王星星 胡 勇夏國棟 李夢君

（解放軍第105醫(yī)院病理科，合肥 230031）

CD44＋／CD24－和 CK5／6在乳腺浸潤性導(dǎo)管癌、乳腺普通型導(dǎo)管增生和低級別導(dǎo)管原位癌中的表達

王星星 胡 勇*夏國棟 李夢君

（解放軍第105醫(yī)院病理科，合肥 230031）

目的 探討乳腺浸潤性導(dǎo)管癌、普通型導(dǎo)管增生和低級別導(dǎo)管原位癌組織中CD44＋／CD24－和 CK5／6的表達和意義。方法 采用免疫組織化學(xué)染色檢測30例乳腺浸潤性導(dǎo)管癌中CD44＋／CD24－、CK5／6和 P63的表達、30例乳腺普通型導(dǎo)管增生組織中 CD44＋／CD24－、CK5／6、34βE12和 CK8的表達和30例低級別導(dǎo)管原位癌中 CD44＋／CD24－、CK5／6的表達。結(jié)果 30例乳腺浸潤性導(dǎo)管癌中24例呈CD44＋／CD24－，30例普通型導(dǎo)管增生中9例呈 CD44＋／CD24－和30例低級別導(dǎo)管原位癌中19例呈 CD44＋／CD24－，3組相比具有統(tǒng)計學(xué)意義。浸潤性導(dǎo)管癌中CD44＋／CD24－表型與患者的年齡、月經(jīng)狀況、腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、組織學(xué)分級、ER、PR和HER－2無相關(guān)性。30例乳腺浸潤性導(dǎo)管癌中6例表達CK5／6，30例乳腺普通型導(dǎo)管增生中全部表達 CK5／6，30例低級別導(dǎo)管原位癌中 8例表達CK5／6，3組相比具有統(tǒng)計學(xué)意義。結(jié)論 CD44＋／CD24－和CK5／6聯(lián)合使用可用于鑒別乳腺浸潤性導(dǎo)管癌、普通型導(dǎo)管增生和低級別導(dǎo)管原位癌。

浸潤性導(dǎo)管癌；普通型導(dǎo)管增生；低級別導(dǎo)管原位癌；CD44＋／CD24－；CK5／6

乳腺癌是一類在分子水平上高度異質(zhì)性的惡性腫瘤，無論在組織形態(tài)、免疫表型、生物學(xué)行為還是治療反應(yīng)上都存在極大的差異。其中，以浸潤性導(dǎo)管癌（invasive ductal carcinoma，IDC）最為常見。其在形態(tài)學(xué)上多表現(xiàn)為管狀、索條狀結(jié)構(gòu)，部分呈巢狀和實體狀。乳腺普通型導(dǎo)管增生（usual ductal hyperplasia，UDH）是一種良性導(dǎo)管型增生病變或一種定向干細(xì)胞病變。增生的細(xì)胞多種多樣，彼此間相互黏附，有的甚至形成增生的細(xì)胞團，呈實體狀充填閉塞固有管腔。而低級別導(dǎo)管原位癌 （low grade DCIS）是一種腫瘤性的導(dǎo)管內(nèi)病變，其特征為導(dǎo)管型腫瘤性上皮細(xì)胞增生明顯，細(xì)胞形態(tài)單一，大小一致，輕度異型，未突破導(dǎo)管基膜，無間質(zhì)浸潤。這樣，就使得在臨床工作中鑒別 IDC、UDH和低級別 DCIS尤為重要。本文選擇30例IDC、30例UDH和30例低級別DCIS病例，分別行免疫組化雙染CD44和CD24，單染 CK5／6、p63和 34βE12等抗體，分析了 CD44＋／CD24－和 CK5／6在三種病變中的表達和意義。

材料和方法

1.材料

收集解放軍第105醫(yī)院2008年1月 ～2013年1月乳腺 IDC蠟塊30例，所有乳腺癌患者均未行放療和化療，年齡 39歲 －67歲，中位年齡 50.2歲，其中，≥50歲者13例，＜50歲17例，≥2枚淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者16例，＜2枚淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者14例。腫瘤直徑≤2.0cm 7例，＞2.0cm 23例。組織學(xué)分級：Ⅰ～Ⅱ級17例，Ⅲ級13例。收集乳腺UDH蠟塊30例，年齡20歲 －76歲，中位年齡43.4歲。收集低級別DCIS蠟塊30例，年齡28－63歲，中位年齡39.2歲。

2.試劑

鼠抗人單克隆抗體CD44（克隆號156-3C11）購自Thermo公司，工作濃度 1：100；鼠抗人單克隆抗體CD24（克隆號SN3b）購自NeoMarkers公司，工作濃度1：50；即用型鼠抗人單克隆抗體 CK5／6（克隆號D5／16B4）、CK8（克隆號TS1）、CK（克隆號34βE12）、P63（克隆號4A4）、ER（克隆號SP1）、PR（克隆號SP2）和HER-2（克隆號 SP3）均購自福州邁新公司；SP免疫組化雙染試劑盒購自福州邁新公司。

3.方法

對收集的所有蠟塊切片行 HE染色。對IDC的蠟塊行免疫組織化學(xué)單染 CK5／6、P63、ER、PR和HER-2，并雙染CD44和CD24；對乳腺UDH的蠟塊行免疫組織化學(xué)單染 CK5／6、CK8和 34βE12，并雙染CD44和CD24；對低級別DCIS的蠟塊行免疫組織化學(xué)單染CK5／6，雙染CD44和CD24。用PBS代替一抗作陰性對照，用已知陽性切片作陽性對照，為保證雙染結(jié)果的可靠性，每一批實驗均進行單染作對照。

4.結(jié)果判讀

4.1 HE染色

對IDC、UDH和低級別DCIS蠟塊進行 HE染色和病理診斷，并對IDC行組織學(xué)Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ分級。

4.2 免疫組織化學(xué)染色

CD44和 CD24：CD44染色結(jié)果細(xì)胞膜呈紅色為陽性，CD24染色結(jié)果以細(xì)胞質(zhì)和（或）胞膜呈藍(lán)黑色為陽性。雙染結(jié)果顯示細(xì)胞膜呈紅色，胞質(zhì)或胞膜無藍(lán)黑色干擾的腫瘤細(xì)胞判定為 CD44＋／CD24－細(xì)胞。由兩位高年資病理醫(yī)師采用雙盲法閱片，CD44＋／CD24－細(xì)胞在腫瘤組織中比例均以≥1%為陽性，其中陽性細(xì)胞介于1～10%為 ＋（1分），陽性細(xì)胞介于11～50%為 ＋＋（2分），陽性細(xì)胞介于51～75%為 ＋＋＋（3分），陽性細(xì)胞介于 76～100%為＋＋＋＋（4分）［1］。ER和 PR：陽性細(xì)胞著色定位于細(xì)胞核，切片中陽性細(xì)胞≥15%為陽性（＋）［2］。HER-2：陽性細(xì)胞著色定位于細(xì)胞膜。0：無染色或≤10%的浸潤癌細(xì)胞呈現(xiàn)不完整的、微弱的細(xì)胞膜染色；1＋：＞10%的浸潤癌細(xì)胞呈現(xiàn)不完整的、微弱的細(xì)胞膜染色；2＋：有兩種情況，第一種為 ＞10%的浸潤癌細(xì)胞呈現(xiàn)不完整和／或弱至中等強度的細(xì)胞膜染色，第二種為≤10%的浸潤癌細(xì)胞呈現(xiàn)強而完整的細(xì)胞膜染色；3＋：＞10%的浸潤癌細(xì)胞呈現(xiàn)強而完整的細(xì)胞膜染色［3］。CK5／6、CK8和34βE12：陽性細(xì)胞著色定位于細(xì)胞質(zhì)，呈棕黃色。P63：陽性細(xì)胞著色定位于細(xì)胞核，呈棕黃色。

5.統(tǒng)計學(xué)處理

所有數(shù)據(jù)均采用 SPSS13.0進行統(tǒng)計學(xué)分析，采用 χ2檢驗，P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

1.CD44＋／CD24－表型在乳腺浸潤性導(dǎo)管癌、乳腺普通型導(dǎo)管增生和低級別導(dǎo)管原位癌中的表達

30例IDC中24例呈CD44＋／CD24－（圖1a），占80%，其中 ＋、＋＋、＋＋＋和 ＋＋＋＋的分別為14例（46.7%）、6例（20%）、2例（6.7%）和 2例（6.7%）；30例 UDH中 9例呈 CD44＋／CD24－，占30%，且均為 ＋（圖1b）（表1）；30例低級別DCIS中19例呈CD44＋／CD24－（圖1c），占63%。IDC組與UDH組相比，具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＝0.000）；UDH組與低級別 DCIS組相比，具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

2.CK5／6在乳腺浸潤性導(dǎo)管癌和乳腺普通型導(dǎo)管增生中的表達

30例IDC中6例表達CK5／6（圖2a），占20%，此6例浸潤性導(dǎo)管癌P63均為陰性表達（圖2b），確信其為非肌上皮來源；同時分析ER、PR和HER-2狀態(tài)，發(fā)現(xiàn)此6例病例均為 ER、PR、HER-2陰性表達，故此6例乳腺癌病例可歸為基底細(xì)胞樣乳腺癌。30例UDH中均表達CK5／6（表2），且與34βE12和CK8形成特征性的“鑲嵌式”表達（圖3A～D）。30例低級別導(dǎo)管原位癌中 8例表達 CK5／6（圖4）。UDH組和IDC組相比，UDH組與低級別 DCIS組相比，均具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

圖1 CD44＋／CD24－表型在乳腺浸潤性導(dǎo)管癌、乳腺普通型導(dǎo)管增生和低級別導(dǎo)管內(nèi)癌中的表達。A.乳腺浸潤性導(dǎo)管癌高呈 CD44＋／CD24－（400×）；B.乳腺普通型導(dǎo)管增生中少數(shù)細(xì)胞呈CD44＋／CD24－（400×）；C.低級別導(dǎo)管原位癌中部分細(xì)胞呈CD44＋／CD24－（400×）Fig.1 the expression of CD44＋／CD24－in IDC group and UDH group.A.a strong expression of CD44＋／CD24－in IDC（400×）；B.a few cells express CD44＋／CD24－in UDH（400×）；C.some cells express CD44＋／CD24－in low grade DCIS（400×）

圖2 CK5／6和P63在乳腺浸潤性導(dǎo)管癌中的表達。A.浸潤性導(dǎo)管癌表達 CK5／6（200×）；B.浸潤性導(dǎo)管癌P63顯示肌上皮缺失（200×）Fig.2 the expression of CK5／6 and P63 in IDC.A.the expression of CK5／6 in IDC（200×）；B.staining of P63 demonstrate the lack of myoepithelial in IDC（200×）

表 1 CD44＋／CD24－表型在乳腺浸潤性導(dǎo)管癌、乳腺普通型導(dǎo)管增生和低級別導(dǎo)管原位癌中的表達Table 1 The expression of CD44＋／CD24－in IDC group，UDH group and low grade DCIS group

3.乳腺浸潤性導(dǎo)管癌 CD44＋／CD24－表型與臨床病理資料的關(guān)系

30例 IDC中，CD44＋／CD24－表型與患者的年齡、月經(jīng)狀況、腫瘤大小、組織學(xué)分級、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、ER、PR和HER-2等均無相關(guān)性（P＞0.05）（表3）。

圖3 CK5／6、34βE12和CK8在乳腺普通型導(dǎo)管增生中形成“插花樣”表達及CD44＋／CD24－表型在乳腺普通型導(dǎo)管增生中的陰性表達。A.乳腺普通型導(dǎo)管增生（HE400×）；B.乳腺普通型導(dǎo)管增生 CK5／6陽性表達（400×）；C.乳腺普通型導(dǎo)管增生 34βE12陽性表達（400×）；D.乳腺普通型導(dǎo)管增生 CK8陽性表達 （400×）Fig.3 the expression of CK5／6、34βE12 and CK8 display“figure Inserting”pattern in UDH and the negative expression of CD44＋／CD24－in UDH.a.UDH（HE400×）；b.the expression of CK5／6 in UDH（400×）；c.the expression of 34βE12 in UDH（400×）；d. the expression of CK8 in UDH（400×）

圖4 低級別導(dǎo)管原位癌 CK5／6陽性表達 （×200）Fig.4 the expression of CK5／6 in low grade DCIS（×200）

表2 CK5／6在乳腺浸潤性導(dǎo)管癌、乳腺普通型導(dǎo)管增生和低級別導(dǎo)管原位癌中的表達Table 2 The expression of CK5／6 in invasive ductal carcinoma group，usual ductal hyperplasia group and low grade DCIS group

表 3 乳腺浸潤性導(dǎo)管癌 CD44＋／CD24－表型與臨床病理資料的關(guān)系Table 3 The relationship between CD44＋／CD24－phenotype and clinical characteristics in IDC

討 論

1.CD44＋／CD24－表型與乳腺癌干細(xì)胞

腫瘤干細(xì)胞是既具有腫瘤細(xì)胞的特征又具有干細(xì)胞的特征的一群細(xì)胞，其生物學(xué)特征表現(xiàn)為自我更新性、高致瘤性，并具有分化潛能和抵抗放化療的能力［4］。腫瘤干細(xì)胞具有不同的分子標(biāo)記物。近年來，研究者提出使用分子標(biāo)記物 CD44＋／CD24－、ALDH1和CD133等進行乳腺癌干細(xì)胞的分選［5］。其中，CD44＋／CD24－是目前乳腺癌干細(xì)胞公認(rèn)的表面分子標(biāo)記物。2003年，AI-HAJJ用 NOD／SCID小鼠研究乳腺癌時發(fā)現(xiàn)，僅用100個免疫表型為 CD44＋／CD24－、Lineage-的腫瘤細(xì)胞，就能在 NOD／SCID小鼠體內(nèi)形成腫瘤，而數(shù)百萬個不具有此表型的非腫瘤干細(xì)胞卻不能形成腫瘤［6］。本研究中，乳腺 IDC中 CD44＋／CD24－表型占 80%，其評分分別為 ＋（14例）、＋＋（6例）、＋＋＋（2例）和 ＋＋＋＋（2例），低級別DCIS中CD44＋／CD24－表型占63%，而UDH中CD44＋／CD24－表型僅占30%，這提示乳腺UDH、低級別 DCIS和 IDC中均存在CD44＋／CD24－的乳腺癌干細(xì)胞，且隨著乳腺良性病變向惡性病變的發(fā)展，其組織內(nèi)表達CD44＋／CD24－的乳腺癌干細(xì)胞也隨之增加。Dittmer［7］的研究指出：乳腺癌干細(xì)胞的起源有二：其一，正常干／祖細(xì)胞原本嚴(yán)密受控的自我更新能力調(diào)控失常；其二，乳腺不同類型細(xì)胞連續(xù)遺傳突變過程去分化，成為腫瘤干細(xì)胞。本研究中，UDH、低級別 DCIS和IDC中均出現(xiàn)了癌干細(xì)胞標(biāo)記物CD44＋／CD24－的表達，證明了乳腺癌干細(xì)胞起源于正常干／祖細(xì)胞的自我更新能力的調(diào)控失常；比較三組病變，不難發(fā)現(xiàn)，乳腺浸潤性導(dǎo)管癌中癌干細(xì)胞標(biāo)記物 CD44＋／CD24－的表達率較高，且評分較高，這也進一步說明，乳腺癌的發(fā)生可能與乳腺不同類型細(xì)胞連續(xù)遺傳突變?yōu)槿橄侔└杉?xì)胞有關(guān)。

2.CD44＋／CD24－表型與乳腺癌各臨床病理特征的關(guān)系

CD44是分布在細(xì)胞膜的糖蛋白，可能通過與透明質(zhì)酸的結(jié)合促進腫瘤細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞的黏附作用，從而增加癌腫侵襲性［8］。CD24也是分布在細(xì)胞膜表面的糖蛋白，其作為一種細(xì)胞黏附分子，通過與配體 P-選擇素結(jié)合介導(dǎo)了腫瘤細(xì)胞的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移［9］。Abraham等［10］應(yīng)用免疫組織化學(xué)技術(shù)回顧性分析了腫瘤組織中CD44＋／CD24－細(xì)胞的比例，發(fā)現(xiàn)CD44＋／CD24－細(xì)胞占腫瘤組織比例為 0～80%，但78%患者中CD44＋／CD24－的細(xì)胞比例 ＜10%，未發(fā)現(xiàn)與組織病理學(xué)特征有關(guān)，但可能與骨轉(zhuǎn)移有關(guān)。Tiezzi等［11］的研究發(fā)現(xiàn)，浸潤性導(dǎo)管癌中 CD44＋／CD24－的表達與患者的年齡、臨床病理分期、組織學(xué)分級和 HER-2的表達無關(guān)，但與患者的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)。本研究中，CD44＋／CD24－細(xì)胞占腫瘤組織的0～90%（＋～＋＋＋＋），未發(fā)現(xiàn)CD44＋／CD24－的表達與患者年齡、組織學(xué)分級和 HER-2相關(guān)，與Abraham等和 Tiezzi等的報道大致吻合。

3.CK5／6與乳腺前體細(xì)胞

人類乳腺組織含有 2種不同的上皮細(xì)胞：腺腔內(nèi)層的腺上皮細(xì)胞和外層的肌上皮細(xì)胞。Boecker等［12］的研究表明，乳腺腺上皮和肌上皮細(xì)胞具有共同的祖細(xì)胞（progenitor cell），即定向干細(xì)胞（progenitor stem cell），表達CK5（CK5／6）。這種定向干細(xì)胞可沿著腺系、經(jīng)腺中間細(xì)胞分化為腺終端細(xì)胞，也可沿著肌上皮系、經(jīng)肌上皮中間細(xì)胞分化為肌上皮終端細(xì)胞。也就是說，正常乳腺組織存在以下 5種細(xì)胞成分：①定向干細(xì)胞（祖細(xì)胞），CK5＋或CK5／6＋；②腺上皮中間細(xì)胞，也稱腺前驅(qū)細(xì)胞，CK5＋、CK8／18／19＋，也表達 CK1／5／10／14（克 隆 號34βE12）；③腺終末細(xì)胞，CK8／18／19＋；④肌上皮中間細(xì)胞，也稱肌上皮前驅(qū)細(xì)胞，CK5（CK5／6）＋和SMA＋，⑤肌上皮終末細(xì)胞，SMA＋。在乳腺干細(xì)胞的分化過程中，起始表達 CK5（CK5／6）的定向干細(xì)胞逐漸獲得CK8／18／19和SMA的表達，并逐漸丟失 CK5／6的表達，最終成為腺終末細(xì)胞和肌上皮終末細(xì)胞。按照“乳腺普通型導(dǎo)管增生是一種定向干細(xì)胞病變”的觀點［13］，普通型導(dǎo)管增生灶內(nèi)可出現(xiàn)多種細(xì)胞的表達，如 CK5／6＋的乳腺定向干細(xì)胞、34βE12＋的腺中間細(xì)胞和CK8＋的腺終端細(xì)胞，它們在UDH病灶內(nèi)鑲嵌式排列，構(gòu)成 UDH特征性的免疫表型，具有診斷意義［14，15］。

本研究中，30例UDH均出現(xiàn)了CK5／6、34βE12和 CK8的鑲嵌式表達，與國內(nèi)外文獻報道相吻合。30例IDC中，6例表達CK5／6（占20%），進一步的研究發(fā)現(xiàn)，其ER、PR和 HER-2的免疫表型均為陰性，因此，可歸類為基底細(xì)胞樣乳腺癌。有文獻報道，基底細(xì)胞樣乳腺癌來源于乳腺干細(xì)胞，其具有較高的增殖活性和高度侵襲性，易于復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。

4.CD44＋／CD24－和 CK5／6在鑒別 UDH、低級別DCIS和 IDC中的作用

臨床工作中，病理醫(yī)師經(jīng)常遇到鑒別UDH、低級別 DCIS和 IDC的情況，特別是當(dāng)普通型導(dǎo)管增生的細(xì)胞較多，填塞整個管腔時，呈實性生長時，此時借助于免疫組化鑒別 UDH、低級別 DCIS抑或 IDC尤為重要。本研究中使用標(biāo)記物CD44、CD24和CK5／6進行鑒別，同時，輔以抗體p63、CK8和 34βE12。若病變細(xì)胞表達乳腺癌干細(xì)胞的標(biāo)記物 CD44＋／CD24－，同時乳腺干細(xì)胞的標(biāo)記物CK5／6陰性（或陽性）時，要考慮浸潤性導(dǎo)管癌或低級別導(dǎo)管原位癌的診斷；若病變內(nèi)細(xì)胞表達乳腺干細(xì)胞標(biāo)記物 CK5／6，同時，乳腺癌干細(xì)胞的標(biāo)記物 CD44＋／CD24－不表達（或少有表達）時，考慮為UDH的診斷，此時，應(yīng)注意觀察CD44＋／CD24－的表達細(xì)胞數(shù)是否小于10%，是否出現(xiàn)了 UDH的特征性鑲嵌式（CK5／6、CK8和34βE12的）表達。綜上所述，乳腺干細(xì)胞標(biāo)記物CK5／6和乳腺癌干細(xì)胞的標(biāo)記物 CD44＋／CD24－及其它抗體（如 P63、34βE12和CK8等）的應(yīng)用，可以用來鑒別乳腺良惡性病變。在實際工作中需要積累更多的病例以進一步探討這一問題。

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Expression of CD44＋／CD24-and CK5／6 in invasive breast cancer，
usual ductal hyperplasia and low grade ductal carcinoma in situ

Wang Xingxing，Hu Yong*，Xia guodong，Li Mengjun
（Department of Pathology，the 105th hospital of PLA，Hefei 230031，China）

Objectives To explore the expression and significance of CD44＋／CD24－and CK5／6 in invasive ductal breastc arcinoma，usual ductal hyperplasia and low grade ductal carcinoma in situ.Methods Double immunohistochemical staining of CD44／CD24 was performed in 30 cases of invasive ductal carcinoma，30 cases of usual ductal hyperplasia and 30 cases of low grade ductal carcinoma in situ.Meanwhile，single immunohistochemical staining of CK5／6 and P63 was performed in invasive ductal carcinoma，single immunohistochemical staining of CK5／6，34βE12 and CK8 in usual ductal hyperplasia，and single immunohistochemical staining of CK5／6 in low grade ductal carcinoma in situ.Results 24，9，and 19 cases of CD44＋／CD24－phenotype were detected in invasive ductal carcinoma，usual ductal hyperplasia and low grade ductal carcinoma in situ，respectively.There were significant differences among the 3 groups.No significant correlation was found between the CD44＋／CD24－phenotype and patients’age，menstruation state，tumour size，lymph node metastasis，histological grade，ER，PR and HER－2.6 cases of invasive ductal carcinoma，totally 30 cases of usual ductal hyperplasia and 8 cases of low grade ductal carcinoma in situ were CK5／6 positive.Significant differences were observed among the 3 groups.Conclusion CD44＋／CD24－and CK5／6 can be used in combination to diagnose invasive ductal carcinoma，usual ductal hyperplasia and low grade ductal carcinoma in situ.

Invasive ductal carcinoma；Usual ductal hyperplasia；Low grade ductal carcinoma in situ；CD44＋／CD24－；CK5／6

R737.9

A

10.16705／j.cnki.1004-1850.2015.05.008

2015-05-25

2015-08-28

解放軍105醫(yī)院科研基金（2012YG10）

王星星，女（1974年），漢族，碩士

*通訊作者（To whom correspondence should be addressed）：huyong105＠126.com