金鑫紅，翁珂，王珊珊，黃必飛

（1.東陽市婦幼保健院 病理科，浙江 金華 322100；2.東陽市橫店醫(yī)院 婦產科，浙江 金華 322118；3.東陽市婦幼保健院 宮頸疾病診治中心，浙江 金華 322100；4.東陽市人民醫(yī)院 病理科，浙江金華 322100）

·臨 床 經 驗·

49例宮頸腺癌臨床病理及診斷分析

金鑫紅1，翁珂2，王珊珊3，黃必飛4

（1.東陽市婦幼保健院 病理科，浙江 金華 322100；2.東陽市橫店醫(yī)院 婦產科，浙江 金華 322118；3.東陽市婦幼保健院 宮頸疾病診治中心，浙江 金華 322100；4.東陽市人民醫(yī)院 病理科，浙江金華 322100）

目的：探討宮頸腺癌的臨床病理特征，分析導致其漏診和誤診的相關因素，旨在早期確診和明確組織學分型。方法：回顧性分析2005年1月至2013年12月我院收治的49例宮頸腺癌患者的臨床和病理資料，全面梳理各病例的確診過程。結果：2011-2013年宮頸腺癌占宮頸癌的百分率為20.47%，2005-2007年為10.11%。主要臨床癥狀為陰道流血、流液及白帶增多，為非特異性。液基細胞學檢查（TCT）假陰性率為28.57%（18/49），高危型HPV檢測陽性率為93.88%（46/49），首次活檢確診病例僅為21例（占46.94%）。病理巨檢類型以結節(jié)息肉狀和內生型為主，但呈宮頸炎表現(xiàn)或宮頸光滑者有11例（占22.45%）。組織學類型以黏液腺癌最多見。免疫組織化學CEA、P16和P53呈陽性表達。結論：宮頸腺癌臨床癥狀多為非特異性，綜合利用TCT、高危型HPV檢測、陰道鏡檢查、宮頸錐切和免疫組織化學檢查等各種診療手段，是減少漏診和誤診的關鍵。建議把宮頸錐切作為微偏離腺癌、絨毛管狀腺癌、宮頸原位腺癌和早期浸潤性腺癌的確診手段。

宮頸腫瘤；病理學；診斷；誤診；分型

近年來，宮頸腺癌發(fā)病率不斷上升并且呈年輕化趨勢[1]。宮頸腺癌早期無明顯癥狀，婦科檢查不易發(fā)現(xiàn)，加上病理形態(tài)特征相對復雜而特殊，以致常在液基細胞學檢查（thinprep cytologic test，TCT）和組織病理學診斷中出現(xiàn)漏診或誤診，而延誤治療。本研究回顧分析49例宮頸腺癌患者的臨床病理資料，總結早期確診、確定組織學類型和避免漏診誤診的一些工作方法。

1 對象和方法

1.1 研究對象 收集2005年1月-2013年12月，在東陽市婦幼保健院確診的宮頸腺癌病例49例。

1.2 方法 查閱所有病例的臨床資料、細胞學檢查和組織學檢查資料，以及相關免疫組織化學標記結果。

TCT采用美國新柏氏Thinprep 2000液基細胞儀制片、巴氏染色，按TBS報告系統(tǒng)進行細胞學診斷。

高危型HPV采用德國QIAGEN公司的Digene DML 2000系統(tǒng)，利用第2代雜交捕獲技術（HC2-HPV DNA檢測）進行定量檢測，RLU/CO≥1.0 pg/mL為陽性，RLU/CO＜1.0 pg/mL為陰性。

所有組織學標本經4%中性甲醛溶液固定，石蠟包埋，切片厚3～4 μm，HE染色。免疫組織化學所用方法為EnVision二步法，所有抗體和試劑盒均購自基因科技有限公司。免疫組織化學結果判定采用半定量的方法，按染色強度分為4級：不著色為0分；黃色為1分；棕黃色為2分；黃褐色為3分。按陽性細胞百分比分為4級：陽性細胞數(shù)＜10%為0分；10%～40%為1分；40%～70%為2分；≥70%為3分。兩種評分相加：0～1分為（-）；2分為（+）；3～4分為（++）；5～6分為（+++）。

2 結果

2.1 發(fā)病人群特點 2005-2007、2008-2010和 2011-2013年期間我院就診并確診為宮頸癌總數(shù)分別為89、105和127例，呈逐年上升趨勢，其中宮頸腺癌的發(fā)病率上升趨勢較明顯。具體變化情況見表1。

表1 49例宮頸腺癌發(fā)病率和發(fā)病年齡變化情況分析

2.2 主要臨床表現(xiàn) 接觸性出血13例（占26.53%），不規(guī)則陰道出血10例（占20.41%），陰道流液4例（占8.16%），白帶增多或有異味9例（占18.37%），無明顯癥狀，體檢發(fā)現(xiàn)8例（占16.33%），同時有陰道流血、流液5例（占10.20%）。49例中7例伴腹部下墜感或腹痛。

2.3 TCT 非典型宮頸管細胞，非特異（AGC-NOS）6例，非典型宮頸管細胞，傾向于腫瘤（AGC-FN）8例，子宮頸原位腺癌，浸潤性腺癌待排4例，子宮頸腺癌17例，鱗狀上皮內瘤變9例，未見上皮內病變或惡性病變（NILM）5例。

2.4 高危型HPV檢測 HC2-HPV DNA檢測46例呈陽性。陰性病例包括2例微小偏離型腺癌和1例黏液腺癌。

2.5 陰道鏡檢查和宮頸錐切 通過單次宮頸活檢就確診的病例為23例（占46.94%），余病例通過多次活檢或宮頸錐切確診，具體情況見表2。8例診斷性宮頸錐切確診病例包括2例活檢診斷懷疑微偏離腺癌、3例活檢診斷懷疑絨毛管狀腺和3例活檢診斷原位腺癌（浸潤性待排）；7例治療性錐切確診病例包括4例活檢診斷為鱗狀上皮內瘤變、2例活檢診斷原位腺癌和1例活檢診斷為早期浸潤性腺癌。其中有3例表現(xiàn)為3%醋酸白試驗陰性、涂碘試驗陽性陰道鏡檢查的活檢部位是3%醋酸白試驗陽性和涂碘試驗陰性區(qū)域），較為特殊。

表2 49例宮頸腺癌確診方式

2.6 婦科檢查及病理巨檢 病灶呈結節(jié)息肉狀17例，呈潰瘍斑片狀8例，呈內生性13例，宮頸呈炎性表現(xiàn)（糜爛、肥大或納氏囊腫）7例，宮頸光滑、無明顯改變者4例。

2.7 組織病理學分型及鏡下特點 參照WHO（2003）宮頸腺癌分類標準，本組資料包含6種亞型。詳見表3。

鏡下特點：①大部分宮頸腺癌的組織學類型是黏液腺癌，鏡下表現(xiàn)為淡染、黏液性胞漿，形成內襯柱狀上皮的惡性腺體，伴大量腺腔頂端核分裂相和基底凋亡碎片。②子宮內膜樣腺癌不同于黏液腺癌，其腺體表現(xiàn)為典型的子宮內膜癌的形態(tài)。③微偏離腺癌表現(xiàn)為腺體大小不等，形狀不規(guī)則，呈螺旋盤錯、花邊狀、鋸齒狀、多角形或爪形。細胞異型性往往不明顯，但經充分取材和仔細閱片可發(fā)現(xiàn)局部異型性。腺體出現(xiàn)在不該出現(xiàn)的地方（靠近深部血管），或浸潤血管、神經周圍，腫瘤中心部位出現(xiàn)大血管，伴間質纖維組織反應常常是診斷的線索（見圖1a）。④絨毛管狀腺癌腫瘤細胞排列成絨毛狀、管狀、指狀或分葉狀突起，細胞有輕-中度異型。絨毛與其下變長的分支腺體融合，呈融合的寬葉狀向間質推進。具有富于梭形細胞纖維血管軸心，被覆假復層柱狀上皮的分支乳頭狀結構是公認的絨毛管狀腺癌診斷依據（見圖1b）。⑤漿液性腺癌和透明細胞腺癌相對少見（見圖1c和1d）

表3 49例宮頸腺癌組織學分型情況

圖1 HE染色結果（10×10）

2.8 免疫組織化學標記 免疫組織化學檢查結果見表4。

3 討論

3.1 宮頸腺癌發(fā)病形勢較嚴峻 相關研究顯示，宮頸腺癌占宮頸癌的百分比有上升趨勢，從5%上升到15.1%～18.5%，甚至有高達20%～30%的報道[2]。本組資料顯示宮頸腺癌占宮頸癌的百分比由2005-2007年的10.11%上升到2011-2013年的20.47%。35歲及以下人群占32.65%（16例）。宮頸腺癌病灶位于宮頸管，具有一定隱蔽性，早期診斷比較困難[3]。宮頸腺癌相對于宮頸鱗癌，其預后較差[4]。

表4 相關免疫組織化學標記陽性表達情況

3.2 定期科學篩查有利于早期發(fā)現(xiàn) 臨床上早期宮頸腺癌可僅表現(xiàn)為宮頸肥大，伴表面光滑或輕度糜爛，與宮頸慢性炎癥改變相似，婦科檢查不易發(fā)現(xiàn)。若出現(xiàn)持續(xù)或較大量陰道不規(guī)則出血或陰道排液，此時宮頸多已出現(xiàn)占位性病變，多屬于晚期。本組研究顯示8例無明顯癥狀，24例未見特異體征。TCT技術顯著改善了傳統(tǒng)巴氏涂片方法的細胞丟失和涂片質量差的問題，能有效降低細胞學篩查的漏診率和誤診率。多項研究顯示，宮頸腺癌患者高危型HPV感染率在90%以上[5]。建議把定期常規(guī)婦科檢查和TCT聯(lián)合高危型HPV檢測作為初篩手段。

3.3 TCT篩查的有效性需要多方配合 TCT檢查對宮頸腺上皮病變的檢出率較鱗狀上皮病變低，有一定的假陰性率[6]，甚至可達到40%～50%[7]。實際工作中，很多病例直到發(fā)展到臨床型癌才被確診，原因是多方面的。我們認為，造成假陰性的原因大致可概括為婦科醫(yī)師取材不到位、病理技師制片不合格、陰道鏡檢查醫(yī)師和病理診斷醫(yī)師診斷經驗欠缺四個方面。有研究顯示，判讀不滿意的標本通常來自更高?；颊?，其中相當數(shù)量的患者隨訪是鱗狀上皮內病變或癌[8]。本組研究顯示通過首次陰道鏡檢查和宮頸活檢就確診的病例僅為23例，余病例通過多次活檢、宮頸管搔刮術或宮頸錐切確診。為了保證活檢組織的完整性、活檢位置的準確性和足夠的活檢深度，加強對陰道鏡檢查醫(yī)師的規(guī)范化培訓就顯得非常重要。建議宮頸活檢時應常規(guī)行宮頸管搔刮術。對于懷疑某些特殊亞型，如微偏離腺癌和絨毛管狀腺癌，或病變程度難以確定時，要及時采取診斷性錐切。本組資料有4例因鱗狀上皮內瘤變行治療性錐切，被確診為宮頸腺癌。對于CIN I I及以上的鱗狀上皮內瘤變要限時采取治療性錐切，以防腺癌的漏診。臨床實踐中，陰道鏡檢查醫(yī)師和病理醫(yī)師要充分溝通和交流、加強信息反饋，從而不斷提高篩查效率。

3.4 微偏離腺癌和絨毛管狀腺癌的診斷 微偏離腺癌和絨毛管狀腺癌是宮頸腺癌中2種組織形態(tài)較特異和比較少見的亞型，比較容易誤診或漏診。這2種亞型及時、精確的診斷，關系到患者的治療方式和預后，應該引起我們足夠的警惕。

微偏離腺癌常沒有臨床癥狀，呈隱匿性生長，使宮頸肥大，而沒有明確腫塊。對病理細胞學檢查不敏感，臨床發(fā)現(xiàn)時往往已屬晚期。誤診是導致預后差的主要原因，腫瘤如能早期發(fā)現(xiàn)，預后就會好得多[9]。李彥敏等[10]報道4例粗針活檢，穿刺深度大于5 mm，對微偏離腺癌早期診斷有意義。免疫組織化學CEA和P53陽性、CA125和ER陰性具有輔助診斷價值。胡應光等[11]研究認為，免疫標記Vimentin、SMA陽性對判斷微偏離腺癌患者腺體是否具有浸潤性及有無纖維組織增生性間質反應具有一定意義。微偏離腺癌最常表現(xiàn)為陰道分泌物增多，若婦科檢查合并宮頸肥大，應警惕該病可能[12]。

絨毛管狀腺癌腫瘤細胞形態(tài)較溫和，形成有纖維軸芯的絨毛狀結構，類似于結腸絨毛狀腺瘤，常發(fā)生于年輕女性，預后大部分極好。腫瘤基底部可見浸潤灶，歸類為預后極好的絨毛管狀腺癌前，必須完全切除病灶和徹底檢查，以精確評估基底情況和有無合并其他浸潤性腫瘤成分，小活檢標本只能給予建議性診斷[7]。免疫組織化學CK7、CEA、CA125和P16陽性，ER、PR、Vimentin和P53陰性有助于明確診斷?；诮q毛管狀腺癌以外生性生長為主，局部浸潤有限，無脈管浸潤及遠處轉移，建議采取較為保守的手術方式[13-14]。我們認為采取宮頸錐切的治療方式是比較可行的。

3.5 宮頸原位腺癌和早期浸潤性腺癌的診斷 宮頸原位腺癌細胞病理學特點表現(xiàn)為細胞極性紊亂，中央蜂窩狀結構和周圍柵欄狀結構消失，細胞異型、核深染，細胞排列呈條狀、片狀或菊心團樣，可見特征性雞毛撣樣或羽毛狀（見圖e）。若細胞核深染更顯著、呈墨滴狀，核膜不規(guī)則，核仁增大或多個核仁，胞漿出現(xiàn)空泡，細胞團塊呈三維結構，伴腫瘤壞死性嗜伊紅物，則應診斷為浸潤性腺癌（見圖f）。

宮頸原位腺癌組織病理學特點為黏膜上皮細胞和腺上皮細胞異型性明顯，排列成復層或假復層。受累腺小葉體積增大、形態(tài)不規(guī)則?？梢娒黠@異型的腺上皮和正常腺上皮存在于同一個腺體結構單位內，二者變化突然、無移行（見圖g）。仔細閱片，腺體腔緣一定會出現(xiàn)核分裂相，大約70%病例腺體基底部可見凋亡小體[14]。若腺體呈篩狀或乳頭狀增生，形態(tài)僵硬，行程銳角凸緣，在一個大的異型腺體周圍出現(xiàn)大量融合性小腺體（見圖h），伴明顯間質水腫及纖維組織增生性反應，甚至間質內可見具有明確惡性細胞特征的單個細胞或不完整的腺體碎片，則可診斷為早期浸潤性腺癌?；顧z標本中的原位腺癌和早期浸潤性腺癌，往往是宮頸浸潤性腺癌的伴隨病變，不應該通過小活檢標本診斷，應等待較大標本或錐切標本才能明確診斷。需要強調的是，對于原位腺癌和早期浸潤性腺癌的診斷，必須做到送檢標本的完全和充分取材。

3.6 醫(yī)院相關科室緊密配合、充分交流和互相提醒對減少宮頸腺癌的漏診和誤診有重要的意義 建議設立宮頸疾病診治中心，賦予其相對獨立的行政權力。由中心相關人員統(tǒng)一協(xié)調婦科首診醫(yī)師、陰道鏡檢查醫(yī)師和病理科醫(yī)師之間的關系，定期回顧和總結，促使各方加強協(xié)調配合，同時做好患者的密切隨訪工作，逐步打造團隊合作的工作文化，從而不斷提高早期確診率。

[1] Mathew A,George PS.Trends in incidence and mortality rates of squamous cell carcinoma and adenocarcinoma of cervix-worldwide[J].Asian Pac J Cancer Prev,2009,10(4):645-650.

[2] 鄒琳,蘭建云,耿建祥,等.47例宮頸腺癌中人乳頭狀瘤病毒感染基因分型的研究[J].國際檢驗醫(yī)學雜志,2013,34 (4):393-397.

[3] Gong L,Zhang WD,Liu XY,et al.Clonal status and clinic pathological observation of cervical minimal deviation adenocarcinoma[J].Diagn Pathol,2010(5):25.

[4] Lee YY,Choi CH,Kim TJ,et al.A comparison of pure adenocarcinoma and squamous cell carcinoma of the cervix after radical hysterectomy in stage IB-IIA[J].Gynecol Oncol,2011,120:439-443.

[5] An HJ,Kim KR,Kim IS,et al.Prevalence of human papillomavirus DNA in various histological subtypes of cervical adenocarcinoma:a population-based study[J].J Mod Pathol,2005,18(4):528-534.

[6] 張建新,張長淮,周艷秋,等.15 393例宮頸液基細胞學與組織病理學的對照分析[J].中華病理學雜志,2007,36(7):485-488.

[7] Crum CP,Lee KR.婦產科診斷病理學[M].回允中主譯.北京:北京大學出版社,2007:357-384.

[8] 張金庫,張浙巖.子宮頸液基細胞學診斷圖譜[M].北京:人民軍醫(yī)出版社,2006:15.

[9] Robby SJ,Anderson MC,Russell P.女性生殖道病理學[M].回允中主譯.北京:北京大學醫(yī)學出版社,2005:224.

[10] 李彥敏,周奕琳,郭雪西,等.粗針活檢診斷子宮頸微偏腺癌4例及臨床病理分析[J].臨床與實驗病理學雜志,2011,27(6):623.

[11] 胡應光,董世蓉,汪露祥.子宮頸微偏腺癌6例臨床病理分析[J].臨床與實驗病理學雜志,2005,20(4):430-432.

[12] 閆鼎,呂曉娟,徐小仙,等.宮頸微偏腺癌10例臨床診治及病理學分析[J].浙江醫(yī)學,2012,34(16):1377-1379.

[13] Korach J,Machtinger R,Perri T,et al.Villoglandular papillary adenocarcinoma of the uterine cervix:a diagnostic challenge[J].Acta Obstet Gynecol Scand,2009,88(3):355-358.

[14] Gonzalez-Bosquet E,Sunol M,Morante D,et al.Villoglandular papillary adenocarcinoma of the uterine cervix:a case report and literature review[J].Eur J Gynaecol Oncol,2009,30(2):211-213.

（本文編輯：丁敏嬌）

The clinicopathological and diagnostic analystic in 49 cases cervical adenocarcinom

JIN Xinhong1, WENGKe2,WANG Shanshan3,HUANG Bifei4.
1.Department of Pathology,Dongyang Maternity and Child Care Ceners,Jinhua,322100; 2.Department of Obstetrics and Gynecology,Hengdian Hospital,Jinhua,322118; 3.Department of Cervical Diagnosis Center,Dongyang Maternity and Child Care Centers,Jinhua,322100; 4.Department of Pathology,Dongyang People’s Hospital,Jinhua,322100

Objective:To investigate the clinical and pathological features of cervical adenocarcinoma and analyze the relevant factors which leading to misdiagnosis and missed diagnosis,aimed at early diagnosis and affirm the histological type.Methods:Clinical and pathological data of 49 cases of cervical adenocarcinoma patients,comprehensive combing the treatment and diagnosis process of all cases were retrespefively analyzed.Results:The cervical adenocarcinoma percentage of cervical cancer was 20.47% and 10.11% in 2011～2013 and 2005～2007.The main clinical symptoms of cervical adenocarcinoma were vaginal bleeding,fluid flow and increased vaginal discharge.Liquid-based cytology false negative rate was 28.57% (18/49).High-risk HPV positive rate was 93.88% (46/49).The first biopsy-confirmed cases were only 21 cases (46.94%).The pathologygrossly type was mainly about nodular polypoid or endophyte,but that there were 11 cases (22.45%) was cervicitis or cervical smooth performance.The mucinous adenocarcinoma was the most to see of histology.Immunohistochemical CEA,P16 and P53 were positive.Conclusion:The meyority of clinicd syrptoms of the cervical adenocarcinama was non-specific.Utilization ofliquid-based cytology,high-risk HPV testing,colposcopy,cervical cone biopsy and immunohistochemical examination and other means to effectively master a variety of diagnostic genotyping points is the key to reducing misdiagnosis and miss diagnosis.Suggested that cervical conization as a diagnostic method for the micro-deviation adenocarcinoma,fluff tubular adenocarcinoma,cervical adenocarcinoma and early invasive adenocarcinoma.

uterine cervical neoplasms; pathology; diagnosis; misdiagnosis; typing

R361

B

10.3969/j.issn.2095-9400.2015.04.014

2014-02-19

金鑫紅（1978-），男，浙江東陽人，副主任醫(yī)師。