，，

(南華大學附屬第一醫(yī)院皮膚性病科，湖南 衡陽 421001)

·個案報道·

種痘樣水皰病樣T細胞淋巴瘤1例及文獻復習

武松江，汪小柳，劉志軍*

(南華大學附屬第一醫(yī)院皮膚性病科，湖南 衡陽 421001)

目的總結種痘樣水皰病樣T細胞淋巴瘤的臨床表現(xiàn)、病理特點及診斷要點,提高臨床工作者對該疾病的系統(tǒng)認識。方法對本院收治的1例種痘樣水皰病樣T細胞淋巴瘤患兒的臨床表現(xiàn)、輔助檢查、診療過程進行分析,并復習相關文獻。結果該患兒在整個發(fā)病過程中主要表現(xiàn)為皮疹、發(fā)熱、肝脾腫大、肝損害。皮疹呈多形性,表現(xiàn)為水腫性紅斑、水皰、結痂、壞死及凹陷瘢痕,冬輕夏重,主要累及面部和四肢，頭皮及軀干也可累及。EB(Epstein-Barr)病毒IgM抗體陰性，淋巴細胞比率明顯升高。組織病理示皮膚真皮下脂肪小葉內見多量異型淋巴細胞彌漫性浸潤,有血管累及血管炎表現(xiàn)，免疫組化：CD43(++),CD45RO(++),CD3(+),CD4(+),CD5(+),CD8(+),CD56(+),Ki-67(+50～70%),CD20(-),CD30(-),CD68(-),CD79α(-),PAX-5(-),TdT(-)。結合患者的臨床特點、皮損表現(xiàn)、實驗室檢查、病理及免疫組化結果，該疾病為種痘樣水皰病樣T細胞淋巴瘤可基本明確。結論種痘樣水皰病樣T細胞淋巴瘤的早期皮損表現(xiàn)類似于種痘樣水皰病,然而后期常出現(xiàn)發(fā)熱及合并其他臟器損害，確診主要靠多次病損部位組織病理活檢及免疫組化。該病預后較差。

種痘樣水皰病樣； 淋巴瘤； 皮膚潰瘍

種痘樣水皰病樣T細胞淋巴瘤(Hydro avacciniforme-like cutaneous T cell lymphoma)是發(fā)生于兒童患者中較為少見的一種皮膚T細胞淋巴瘤,其臨床早期皮疹常易與種痘樣水皰病相混淆,但前者常同時常伴有明顯的發(fā)熱和肝脾腫大等系統(tǒng)損害。本文報道1例男性兒童種痘樣水皰病樣T 淋巴細胞瘤，并復習相關文獻，對其臨床特點、免疫組化特點、治療方案及預后進行總結、分析。

1 資料與方法

1.1一般資料患兒,男，8歲，因“全身皮膚反復多發(fā)性水皰、破潰6年余，加重20天”于2014年8月14日入本院?；颊呒覍僭V患者于6年前無明顯誘因出現(xiàn)全身多處綠豆至黃豆大小的水皰，散在分布，然后破潰、結痂、愈合，且常于日曬及蚊蟲叮咬后加重，常伴有發(fā)熱(體溫不詳)及雙下肢腫脹。期間曾多次在外院就診(具體不詳)，予以口服“強的松”等對癥支持治療，上述癥狀雖有好轉，但仍反復發(fā)作。20天前，患者雙足及小腿出現(xiàn)大小不等的水皰，破潰后伴疼痛，創(chuàng)面發(fā)黑腫脹、滲出，伴臭味。雙小腿及足部明顯腫脹。體格檢查：T 36.7 ℃ ，P 79次/min，R 20次/min，BP 100/60 mmHg，滿月臉，慢性面容，精神一般。腹平軟，右肋弓下緣可觸及腫大的肝臟，其邊緣距右肋弓下緣約5 cm，表面光滑，質地柔韌，左肋弓下緣可觸及腫大的脾臟，其邊緣距左肋弓下緣約4 cm，腹部無壓痛及叩擊痛。?？茩z查：雙足及小腿可見大小不等的潰瘍面，邊界清楚，伴中等量黏液樣分泌物；四肢可見散在分布破潰后的黑色痂皮，部分融合成片；面頸、軀干、四肢、足背可見綠豆至黃豆大小的凹陷性瘢痕及色素沉著，見圖1。

實驗室檢查：入院時查血常規(guī)：白細胞：5.87×109/L、淋巴細胞比率：52.5%、嗜酸性粒細胞比率：0%；肝功能：白蛋白 29.70 g/L、 ALT 43.0 U/L、AST 59.0 U/L、余大致正常；腎功能、電解質、尿常規(guī)、大便常規(guī)均正常；抗核抗體譜：均陰性；降鈣素原：0.298 ng/mL；梅毒螺旋體初篩實驗+HIV：陰性；EB-IgM：EB病毒抗原(VCA)IgM陰性；傷口分泌物細菌培養(yǎng)結果示：奇異變形桿菌；腹部B超：肝、脾腫大。

1.2 方法

1.2.1 歸納、分析本院收治的1例種痘樣水皰病樣T細胞淋巴瘤患兒的臨床表現(xiàn)，病理特點、免疫組化及診斷思路等。

圖1 典型照片圖 圖A及圖C：左下肢可見散在分布的大小不等的潰瘍面伴灰黑色痂皮；圖B：左足背一大小約8*10cm2的潰瘍面，伴中等量黏液樣分泌物；圖D：面部愈合后形成的凹陷性瘢痕

1.2.2 入院后完善血常規(guī)、肝腎功能、腹部B超、EB病毒抗體等檢查，并多次復查血常規(guī)、肝功能等，兩次選取邊緣處皮損(深至脂肪層)行病理活檢，其活檢過程包括行4%甲醛固定、常規(guī)石蠟包埋、切片、HE染色、光鏡觀察等，單克隆抗體免疫組化標記CD43,CD45RO,CD3,CD4,CD5,CD8,CD56,Ki-67,CD20,CD30,CD68,CD79α,PAX-5,TdT。

2 結 果

皮膚組織鱗狀上皮角化過度，真皮層少許炎性細胞浸潤及纖維組織增生；初步考慮為種痘樣水皰病的病理特點，但結合患者臨床特點及相關檢查，不排除腫瘤存在可能，遂行第二次組織病理活檢(左小腿皮膚)，結果顯示：真皮層見中等大小稍有異形的淋巴細胞密集成團分布，伴有血管中心性及血管侵襲性改變，淋巴細胞在高倍鏡下，核仁不明顯，染色質均勻(圖2)；免疫組化結果顯示:CD43(++),CD45RO(++),CD3(+),CD4(+),CD5(+),CD8(+),CD56(+),Ki-67(+50～70%),CD20(-),CD30(-),CD68(-),CD79α(-),PAX-5(-),TdT(-)(見圖3)。因此結合患者臨床特點、皮損表現(xiàn)、實驗室檢查、病理及免疫組化結果，該疾病為種痘樣水皰病樣T細胞淋巴瘤可基本明確。治療：患兒在住院期間經(jīng)皮損處換藥、抗感染等對癥治療后皮損好轉，然而確診后，患兒家屬因考慮到該病預后較差及經(jīng)濟問題，最終放棄繼續(xù)住院治療。

圖2 皮損病檢結果 A圖(HE×100)：真皮層見中等大小稍有異形的淋巴細胞密集成團分布，伴有血管中心性及血管侵襲性改變；B圖(HE×400)淋巴細胞在高倍鏡下，核仁不明顯，染色質均勻

圖3 部分免疫組化陽性結果 (HE×400)

3 討 論

種痘樣水皰病樣T細胞淋巴瘤是一種少見的皮膚性T細胞淋巴瘤，該淋巴瘤隸屬于EB病毒相關的淋巴增生障礙性疾病，并認為是結外鼻型NK / T 細胞淋巴瘤的一種變異型[1]。據(jù)文獻統(tǒng)計[2]，在中國，該疾病發(fā)病的平均年齡在7歲左右(以3～15歲為主)，且男性的患病率要高于女性。而在國外的報道中，該病的平均發(fā)病年齡要高于國內[3]。目前的文獻報道[4]，該淋巴瘤的具體發(fā)病原因及確切的發(fā)病機制還不清楚，大多數(shù)認為與EB病毒慢性活動性感染或潛伏感染、蚊蟲叮咬引起的超敏反應有關。

種痘樣水皰病樣T細胞淋巴瘤的早期皮損表現(xiàn)與種痘樣水皰病(hydroa vacciniforme，HV)極為相似，加之該疾病較為少見，在診斷過程中往往出現(xiàn)漏診及誤診的現(xiàn)象，進而使該病不能得到及時的關注及治療，因此，認識和掌握兩者的發(fā)病特點在正確診斷該疾病中顯得尤為必要。HV是一種與日光照射有關的兒童慢性日光性皮膚病，其臨床特點為曝光皮膚處反復發(fā)生的丘疹、丘皰疹，之后形成壞死、結痂，最后留有凹陷性瘢痕。典型的HV需滿足幾個條件[5]：(1)皮損可自愈，且發(fā)生在曝光皮膚處；(2)無系統(tǒng)受累，避光后皮損可緩解；(3)組織病理主要表現(xiàn)在表皮層和真皮淺層的網(wǎng)狀壞死或水泡形成，并合并有大量淋巴細胞浸潤；(4)血、尿卟啉濃度正常。而在本次報道的病例中，除了曝光皮膚處出現(xiàn)皮損外，其非曝光部位如軀干、四肢、頭皮均出現(xiàn)了典型的HV皮損表現(xiàn)，且伴有反復發(fā)熱、皮膚腫脹等非典型臨床特點，相關輔助檢查也提示肝功能損害，肝脾腫大等系統(tǒng)損害。然而，對于早期的患者來說，有時候卻僅僅表現(xiàn)有典型的HV皮損而可能無系統(tǒng)損害，如 Kimura等[6]在最近報道的4例“典型HV”患者，主要是依據(jù)其有典型皮損而無系統(tǒng)損害，然而，在完善TCR基因重排檢測后，最終診斷為種痘樣水皰病樣T細胞淋巴瘤。因此對于僅有皮損而無系統(tǒng)損害的“典型HV”，繼續(xù)完善TCR基因重排檢測等相關實驗室檢查對診斷該疾病也是非常必要的。

有文獻報道顯示[4,7-9]：種痘樣水皰病樣T細胞淋巴瘤的病理變化主要集中在皮膚真皮層、皮膚附屬器及血管周圍，表現(xiàn)為表皮壞死變性，真皮至脂肪組織內異形性淋巴樣細胞浸潤，并呈現(xiàn)出血管中心性和血管侵襲性改變，除此之外，有時可伴有數(shù)量不等的炎性細胞，如嗜酸性粒細胞、中性粒細胞等。免疫組化方面，T細胞淋巴瘤的免疫表型主要以CD2、CD3、CD43和CD8為主,也有CD4+、CD8-的報道，CD56及CD30表型較少。Jian等[10]的1例HVLL患者腫瘤細胞同時表達了CD4、CD8表型。而在本次病例中，患者皮損組織病理結果顯示真皮層見中等大小稍有異形的淋巴細胞密集成團分布，伴有血管中心性及血管侵襲性改變，淋巴細胞在高倍鏡下，核仁不明顯，染色質均勻；免疫組化結果顯示：CD43(++),CD45RO(++),CD3(+),CD4(+),CD5(+),CD8(+),CD56(+),Ki-67(+50～70%),CD20(-),CD30(-),CD68(-),CD79α(-),PAX-5(-),TdT(-)，本文組織病理結果與既往報道結果基本一致，而免疫組化結果也基本滿足T細胞淋巴瘤的常見免疫表型，且同時出現(xiàn)了CD4、CD8、CD56表型，這在之前的報道中比較少見。另外，由于種痘樣水皰病樣T細胞淋巴瘤的發(fā)病機制與EB病毒感染相關，而且在眾多該病報道中EBV-IgG抗體也均顯示陽性[5,9]，因此，完善EB病毒抗體檢測對于診斷該疾病顯得尤為必要。在本次病例中，患者EBV-IgM(-)，而由于經(jīng)驗不足及費用問題，皮膚組織EBV-PCR及EBV-IgG未行檢查，但單從該結果中EBV-IgM(-)，卻與以往文獻報道是一致的[9]，其主要原因是IgM是抗原應答最早期產生的抗體，僅在早期患者體內存在，而該病例中患兒有數(shù)年的發(fā)病史，單一檢測EBV-IgM意義不大，完善EBV-IgG才是檢測的關鍵。盡管如此，并非所有的種痘樣水皰病樣T細胞淋巴瘤EBV-IgG均陽性[4]，因此在診斷該疾病時要結合患者具體的臨床表現(xiàn)及病檢結果。

最后，結合該患兒臨床病史、病理特點、免疫組化結果及相關文獻，該病例符合種痘樣水皰病樣T細胞淋巴瘤診斷。

目前對于種痘樣水皰病樣T細胞淋巴瘤還無確切的治療方法，在已有的文獻報道中主要包括以下幾種方案：(1)化療或局部放療：Barrionuevo 等[11]報道16 例種痘樣水皰病皮膚T細胞淋巴瘤患者中有8 例接受聯(lián)合化療，呈現(xiàn)輕到中度的緩解。然而，Xu等[12]在報道的7例種痘樣水皰病樣淋巴瘤患者經(jīng)化療后出現(xiàn)了病情加重。另外，有些治療中在給予化療后有5例患者因出現(xiàn)嚴重的肝衰竭及敗血癥而死亡[13]。而Boddu D等[14]在治療1例種痘樣水皰病患者時給予CHOP(環(huán)磷酰氨,長春新堿,表柔比星,強的松)化療,病情有所好轉,但皮損仍反復出現(xiàn)。因此，盡管免疫抑制或細胞毒性的化療藥物可以對一些患者產生暫時的病情緩解，但個體差異大，停藥后病情反復且有時逐漸加重甚至治療無效，而對于多數(shù)患者來說在治療過程中也會帶來嚴重的不良反應。(2)保守治療：常見治療方法主要包括IFN-a、糖皮質激素、免疫調節(jié)劑、抗病毒治療等[7,15]。該類治療方案因可使癥狀得到一定程度的改善或控制，且不良反應較輕，可作為治療種痘樣水皰病樣T細胞淋巴瘤的一線治療方案。(3)其他治療：如沙利度胺[16]、異基因造血干細胞[17]等。該類治療方案為治療該類型淋巴瘤提供了新的思路，但因其研究樣本量較小，臨床使用經(jīng)驗不足，因此僅作為其他治療無效后的選擇。

綜上所述，種痘樣水皰病樣T細胞淋巴瘤作為一種惡性的皮膚T細胞淋巴瘤，病情發(fā)展快，惡性程度高，因此早期明確診斷對于該病預后十分重要，而臨床上可通過結合相關病史、實驗室檢查、病檢結果、免疫組化等方面加以診斷，治療上以選擇保守治療為主。

[1] 朱秀,孫文勇.種痘水皰病樣淋巴瘤的診斷與治療進展[J].浙江實用醫(yī)學,2015,20(1 ):72-76.

[2] Park S,Ko YH.Epstein-Barr virus-associat-ed T/natural killer-cell lymphoproliferative dis-orders[J].J Dermatol,2014,41:29-39.

[3] Cohen JI,Kimura H,Nakamura S,et al.Epstein-Barr virus-associated lym-phoproliferative disease in non-immunocom-promised hosts:a status report and summary of an international meeting,8-9 September 2008[J].Ann Oncol 2009,20:1472-1482.

[4] 渠濤,王寶璽,馬東來,等.種痘水皰病樣皮膚T細胞淋巴瘤[J]．臨床皮膚科雜志,2006,35(9):569-571.

[5] Iwatsuki K,Ohtsuka M,Akiba H,et al.Atypical hydroa vacciniforme in childhood:From a smoldering stage to Epstein-Barr virus-associated lymphoid malignancy[J].J Am Acad Dermatol,1999,40(2):283-284.

[6] Kimura H,Ito Y,Kawabe S,et al.EBV-associated T/NK-cell lymphoproliferative dis-eases in nonimmunocompromised hosts:pro-spective analysis of 108 cases[J].Blood,2012,119:673-686.

[7] 宿斌，王寶璽，渠濤,等.種痘水皰病樣皮膚T細胞淋巴瘤3例及文獻復習[J].中國皮膚性病學雜志,2008,22(6)：341-344.

[8] 曾躍平，晉紅中，方凱,等.伴面部嚴重腫脹的種痘樣水皰病樣皮膚T細胞淋巴瘤1例[J].中國皮膚性病學雜志,2010,24(12)：1132-1134.

[9] 梅冊芳,林金標,孫世明,等.種痘樣水皰病樣皮膚T細胞淋巴瘤1例報道[J].中國臨床新醫(yī)學,2012,5(2)：157-158.

[10] Shi JQ,Chen QX,Li SF，et al.Hydroa Vacciniforme-Like Cutaneous T-cell Lymphoma[J].Indian J Dermatol,2014,59(1):91-93.

[11] Barrionuevo C,Anderson VM,Zevallos GE,et a1．Hydroa -likecutaneous T-cell lymphoma：a clinicopathologic and molecular genetic study of 16 pediatric cases from Peru[J].Appllmmunohistochem Mol Morphol,2002,10(1):7.

[12] Xu Z,Lian S.Epstein-Barr virus-associated hydroa vacciniforme-like cutaneous lymphoma in seven Chinese children[J].Pediatr Dermatol,2010,27:463-469.

[13] Barrionuevo C,Anderson VM,Zevallos-Giam-pietri E,et al.Hydroa-like cutaneous T-cell lymphoma:a clinicopathologic and molecular genetic study of 16 pediatric cases from Peru[J].Appl Immunohistochem Mol Morphol,2002,10:7-14.

[14] Boddu D,George R,Nair S,et al.Hydroa Vacciniforme-like Lymphoma:A Case Report From India[J].J Pediatr Hematol Oncol.,2015,37(4):e223-226.

[15] 曾佩,周建華,劉保安,等.種痘樣水皰病樣淋巴瘤3 例并文獻復習[J].中國實用兒科雜志,2013,28(8):606.

[16] E1-Mallawany NK,Geller L,Bollard CM,et a1.Long-term remission in a chi-ld with refractory EBV(+) hydroa vacciniforme-like T-cell lymphoma through sequential matched EBV(+)-related allogeneic hematopoietic SCT followed by donor-derived EBVspecific cytotoxic T-lymphocyte immunotherapy[J].Bone Marrow Transplant,2011,46(5):759.

[17] Beltrán BE,Maza I,Moisés-Alfaro CB,et al.Thalidomide for the treatment of hydroa vacciniforme-like lymphoma:report of four pediatric cases from Peru[J].Am J Hematol,2014,89(12):1160.

10.15972/j.cnki.43-1509/r.2015.05.028

2015-06-10；

2015-07-29

*通訊作者，E-mai:liuzhijunmd@126.com.

R739.5

A

(此文編輯：蔣湘蓮)