(fā)，以15～30歲青中年多，其原因認(rèn)為EIF2B突變是一個(gè)緩慢的突變，卵巢衰竭也需要一定的時(shí)間，部分病人在月經(jīng)功能紊亂后繼閉經(jīng)才發(fā)病。

3.3.2 月經(jīng)異常、閉經(jīng)及性激素異常：部分病人表現(xiàn)為青春期發(fā)育延遲或在月經(jīng)來(lái)潮時(shí)經(jīng)期不規(guī)則、月經(jīng)量少，后逐漸延遲至完全閉經(jīng)。部分患者為原發(fā)性閉經(jīng)。超聲檢查發(fā)現(xiàn)卵巢萎縮或?yàn)闂l紋狀。促性腺激素水平升高或性腺激素水平低。

3.3.3 臨床癥狀多樣：大多患者青春期發(fā)育正?；蚪咏！Ｖ橇Πl(fā)育早期可正常，也可表現(xiàn)有語(yǔ)言延遲；步態(tài)障礙、共濟(jì)失調(diào)；智商低、學(xué)習(xí)困難等。隨病程發(fā)展癥狀漸加重，精神癥狀主要為反應(yīng)遲鈍、注意力不集中、思動(dòng)性下降、抑郁、驚恐、少語(yǔ)或自言自語(yǔ)、久問(wèn)不答、記憶力明顯下降，甚至癡呆；神經(jīng)癥狀主要為錐體系或錐體外系癥狀，動(dòng)作笨拙、伴隨運(yùn)動(dòng)減少、癲癇發(fā)作、面-口-手失用、視神經(jīng)萎縮、視覺(jué)注意力降低、吞咽困難、肢體失用、肢體無(wú)力、腱反射活躍，巴賓斯基征陽(yáng)性，步態(tài)障礙、共濟(jì)失調(diào)等。上述癥狀有時(shí)可因輕微的感染，輕微的頭部外傷或驚嚇等刺激導(dǎo)致間斷性、亞急性進(jìn)行性惡化。原因在于EIF2B作為蛋白質(zhì)的合成調(diào)節(jié)器，在細(xì)胞應(yīng)力狀態(tài)下，影響EIF2B相關(guān)疾病的應(yīng)力敏感性［6］。這些癥狀多在停經(jīng)后發(fā)生或在月經(jīng)異常過(guò)程中伴隨發(fā)生［1，2，8］。

3.4 輔助檢查 MRI檢查對(duì)于本病診斷具有重要價(jià)值，主要表現(xiàn)為：（1）雙側(cè)大腦半球彌漫性、對(duì)稱(chēng)性腦白質(zhì)信號(hào)異常，T1呈低信號(hào)，T2及FLAIR序列呈高信號(hào)；（2）在FLAIR序列可顯示白質(zhì)內(nèi)有信號(hào)強(qiáng)度降低區(qū)，類(lèi)似腦脊液樣空腔或囊變，為白質(zhì)明顯損傷及稀薄所致（白質(zhì)消融）；（3）彌漫性皮層及皮質(zhì)下萎縮，額葉可相對(duì)明顯，腦室擴(kuò)大；（4）小腦白質(zhì)受累相對(duì)輕，顯示高信號(hào)改變，可伴小腦萎縮，主要累及蚓部；（5）病變也可累及基底節(jié)（雙側(cè)丘腦）及胼胝體萎縮等。（6）波譜成像顯示白質(zhì)區(qū)所有代謝產(chǎn)物彌漫性降低，其中以N-乙酰基天冬氨酸最明顯；乳酸大量增加［1-8］。部分病人可有視神經(jīng)萎縮；腦電圖可以異常，但無(wú)特異性。

4 本病目前無(wú)統(tǒng)一診斷標(biāo)準(zhǔn)

我們提出以下依據(jù)供參考：（1）青中年女性，青春期發(fā)育正?；蜓舆t；（2）月經(jīng)初潮異常，量少，周期不規(guī)則，后漸停經(jīng)；或原發(fā)性閉經(jīng)，卵巢早衰或?yàn)闂l紋卵巢，性腺水平異常；（3）以精神或神經(jīng)功能障礙為主的進(jìn)行性腦功能障礙；（4）MRI彌漫性、對(duì)稱(chēng)性腦室周?chē)鞍肼褕A中心白質(zhì)病變，多伴有白質(zhì)消融所致的腦脊液樣空腔或氣泡樣征，增強(qiáng)掃描不強(qiáng)化；（5）波譜檢查顯示正常腦代謝產(chǎn)物波譜普遍降低，以N-乙?；於彼嶙蠲黠@，乳酸增加；（6）基因檢測(cè)可有EIF2B突變，以5或ε亞基最多見(jiàn)；（7）其他血常規(guī)、肝腎甲狀腺功能、生化代謝等檢查多正常，有鑒別診斷意義。

總之，卵巢性白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良的主要共同臨床表現(xiàn)是原發(fā)性卵巢功能障礙（卵巢早衰）、腦白質(zhì)病變、磁共振波譜異常。我們的病人具有：卵巢早衰及性激素異常；以精神癥狀為主的腦損害癥狀；視神經(jīng)萎縮；彌漫性、對(duì)稱(chēng)性腦白質(zhì)病變伴囊性空腔形成；腦白質(zhì)區(qū)及其鄰近區(qū)域正常腦代謝產(chǎn)物降低，NAA幾近消失，乳酸大量增加；經(jīng)多家省級(jí)及其以上醫(yī)院對(duì)細(xì)胞內(nèi)抗原抗體、抗神經(jīng)元表面抗原抗體、遺傳性代謝病氨基酸和?；鈮A譜分析、尿液有機(jī)酸綜合分析等檢查，可排除其他疾病；治療效果不佳，依據(jù)以上特點(diǎn)，雖未及時(shí)查EIF2B是否突變，臨床基本確診。

本病無(wú)特異性治療，主要為對(duì)癥處理，女性卵巢激素補(bǔ)充治療并不能治愈疾病。

［1］Mathis S，，Scheper GC，Baumann N，et al.The ovarioleukodystrophy［J］.Clinical Neurology Neurosurgery，2008，110（10）：1 035-1 037.

［2］羅艷敏.短期雌激素替代治療對(duì)中老年卵巢切除大鼠行為學(xué)及大腦白質(zhì)作用的研究［D］.重慶醫(yī)科大學(xué)碩士學(xué)位論文，2014.

［3］Fogli A，Rodriguez D，Eymard-Pierre E，et al.Ovarian failure related to eukaryotic initiation factor 2Bmutations［J］.Am J Hum Genet，2003，72（6）：1 544-1 550.

［4］Gaudiano C，Di Perri C，Scali O，et al.A case of ovarioleukodystrophy without eIF2B4mutations［J］.Journal of the Neurological Sciences，2008，268（1-2）：183-186.

［5］劉銳.eIF2B結(jié)構(gòu)功能研究及其與VWM的關(guān)系［D］.復(fù)旦大學(xué)博士學(xué)位論文，2010.

［6］Peter L，Niel F，Catenoix H，et al.Acute neurological deterioration in ovarioleukodystrophy related to EIF2Bmutations：pregnancy with oocyte donation is a potentially precipitating precipitating factor［J］.Eur J Neurology，2008，15（1）：94-97.

［7］Labauge P，Horzinski L，Ayrignac X，et al.Natural history of adult-onset eIF2B-related disorders：a multi-centric survey of 16cases［J］.Brain，2009，132（pt8），2 161-2 169.

［8］Schiffmann R，Tedeschii G，Kinkel RP，et al.Leukodystrophy in patients with ovarian dysgenesis［J］.Ann Neurol，1997，41（5）：654-661.

（收稿2015-09-25）

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