鄭淑蓓，金領(lǐng)微，周志宏（溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院 腎內(nèi)科，浙江 溫州 325027）

·臨 床 經(jīng) 驗(yàn)·

維持性血液透析患者血清分泌型Klotho蛋白與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的關(guān)系

鄭淑蓓，金領(lǐng)微，周志宏
（溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院 腎內(nèi)科，浙江 溫州 325027）

目的：探討維持性血液透析（MHD）患者血清分泌型Klotho蛋白與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的關(guān)系。方法：收集152例MHD患者臨床資料，ELISA法檢測(cè)血清分泌型Klotho蛋白濃度。根據(jù)冠脈造影檢查結(jié)果了解患者冠狀動(dòng)脈粥樣硬化情況，分別記錄冠狀動(dòng)脈病變累及支數(shù)及計(jì)算冠狀動(dòng)脈病變Syntax積分。logistic回歸分析法分析MHD患者發(fā)生冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的危險(xiǎn)因素，受試者工作特征曲線（ROC）評(píng)價(jià)血清分泌型Klotho蛋白診斷冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的準(zhǔn)確性與特異性。結(jié)果：152例MHD患者中81例存在冠狀動(dòng)脈粥樣硬化。血清分泌型Klotho蛋白濃度四分位數(shù)小于P25的I組患者冠狀動(dòng)脈粥樣硬化比率最高，Klotho蛋白水平與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化呈負(fù)相關(guān)（r=-0.260，P=0.001）。血清分泌型Klotho蛋白濃度與冠狀動(dòng)脈病變支數(shù)呈負(fù)相關(guān)（r= -0.268，P=0.001）；與冠狀動(dòng)脈病變Syntax積分呈負(fù)相關(guān)（r=-0.223，P=0.046）。logistic回歸分析顯示，血清分泌型Klotho濃度降低（OR=3.125，95%CI 1.298～7.522）是冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P=0.011）；ROC分析顯示Klotho蛋白診斷冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的曲線下面積（AUC）為0.650（截點(diǎn)為373.825 pg/mL，其敏感性為81.7%，特異性為44.4%）。結(jié)論：MHD患者血清分泌型Klotho蛋白水平與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)，與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化嚴(yán)重程度負(fù)相關(guān)；Klotho蛋白濃度降低是患者發(fā)生冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。血清分泌型Klotho蛋白濃度檢測(cè)有助于診斷MHD患者冠狀動(dòng)脈粥樣硬化，并可判斷冠狀動(dòng)脈病變的嚴(yán)重程度。

分泌型Klotho蛋白；血液透析；冠狀動(dòng)脈；動(dòng)脈粥樣硬化

維持性血液透析（maintenance hemodialysis，MHD）患者是心血管疾病的高危人群，其并發(fā)的心血管疾病中，動(dòng)脈粥樣硬化備受關(guān)注。動(dòng)脈粥樣硬化是多種病因造成的動(dòng)脈壁內(nèi)膜的一系列復(fù)雜分子和細(xì)胞改變，始發(fā)于內(nèi)皮細(xì)胞損傷[1]。而透析患者體內(nèi)存在的異常氧化應(yīng)激反應(yīng)，在血管內(nèi)皮損傷過程中發(fā)揮著較為主導(dǎo)的作用。Klotho基因是一種抑制老化的基因[2]，其編碼的Klotho蛋白分為膜型和分泌型，后者表達(dá)量明顯高于前者。目前認(rèn)為分泌型Klotho蛋白作為一種激素參與對(duì)機(jī)體功能的調(diào)節(jié)，它能促進(jìn)內(nèi)皮源性一氧化氮合成，保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞，減輕動(dòng)脈粥樣硬化程度[3]。近年有作者報(bào)道Klotho蛋白表達(dá)與冠心病發(fā)病呈負(fù)相關(guān)，可能具有保護(hù)效應(yīng)[4]。但MHD患者血清分泌型Klotho蛋白濃度變化與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的關(guān)系鮮見報(bào)道。我們通過觀察兩者關(guān)系，探討分泌型Klotho蛋白在MHD患者冠狀動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)病中的作用。

1 對(duì)象和方法

1.1 研究對(duì)象 選取2011年9月至2014年3月間在溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院行MHD治療≥3個(gè)月，并在此期間行冠狀動(dòng)脈造影檢查的患者152例。排除標(biāo)準(zhǔn)：急性腎功能不全，或考慮有急性腎損傷因素；伴有自身免疫性疾病、使用激素或免疫抑制劑；近1個(gè)月內(nèi)有感染或使用過抗生素；近1個(gè)月內(nèi)有過手術(shù)或外傷史；嚴(yán)重營養(yǎng)不良或伴有惡性腫瘤；伴有精神疾病或行動(dòng)不便無法配合檢查者。本研究經(jīng)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

所有患者均采用碳酸氫鹽透析液，POLYFLUX 14L透析器。血流量250～350 mL/min，透析液流量500 mL/min，每周透析3次，每次4 h，每次透析超濾均達(dá)到臨床估算的干體質(zhì)量。

1.2 研究方法

1.2.1 記錄一般情況：記錄患者病史，包括原發(fā)疾病、伴隨疾?。ㄌ悄虿?、高血壓）、吸煙、飲酒等情況；記錄分泌型Klotho蛋白檢測(cè)當(dāng)日患者透析前血壓、身高和體質(zhì)量，計(jì)算體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）。

1.2.2 血生化檢查：所有患者于檢測(cè)分泌型Klotho蛋白當(dāng)日測(cè)透前空腹血糖（FBG）、血紅蛋白（HB）、鈣（Ca2+）、磷（P3+）、甲狀旁腺激素（PTH）、總膽固醇（TC）、甘油三脂（TG）、低密度脂蛋白（LDL）、白蛋白（ALB）、C反應(yīng)蛋白（CRP）等，計(jì)算患者尿素清除指數(shù)（Kt/V）。

1.2.3 血清分泌型Klotho蛋白檢測(cè)：酶聯(lián)免疫吸附（enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA）法檢測(cè)患者透前血清分泌型Klotho蛋白濃度。ELISA試劑盒購自上海博耀生物科技有限公司，按產(chǎn)品說明書操作。

1.3 分泌型Klotho蛋白與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的關(guān)系 根據(jù)患者分泌型Klotho蛋白水平分布范圍的四分位數(shù)分為4組：I組：Klotho＜P25；II組：P25≤Klotho＜P50；III組：P50≤Klotho＜P75；IV組：Klotho ≥P75。根據(jù)冠狀動(dòng)脈造影檢查結(jié)果比較各組間冠狀動(dòng)脈粥樣硬化患者所占的比率。

根據(jù)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化病變直徑狹窄≥50%的標(biāo)準(zhǔn)，分為0支病變、1支病變、2支病變及多支病變，比較各組間冠脈各支病變患者所占的比率。

運(yùn)用SYNTAX官方網(wǎng)站所下載的SYNTAX評(píng)分計(jì)算器（2.02版本），對(duì)冠狀動(dòng)脈病變直徑狹窄≥50%的患者的冠狀動(dòng)脈病變情況進(jìn)行評(píng)分[5]。根據(jù)Syntax積分結(jié)果，分為低危組（1～22分）、中危組（23～32分）及高危組（≥33分），比較各組患者間血清分泌型Klotho蛋白的變化。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理方法 采用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)的分析處理。正態(tài)分布的計(jì)量資料用±s表示，組間比較采用方差分析，組間兩兩比較采用LSD檢驗(yàn)。非正態(tài)分布的計(jì)量資料用M（P25，P75）表示，組間比較采用Kruskal-Wallis檢驗(yàn)，組間兩兩比較采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料用例數(shù)和百分率描述，組間比較采用x2檢驗(yàn)，組間兩兩比較采用Bonferroni法調(diào)整檢驗(yàn)水準(zhǔn)進(jìn)行。采用logistic回歸分析MHD患者發(fā)生冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的危險(xiǎn)因素，受試者工作特征曲線（ROC）評(píng)價(jià)血清分泌型Klotho蛋白診斷冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的準(zhǔn)確性與特異性。P ＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床資料及生化檢查 152例MHD患者按照血清分泌型Klotho蛋白水平分布范圍分組，I組Klotho ＜352.12 pg/mL；II組Klotho 352.12～400.18 pg/ mL；I I I組Klotho 400.18～450.94 pg/mL；IV組Klotho ≥450.94 pg/mL。所有患者臨床資料及生化檢查結(jié)果見表1。

結(jié)果顯示，4組患者HB組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P =0.045），組間兩兩比較顯示I組患者HB較II組明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.005），回顧2組患者的用藥方案，發(fā)現(xiàn)II組患者在入選前使用促紅素及鐵劑比率明顯高于I組。4組患者FGB組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.040），組間兩兩比較顯示III組和IV組患者FGB較I組低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P分別為0.015、0.016），考慮與I組患者糖尿病比率較高相關(guān)。4組間余血生化指標(biāo)、心血管相關(guān)危險(xiǎn)因素等差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

表1 152例MHD患者臨床表現(xiàn)及血生化檢查結(jié)果（n=38）

2.2 各組間冠狀動(dòng)脈粥樣硬化情況 152例患者中存在冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的有81例，比較不同分泌型Klotho蛋白水平組間冠狀動(dòng)脈粥樣硬化比率，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.040）。以I組為對(duì)照組，Bonferroni法調(diào)整檢驗(yàn)水準(zhǔn)（α’=0.05/（4-1）=0.017）后發(fā)現(xiàn)，I組患者冠狀動(dòng)脈粥樣硬化比率顯著高于IV組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.006）；I組與II、III組患者間冠狀動(dòng)脈粥樣硬化比率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P分別為0.154、0.036），考慮與該2組間Klotho蛋白濃度差異相對(duì)較小相關(guān)，見表1。Spearman相關(guān)性分析顯示，Klotho蛋白水平與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化呈負(fù)相關(guān)（r=-0.260，P=0.001）。

2.3 血清分泌型Klotho蛋白與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化程度的關(guān)系 按冠脈病變累及支數(shù)分組，發(fā)現(xiàn)冠脈多支病變所占比率高的MHD患者血清分泌型Klotho蛋白水平較低，組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.009）。I組患者Klotho蛋白水平最低，其冠狀動(dòng)脈粥樣硬化累及支數(shù)顯著高于其他3組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（與II組比較，P=0.030；與III組比較，P=0.007；與IV組比較，P=0.021）。見圖1。Spearman相關(guān)性分析顯示，血清Klotho水平與冠狀動(dòng)脈病變支數(shù)呈負(fù)相關(guān)（r=-0.268，P=0.001）。

圖1 不同冠脈病變支數(shù)患者在各組間所占比率

對(duì)冠脈病變直徑狹窄≥50%的81例患者，按冠狀動(dòng)脈病變Syntax積分分組，各組間分泌型Klotho蛋白差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.039）。組間兩兩比較顯示高危組患者Klotho蛋白水平較低，與低危組相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.015）；高危組與中危組患者Klotho蛋白水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P= 0.097），見表2。Spearman相關(guān)性分析顯示，血清Klotho水平與Syntax積分呈負(fù)相關(guān)（r=-0.223，P= 0.046）。

表2 冠脈病變Syntax積分亞組血清分泌型Klotho蛋白比較

2.4 影響MHD患者冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的危險(xiǎn)因素分析 以血清分泌型Klotho蛋白的中位數(shù)400.52 pg/ mL作為分界值，＜400.52 pg/mL視為低Klotho濃度。以是否存在冠狀動(dòng)脈粥樣硬化作為因變量，logistic回歸分析顯示，血清Klotho濃度降低（OR=3.125，95%CI 1.298～7.522）、年齡增長（OR=1.075，95%CI 1.027～1.126）和糖尿?。∣R=3.615，95%CI 1.075～12.155）是MHD患者冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P分別為0.011，0.002和0.038）。

2.5 ROC曲線評(píng)價(jià)血清分泌型Klotho蛋白診斷MHD患者冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的準(zhǔn)確性與特異性 血清分泌型Klotho蛋白診斷MHD患者冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的曲線下面積（AUC）為0.650（95%CI 0.563～0.737，P=0.001），提示Klotho蛋白診斷冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的準(zhǔn)確性較高。取Klotho濃度為373.825 pg/mL作為截點(diǎn)時(shí)，其診斷冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的敏感性和特異性分別為81.7%和44.4%。

3 討論

Klotho蛋白是一種肽類激素，其基因于1997年由日本學(xué)者Kuro-o等[2]在研究高血壓病遺傳變化時(shí)首先發(fā)現(xiàn)。該基因缺陷小鼠的表型同人類衰老的表現(xiàn)極為相似：生長遲滯、壽命縮短、活動(dòng)減少、步態(tài)紊亂、肺氣腫、 生殖器官和胸腺萎縮、動(dòng)脈硬化、異位鈣化、骨質(zhì)疏松、皮膚萎縮、生殖細(xì)胞分化障礙、腺垂體功能異常、血中鈣磷異常、糖代謝異常等等，因此Klotho基因被稱為抗衰老基因。Klotho基因通過不同的hnRNA選擇性剪切形成的表達(dá)產(chǎn)物有分泌型和膜型兩種蛋白異構(gòu)體，分泌型Klotho蛋白為表達(dá)優(yōu)勢(shì)型。目前認(rèn)為分泌型Klotho蛋白作為一種激素參與對(duì)機(jī)體功能的調(diào)節(jié)，它可以通過調(diào)節(jié)某些離子通道活性，抑制胰島素/胰島素樣生長因子1信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，增強(qiáng)機(jī)體抗氧化應(yīng)激能力，并能促進(jìn)內(nèi)皮源性一氧化氮合成，對(duì)多種靶器官發(fā)揮類似抗衰老激素作用，與衰老和衰老相關(guān)性疾病有著密切的聯(lián)系[3]。

透析患者由于慢性腎功能衰竭，腎臟多種基因的表達(dá)和功能都受到嚴(yán)重影響，表現(xiàn)出的各種并發(fā)癥尤其是心血管病變與Klotho基因缺陷小鼠十分相似。Koh等[6]觀察了10例臨床或組織學(xué)診斷為慢性腎功能衰竭的患者腎組織中Klotho的變化，用酶保護(hù)分析法檢測(cè)了患者腎臟Klotho基因的表達(dá)情況，用蛋白質(zhì)印跡分析和免疫組織化學(xué)法檢測(cè)了腎組織中Klotho蛋白的表達(dá)情況，結(jié)果顯示全部患者腎臟Klotho mRNA明顯降低，Klotho蛋白表達(dá)也顯著降低。表明慢性腎功能衰竭患者腎臟Klotho基因表達(dá)的下降可能是其系列并發(fā)癥進(jìn)行性發(fā)生的基礎(chǔ)。

劉威等[4]對(duì)80例冠心病患者與100例對(duì)照者進(jìn)行危險(xiǎn)因素調(diào)查，發(fā)現(xiàn)冠心病患者血清Klotho蛋白濃度低于對(duì)照組，血清Klotho蛋白對(duì)于預(yù)防冠心病有保護(hù)效應(yīng)。更引人關(guān)注的是，Klotho基因只在腎臟、腦的脈絡(luò)膜、生殖器官等有限的組織器官中表達(dá)，特別是在腎小管上皮細(xì)胞中呈強(qiáng)表達(dá)[3，7]，提示Klotho的功能可能與腎臟病患者系列并發(fā)癥的發(fā)生有關(guān)。蔡宏等[8]探討了MHD患者血管鈣化與可溶性Klotho蛋白之間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)血清Klotho蛋白濃度降低是MHD患者腹主動(dòng)脈重度鈣化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

本研究結(jié)果顯示152例MHD患者中81例存在冠狀動(dòng)脈粥樣硬化，占53%，提示冠狀動(dòng)脈粥樣硬化在MHD患者中有較高的發(fā)病率。同時(shí)我們發(fā)現(xiàn)患者血清分泌型Klotho蛋白越低，冠狀動(dòng)脈粥樣硬化比率越高。在Klotho蛋白水平最低組，其冠脈病變累及多支所占比率最高，冠狀動(dòng)脈粥樣硬化病變程度最重。進(jìn)一步對(duì)冠脈病變程度進(jìn)行Syntax積分評(píng)估，結(jié)果顯示患者Syntax積分越高，Klotho蛋白水平越低。logistic回歸分析顯示血清分泌型Klotho蛋白濃度降低是MHD患者冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。其機(jī)制可能為分泌型Klotho蛋白水平降低導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞功能失調(diào)，特別是一氧化氮合成下降[9]。而一氧化氮作為內(nèi)源性血管舒張因子的主要成分，能抑制血管壁及循環(huán)血中的一些活性因子，抑制血管平滑肌細(xì)胞增生，防止內(nèi)皮損傷及動(dòng)脈粥樣硬化形成[10]。Klotho蛋白也可抑制P53/P21表達(dá)，緩解過氧化氫所誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞衰老，因此Klotho蛋白減少可造成血管內(nèi)皮細(xì)胞的衰老和凋亡，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生[11]。

綜上所述，MHD患者血清分泌型Klotho蛋白水平與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)，與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化嚴(yán)重程度負(fù)相關(guān)；Klotho蛋白濃度降低是患者發(fā)生冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。血清分泌型Klotho蛋白濃度檢測(cè)有助于診斷MHD患者冠狀動(dòng)脈粥樣硬化，并能判斷其冠脈病變嚴(yán)重程度，具有一定的應(yīng)用前景。以Klotho蛋白為靶點(diǎn)來對(duì)抗氧化應(yīng)激反應(yīng)、保護(hù)血管內(nèi)皮功能，可能會(huì)成為防治透析患者并發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化的一條有效途徑。

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（本文編輯：丁敏嬌）

Serum secretory Klotho is associated with coronary atherosclerosis in patients on maintenance hemodialy- sis

ZHENG Shubei,JIN Lingwei,ZHOU Zhihong.
Department of Renal Medicine,the Second Affiliated Hos-pital of Wenzhou Medical University,Wenzhou,325027

Objective:To determine the relationship between serum secretory Klotho and coronary atherosclerosis in maintenance hemodialysis (MHD) patients.Methods:One hundred and fifty-two cases of MHD patients,who were underwent coronary artery angiography,were collected prospectively.Serum secretory Klotho was detected by ELISA.Coronary artery lesions involving the count and Syntax score were recorded by the result of coronary angiography examination.Logistic regression analysis was used to determine the risk factor of coronary atherosclerosis in MHD patients.The ROC analysis was applied to evaluate the diagnostic value of secretory Klotho in coronary atherosclerosis.Results:Eigty-one patients had coronary atherosclerosis.Serum secretory Klotho concentration was negatively correlated with coronary atherosclerosis (r=-0.260,P=0.001).Secretory Klotho and counts of coronary artery lesion showed a negative correlation (r=-0.268,P=0.001).Secretory Klotho was also negatively correlated with Syntax score (r=-0.223,P=0.046).Logistic regression analysis showed that lower secretory Klotho level was an independent risk factor for coronary atherosclerosis (OR=3.125,95%CI 1.298～7.522).ROC-AUC of serum secretory Klotho for coronary atherosclerosis was 0.650 (cut off 373.825 pg/mL,accuracy 81.7%,specificity 44.4%).Conclusion:Serum secretory Klotho of MHD patients is associated with coronary atherosclerosis,and is negatively related to the severity of coronary atherosclerosis,also is an independent risk factor in MHD patients with coronary atherosclerosis.Serum secretory Klotho may have diagnostic value for coronary atherosclerosis in MHD patients,and can judge the severity of coronary artery lesions.

secretory Klotho; hemodialysis; coronary artery; atherosclerosis

R459.5；R541.4

B

10.3969/j.issn.2095-9400.2015.04.012

2014-08-07

溫州市科技計(jì)劃項(xiàng)目（Y20140057）。

鄭淑蓓（1979-）女，浙江溫州人，主治醫(yī)師，碩士。